用于抑制选择素的方法和组合物的制作方法

专利名称：用于抑制选择素的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗炎物质领域，更具体地讲，本发明涉及作为哺乳动物粘附蛋白(被称为选择素)拮抗剂的新化合物。
背景技术：
在血管炎症的初始阶段，血流中的白细胞和血小板通过粘附至血管内皮和表现出滚动行为而降低速度。此分子粘连事件受钙依赖性或“C-型”凝集素(被称为选择素)家族与白细胞表面上的配体的特异性结合介导。还有几种病状可有害地触发选择素介导的细胞粘附，例如自身免疫病、血栓形成病、寄生虫病和肿瘤细胞的转移性扩散。
选择素蛋白胞外结构域的特征为N-端凝集素样结构域、表皮生长因子样结构域和数目可变的短共有重复序列。业已鉴别出三种人选择素蛋白，包括P-选择素(以前被称为PADGEM或GMP-140)、E-选择素(以前被称为ELAM-1)和L-选择素(以前被称为LAM-1)。促炎细胞因子通过其转录激活诱导内皮细胞上的E-选择素表达。L-选择素在白细胞上组成型表达，其似乎在淋巴细胞归巢中起关键作用。P-选择素贮存于血小板的α颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade体中，因此可对促炎刺激应答而在这些细胞类型的表面上快速表达。选择素通过与白细胞表面上的配体分子特异性相互作用而介导粘附。一般来说，选择素配体至少部分由碳水化合物部分组成。例如E-选择素结合具有以下末端结构的碳水化合物 还结合具有以下末端结构的碳水化合物
其中R是碳水化合物链的其余部分。这些碳水化合物已知为血型抗原，通常分别被称为唾液酸化Lewis x和唾液酸化Lewis a。在内皮细胞表面上存在单独的唾液酸化Lewis x抗原可能足以促进与E-选择素表达细胞的结合。E-选择素还结合具有以下末端结构的碳水化合物 同E-选择素一样，每种选择素似乎都以可变的亲和性结合一系列碳水化合物。选择素介导的粘附事件的强度(结合亲和性)可能还取决于细胞表面上选择素的密度和环境(context)。
结构上不同的糖蛋白配体，包括GlyCAM-1、CD34、ESL-1和PSGL-1，可以显著高的亲和性结合选择素。PSGL-1是一种实际上由所有白细胞亚型表达的粘蛋白样同源二聚糖蛋白，被三种选择素中的每一种所识别。但是，PSGL-1似乎是独特的，因为其是白细胞上主要的高亲和性P-选择素配体。P-选择素与PSGL-1的高亲和性结合既需要含O-聚糖的SLex，也需要一个或多个在PSGL-1多肽的阴离子N-端中的硫酸酪氨酸残基(参见Sako，D等，Cell 1995；82(2)323-331；Pouyani，N.等，Cell 1995；82(2)333-343；Wilkins，P.P.等，J.Biol.Chem.1995；27039 22677-22680，其中每篇文献都全文在此引入作为参考)。L-选择素还识别PSGL-1的N-端区，具有与P-选择素相似的硫酸化依赖性结合要求。E-选择素的配体要求似乎严格性较低，因为其可结合含PSGL-1和其它糖蛋白的聚糖的SLex。尽管存在以下事实P-选择素敲除小鼠和P/E选择素双敲除小鼠表现出血嗜中性粒细胞水平升高，但这些小鼠表现出DTH应答受损和巯基乙酸盐诱发的腹膜炎(TIP)反应延迟(参见Frenette，P.S.等，Thromb Haemost 1997；781，60-64，该文献全文在此引入作为参考)。可溶形式的PSGL-1，如rPSGL-Ig，已在众多的动物模型中显现出功效(参见Kumar，A.等，Circulation.1999，99(10)1363-1369；Takada，M.等，J.Clin.Invest.1997，99(11)2682-2690；Scalia，R.等，Circ Res.1999，84(1)93-102，其中每篇文献都全文在此引入作为参考)。
另外，业已鉴别出P-选择素配体蛋白和其编码基因。参见美国专利第5,840,679号，该专利全文在此引入作为参考。正如由P-选择素/LDLR缺陷型小鼠所证实的，抑制P-选择素代表了动脉粥样硬化的一种有用治疗标靶(参见Johnson，R.C.等，J.Clin.Invest.1997 991037-1043，该文献全文在此引入作为参考)。已有报道指动脉粥样硬化病变部位的P-选择素表达增加，P-选择素表达程度似乎与病变大小相关。很可能是由P-选择素介导的单核细胞粘附促使动脉粥样硬化斑演进(参见Molenaar，T.J.M.等，Biochem.Pharmacol.2003(66)859-866，该文献全文在此引入作为参考)。已知选择素在众多的重要生物学过程(包括炎症和粘附过程)和疾病(例如动脉粥样硬化)中的作用，由此可见，对可用于治疗各种疾病和障碍(其特征在于选择素活性或涉及选择素活性)的新选择素抑制剂存在持续的需要。本发明涉及这些新选择素抑制剂以及其它重要的目标。
发明概述一方面，本发明提供治疗患病(其特征在于选择素介导的胞内粘附过程)哺乳动物的化合物和方法。一方面，本发明提供用于所述方法的化合物，其具有式I
其中W1和W2和与其相连接的原子一起形成5元或6元碳环或杂环，其可为饱和、部分饱和或芳香族环，可由多达3个基团取代，这些基团独立地选自H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；L是CO2H、其酯或药学可接受的酸模拟物；Y是O、(CR3R4)p或NR5；n′是0或1；p是1-3；X是H、OH、OR3、OC1-6烷基、OC(＝O)-芳基、OC(＝O)C1-6烷基、OC(＝O)OC1-6烷基或NR3R3′；R1、R3和R4各自都独立地为H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；R6和R7各自都独立地为H或C1-6烷基，所述烷基任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自OH、CF3、SH和卤素；R5、R8和R9各自都独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基，其中任一种所述烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每个n都独立地为选自0-6的整数；每个1都独立地为选自1-6的整数；R10和R11各自都独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自OH、CF3、SH和卤素；每个R12都独立地为H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3H、(CH2)1CO2R6、(CH2)1SO2NR8R9、(CH2)1C(＝O)NR8R9、NR8R9、烯基、炔基或NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和Z是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基或杂环基各自都任选被取代。
在某些优选实施方案中，所述化合物具有式II
其中键a和键b各自都可独立地为单键或双键；Q1、Q2、Q3和Q各自都独立地为CR2′、CHR2′、N或NR13；k是0或1；每个R2′都独立地为H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基或NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和每个R13都独立地为H、C(＝O)R20、SO2R20、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基，其中任一种所述烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每个R20都独立地选自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7；以及，R1、L、X、Y、n′和Z具有上述含义。
在某些优选实施方案中，取代基(Y)n′-Z、X和L分别连接在喹啉的2-、3-和4-位，如式III所示 在某些实施方案中，k是1，键a和b各自皆为单键。在进一步的实施方案中，k是1，键a和b各自皆为单键，Q、Q1、Q2和Q3各自都独立地为CHR2′，优选为CH2。
在某些实施方案中，k是0，键a为单键，Q1、Q2和Q3各自都独立地为CHR2′，优选为CH2。
在某些实施方案中，k是0，键a为单键，Q1是NR13，优选为NH，优选其中Q2和Q3各自都独立地为CH2。
在某些实施方案中，k是1，键a和键b各自皆为双键，Q、Q1、Q2和Q3各自都独立地为CR2′，优选为CH2。
在某些实施方案中，Q1、Q2和Q3为CH2；k是1，Q是NR13。
在某些实施方案中，n′是0。在其它实施方案中，n′是1。在某些实施方案中，其中n′是1，Y是CR3R4，优选为CH2，优选其中X为OH。优选L是CO2H或其酯。
在某些实施方案中，n′是0，X是OH，优选其中L是CO2H或其酯。
在某些实施方案中，Z选自(a)含1-3个环杂原子的5元杂环，其中环杂原子选自N、S或O；其中所述5元杂环任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、NO2、NH2、CN、CF3和CO2H；(b)含1-3个环杂原子的6元杂环，其中环杂原子选自N、S或O；其中所述6元杂环任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3和OH；(c)任选地含1-3个环杂原子的双环部分，其中环杂原子选自N或O；其中所述双环部分任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20和OH；和(d)苄环、萘环和苯环，其中每个都任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、苯基、苄基、O-苯基、O-苄基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和CN。
在进一步的实施方案中，R1和每个R2′都独立地为H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、芳基、杂环基、C(＝O)R12、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基或NHCOR8。
在某些优选实施方案中，Z是苯基或被取代的苯基。
在进一步的优选实施方案中，本发明的化合物具有式IV 其中n′是0或1；R1是H、卤素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、芳基或杂芳基；其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；R23是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一个均可由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
在某些实施方案中，R23任选地为取代的芳基，优选为任选地取代的苯基。优选苯基在其4-位被取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3，优选选自卤素和OCF3，更优选选自Cl和OCF3。
在某些实施方案中，R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-。
在某些优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-。在其它优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)4-。在其它优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)2-NH-。在另外的优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-CH＝CH-CH＝CH-。在某些其它优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成任选取代的-(CH2)2-NH-CH2-。
在某些优选实施方案中，本发明提供化合物2-(4-氯-苯基)-3-羟基-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-苯基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；8-(4-氯-苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-氮杂-戊环并[a]萘-6-羧酸；8-(4-氯-苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸；f)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羟基喹啉-4-甲酸三乙铵；2-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(2-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(3-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-苯基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-羧基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氨甲酰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-苄基-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-异丙基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苄基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-9-乙基-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-乙酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-氨甲酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲酰基-3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-苄基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-甲磺酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-苄基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-苯乙酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-(丙-2-磺酰基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；或2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸。
本发明还提供含药学有效量的本发明化合物和药学可接受的载体或赋形剂的组合物。
本发明还提供本文公开的化合物的使用方法。在某些实施方案中，本发明提供在哺乳动物中抑制选择素介导的胞内粘附的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的本发明化合物。
在进一步的实施方案中，本发明提供在哺乳动物中抑制与疾病、障碍、病症或不需要的过程相关的选择素介导的胞内粘附的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的本发明化合物。
在某些优选实施方案中，所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为炎症、感染、转移、不需要的免疫过程或不需要的血栓形成过程。
在某些优选实施方案中，所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为动脉粥样硬化、再狭窄、心肌梗塞、Reynauld综合症、炎性肠病、骨关节炎、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、肺气肿、迟发型过敏反应、热损伤、实验性变应性脑脊髓炎、创伤继发性多器官损伤综合症、嗜中性细胞皮肤病(Sweet病)、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、坏死性小肠结肠炎、细胞因子诱发的毒性、齿龈炎、牙周炎、溶血性尿毒综合症、银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、Grave病、免疫介导的与血液透析或白细胞去除术相关的治疗副作用、粒细胞输血相关综合症、深部静脉血栓形成、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作、外周血管疾病、癌症相关转移、镰刀综合症(包括但不限于镰状细胞贫血症)或充血性心力衰竭。
在某些实施方案中，所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为由细菌、病毒或寄生物介导的不需要的感染过程，例如齿龈炎、牙周炎、溶血性尿毒综合症或粒细胞输血相关综合症。
在其它实施方案中，所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为癌症相关转移。
在其它实施方案中，所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为与不需要的免疫过程相关的疾病或障碍，例如银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、Grave病和免疫介导的与血液透析或白细胞去除术相关的治疗副作用。
在其它实施方案中，所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为与不需要的血栓形成过程相关的病症，例如深部静脉血栓形成、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作、外周血管疾病或充血性心力衰竭。
在其它实施方案中，本发明提供在移植的器官中改善不需要的免疫过程的方法，该方法包括给予所述器官本发明的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供治疗或改善镰刀综合症(例如镰状细胞贫血症)症状的方法，该方法包括给予有需要患者本发明的化合物。
在某些其它实施方案中，本发明提供一些方法，其包括鉴别具有与选择素介导的胞内粘附相关的疾病或障碍的生物标记物的人、哺乳动物或动物；给予所述人、哺乳动物或动物治疗有效量的本文公开的化合物。在某些实施方案中，所述生物标记物为以下的一种或多种CD40、CD40配体、MAC-1、TGFβ、ICAM、VCAM、IL-1、IL-6、IL-8、Eotaxin、RANTES、MCP-1、PIGF、CRP、SAA和血小板单核细胞凝聚物。
发明详述在某些实施方案中，本发明提供拮抗选择素介导的胞内粘附的方法和化合物。干扰或防止这样的胞内粘附对治疗各种疾病和障碍以及改善所述各种疾病或障碍的一种或多种症状均有用。因此，在某些实施方案中，本发明提供在哺乳动物中抑制选择素介导的胞内粘附的方法，具体的说，其中所述选择素介导的胞内粘附与哺乳动物中的疾病、障碍、病症或不需要的过程相关，所述方法包括给予哺乳动物有效量的本发明化合物。
可按照本发明方法改善的疾病、障碍、病症和不需要的过程包括所有那些全部或部分特征在于不需要的选择素介导的胞内粘附的疾病、障碍、病症和不需要的过程，例如炎症、感染(例如由细菌、病毒或寄生物介导的感染，包括例如齿龈炎、牙周炎、溶血性尿毒综合症和粒细胞输血相关综合症)、转移(例如癌症相关转移)、不需要的免疫过程和不需要的血栓形成过程。前述疾病、障碍、病症和不需要的过程的非限制性实例包括动脉粥样硬化、再狭窄、心肌梗塞、Reynauld综合症、炎性肠病、骨关节炎、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、肺气肿、迟发型过敏反应、热损伤(例如灼伤或冻伤)、实验性变应性脑脊髓炎、创伤继发性多器官损伤综合症、嗜中性细胞皮肤病(Sweet病)、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、坏死性小肠结肠炎、细胞因子诱发的毒性、齿龈炎、牙周炎、溶血性尿毒综合症、银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、Grave病、免疫介导的与血液透析或白细胞去除术相关的治疗副作用、粒细胞输血相关综合症、深部静脉血栓形成、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作、外周血管疾病、中风和充血性心力衰竭。
感染过程涉及选择素介导的胞内粘附。因此，本发明还提供在哺乳动物中治疗或预防不需要的感染过程的方法，其包括给予所述哺乳动物本发明的化合物。感染可由细菌、病毒或寄生物介导，这样的感染过程的实例包括齿龈炎、牙周炎、溶血性尿毒综合症和粒细胞输血相关综合症。
涉及选择素介导的胞内粘附的疾病和障碍的其它实例包括癌症中的转移，以及和不需要的免疫过程相关的疾病或障碍，例如银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、Grave病、免疫介导的与血液透析或白细胞去除术相关的治疗副作用。
其它实例是器官移植，在器官移植中患者一般接受免疫抑制治疗，以使器官排斥的可能性最小。用于此治疗方案的代表性免疫抑制剂包括环孢霉素、雷帕霉素和他克莫司。在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可连同一种或多种这样的免疫抑制剂一起给予接受器官移植的患者。因此，在某些实施方案中，可通过例如在移植前、移植后给予患者本发明的化合物，或在移植前或移植后(例如通过灌注)直接将本发明的化合物给予移植器官自身，或以任何组合，将本发明的化合物给予移植的器官。因此，在优选的实施方案中，本发明的化合物可连同一种或多种免疫抑制剂一起给予器官；即所述化合物可与免疫抑制剂同时给予，或在器官或患者中存在有效量免疫抑制剂期间的任一时间给予。
可受本发明方法作用、涉及选择素介导的胞内粘附的过程的其它实例包括与不需要的血栓形成过程相关的病症，例如深部静脉血栓形成、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作、外周血管疾病或充血性心力衰竭。
本发明的化合物还可用于治疗镰刀综合症(如镰状细胞贫血症)和改善该病的一种或多种症状。
在某些实施方案中，本发明的化合物在与其它治疗剂联合给予时，可用于治疗前述疾病和/或障碍。例如，在某些实施方案中，本发明的化合物可连同抗血小板药(例如氯吡格雷或阿司匹林)和/或脂质调节剂(例如抑制素)一起，有益地给予血管病(例如CAD(冠状动脉病，包括但不限于急性冠状动脉综合症(例如MI和中风)))患者、外周血管疾病(包括PAD(外周动脉病))患者和深部静脉血栓形成患者。其它合适的抗血小板药和脂质调节剂对本领域技术人员是显而易见的。
本发明的化合物还可用于治疗涉及本领域已知的生物标记物的疾病和障碍。非限制性的生物标记物包括例如CD40、CD40配体、MAC-1、TGFβ、ICAM、VCAM、IL-1、IL-6、IL-8、Eotaxin、RANTES、MCP-1、PIGF、CRP和SAA，以及血小板单核细胞凝聚物。
总的来说，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物式I、式II、式III或式IV的化合物，或含式I、式II、式III或式IV化合物的组合物。按照某些优选的实施方案，本发明的方法包括给予一种或多种具有式I的化合物
其中组成变量如本文所定义。
在某些实施方案中，W1和W2和与其相连接的原子一起形成5元或6元碳环，其任选地如上所述被取代。在其它实施方案中，W1和W2和与其相连接的原子一起形成5元或6元杂环，其任选地如上所述被取代，例如具有多达3或4个杂原子，其中所述杂原子独立地选自O、N、S和NR13，例如吡咯烷、吡咯啉、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢呋喃、二氢呋喃、咪唑啉、四氢咪唑、二氢吡唑、四氢吡唑、唑啉、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡喃、四氢吡喃、二烷、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、吗啉、噻烷、硫代吗啉、吡咯、卟啉、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、唑、二唑、异唑、噻唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡喃和三嗪。应当指出的是，其中W1和W2和与其相连接的原子一起形成饱和环，例如哌啶环，显然W1和W2之间的键仍是不饱和的。
按照某些优选实施方案，本发明的方法包括给予具有式II的一种或多种化合物
其中组成变量如本文所定义。
在本发明化合物和方法的某些实施方案中，Y是CR3R4，优选为CH2，更优选其中X是OH。在某些特别优选的实施方案中，Y是CH2，X是OH，Z是芳基，更优选为苯基或取代的苯基。在某些尤其优选的实施方案中，Z是在4′-位被取代的苯基。在某些实施方案中，这样的4′-取代基为小疏水基团，例如卤素、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、CN、烷基磺酰胺以及一和二烷基胺。
在某些优选实施方案中，化合物优选但不限于这样的化合物其中Y是CH2，X是OH，Z是如上所述的苯基或取代的苯基，R1是小疏水基团，例如卤素、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、CN、C1-6烷基磺酰胺以及C1-6一和二烷基胺，或具有多达8个碳原子的芳基或取代芳基，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、NO2、NH2、CN、CF3和-OH。
在某些优选的实施方案中，取代基(Y)n′-Z、X和L分别连接在喹啉的2-、3-和4-位，如下文式III所示
在某些实施方案中，k是1，键a和b各自皆为单键。在进一步的实施方案中，k是1，键a和b各自皆为单键，Q、Q1、Q2和Q3各自都独立地为CHR2′，优选为CH2。
在某些实施方案中，k是0，键a为单键，Q1、Q2和Q3各自都独立地为CHR2′，优选为CH2。
在某些实施方案中，k是0，键a为单键，Q1是NR13，优选为NH，优选其中Q2和Q3各自都独立地为CH2。
在某些实施方案中，k是1，键a和键b各自皆为双键，Q、Q1、Q2和Q3各自都独立地为CR2′，优选为CH2。
在某些实施方案中，n′是0。在其它实施方案中，n′是1。在某些实施方案中，其中n′是1，Y是CR3R4，优选为CH2，优选其中X为OH。优选L是CO2H或其酯。
在某些实施方案中，n′是0，X是OH，优选其中L是CO2H或其酯。
在某些实施方案中，Z选自(a)含1-3个环杂原子的5元杂环，其中环杂原子选自N、S或O；其中所述5元杂环任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、NO2、NH2、CN、CF3和CO2H；(b)含1-3个环杂原子的6元杂环，其中环杂原子选自N、S或O；其中所述6元杂环任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3和OH；(c)任选地含1-3个环杂原子的双环部分，其中环杂原子选自N或O；其中所述双环部分任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20和OH；和(d)苄环、萘环和苯环，其中每个都任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、苯基、苄基、O-苯基、O-苄基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(=O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和CN。
在进一步的实施方案中，R1和每个R2′都独立地为H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、芳基、杂环基、C(＝O)R12、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、C(=O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基或NHCOR8。
在某些优选实施方案中，Z是苯基或被取代的苯基。
在进一步的优选实施方案中，本发明的化合物具有式IV 其中n′是0或1；
R1是H、卤素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、芳基或杂芳基；其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；R23是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一个均可由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
在某些实施方案中，R23为任选取代的芳基，优选为任选取代的苯基。优选地，苯基在其4-位被取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3，优选选自卤素和OCF3，更优选选自Cl和OCF3。
在某些实施方案中，R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-。
在某些优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-。在其它优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)4-。在其它优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)2-NH-。在另外的优选的实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-CH＝CH-CH＝CH-。在某些其它优选实施方案中，R1是H；R24和R25一起形成任选取代的-(CH2)2-NH-CH2-。
在某些优选实施方案中，本发明提供化合物2-(4-氯-苯基)-3-羟基-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-苯基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；8-(4-氯-苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-氮杂-戊环并[α]萘-6-羧酸；8-(4-氯-苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸；f)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羟基喹啉-4-甲酸三乙铵；2-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(2-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(3-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-苯基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-羧基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氨甲酰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-苄基-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-异丙基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苄基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-9-乙基-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-乙酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-氨甲酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲酰基-3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-苄基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-甲磺酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-苄基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-苯乙酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-(丙-2-磺酰基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-苄基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羟基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；或2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸。
显然，式I、II、III和IV的混合物可具有一个或多个手性中心，并以对映体或非对映体存在。应当理解，本发明涵盖所有这样的对映体、非对映体及其混合物，包括消旋体。
设想本发明还包括所有可能的质子化和未质子化形式的本文所述化合物，以及其溶剂合物、互变异构体和药学可接受的盐。
在某些实施方案中，取代基L是CO2H、其酯或药学可接受的酸模拟物。本文使用的术语“酸模拟物”意欲包括模拟生物分子中的酸官能团的部分。这样的酸模拟物的实例是本领域已知的，包括但不限于-OH和以下所示的酸模拟物
其中Ra选自-CF3、CH3、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由多达3个基团取代，其中所述基团选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、-CF3、卤素、-OH或COOH；Rb选自-CF3、-CH3、-NH2、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由多达3个基团取代，其中所述基团选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、-CF3、卤素、-OH或COOH；和Rc选自-CF3和C1-6烷基。
所述化合物的酯形式(例如其中L是CO2H酯的化合物)包括本领域已知的药学可接受的酯形式，包括可在动物体内代谢为游离酸形式(例如游离羧酸形式)的那些酯形式，例如本发明可使用其对应的烷基酯(例如1-10个碳原子的烷基)、环烷基酯(例如3-10个碳原子的环烷基)、芳基酯(例如6-20个碳原子的芳基)及杂环类似物(例如3-20个环原子的杂环类似物，其中1-3个环原子可选自O、N和S杂原子)，其中优选烷基酯、环烷基酯和芳基酯，醇残基可携带其它取代基。特别优选C1-C8烷基酯，优选C1-C6烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯、己酯、环丙酯、环丙基甲酯、环丁酯、环戊酯、环己酯或芳基酯，例如苯酯、苄酯或甲苯酯。
本文使用的术语烷基作为基团或基团的一部分意指烃基，包括直链、支链和环状烃，例如1-20个碳原子的烃，如1-6个碳原子的烃，其包括例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、环戊基甲基、正己基、环己基等。应当理解的是，在整个本说明书中，术语烷基意欲同时包括非环状烃基和环状烃基。在本发明化合物的某些实施方案中，烷基是非环状的。在其它实施方案中，烷基是环状的，在其它实施方案中，烷基是环状和非环状二者。
本发明化合物和方法的烷基可包括任选由一个卤素取代直至全卤素化。在某些实施方案中，优选全氟代基团。任选由卤素取代的烷基实例包括CF3、CH2CF3、CCl3、CH2CH2CF2CH3、CH(CF3)2和(CH2)6-CF3CCl3。
本文使用的术语烯基意指含至少一个双键的烷基，例如2-20个碳原子的烯基，优选2-6个碳原子的烯基，包括例如但不限于乙烯基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、4-丁-3-烯基、4-己-5-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、环己-2-烯基等。
本文使用的术语炔基意指含至少一个三键的烷基，例如2-20个碳原子的炔基，优选2-6个碳原子的炔基，包括例如但不限于丁-1-炔、丙炔、戊-2-炔、乙炔基-环己基等。
如上定义的烷基、烯基和炔基还可任选地被取代，即其可任选地具有其它取代基。一些优选的取代基包括羟基、烷氧基(即O-烷基，优选O-C1-6烷基)、一、二或三卤代烷氧基(例如-O-CX3，其中X为卤素)、-(CH2)nNH2和-(CH2)nNHBoc。
在本说明书的不同位置，以族或系列公开了本发明化合物的取代基。明确地说，本发明的意图是包括该族和系列成员的每个个体的亚组合。例如，术语“C1-6烷基”具体旨在单独公开甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基等。本文使用的术语卤素具有该族7个元素的标准含义，包括F、Cl、Br和I。
本文使用的术语“碳环”意指饱和、部分饱和或芳香环系统，其中环原子各自皆为碳。
本文使用的术语芳基作为基团或基团的一部分意指芳烃系统，例如苯基、萘基、菲基、蒽基、芘基等，例如6-20个碳原子的芳烃，优选6-10个碳原子的芳烃。在某些实施方案中，芳基分别是萘环或苯环，其各自均任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、苯基、苄基、O-苯基、O-苄基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C6)、C(＝O)N(C1-C6)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3、OCF3和CN。
本文使用的术语芳基烷基意指式-芳基-烷基的基团，其中芳基和烷基具有以上定义。在某些实施方案中，芳基烷基是苄基，其任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、苯基、苄基、O-苯基、O-苄基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(=O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3、OCF3和CN。
本文使用的术语杂环基作为基团或基团的一部分意指例如3-20个环原子的单环或双环系统，其含1-3个选自O、N和S的杂(即非碳)原子。杂环基包括完全饱和和部分饱和的含环杂原子的部分(例如不含或含一个或多个双键)。这样的完全饱和和部分饱和的环状非芳族基团在本文还被统称为“杂环烷基”。杂环基团还包括含至少一个芳环的含环杂原子的部分。这样的完全饱和和部分饱和的芳族部分在本文还被统称为“杂芳基”。在某些实施方案中，杂环基是(a)含1-3个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，代表性但非限制性的实例是呋喃、咪唑、咪唑烷、异噻唑、异唑、噻唑、唑、唑啉、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、噻唑啉或噻吩，5元杂环任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基(优选C1-6烷基)、OC1-10烷基(优选C1-6烷基)、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H；或(b)含1-3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，代表性但非限制性的实例是吗啉、嗪、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、哒嗪、吡啶、嘧啶、噻二嗪或噻嗪，6元杂环任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3或OH；或(c)含1-3个选自N或O的环杂原子的双环部分，代表性但非限制性的实例是苯并二英、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、色烯、噌啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、萘、萘啶、酞嗪、嘌呤、喹唑啉、喹啉或喹嗪，双环部分任选地由1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20或OH。
本发明的化合物可以药学可接受的盐(包括由药学可接受的酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学可接受的酸加成盐)的形式存在。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。药学可接受的盐的其它代表性实例可见于Journal ofpharmaceutical Science，66，2(1977)，该文献在此引入作为参考。本发明化合物和1当量或多当量的合适活性碱反应还可制备碱式盐。根据可用于去质子化的酸性H的数量，设想了单阴离子盐和多阴离子盐二者。合适的碱性质上可为有机碱或无机碱。例如，诸如NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4等的无机碱是适合的。包括胺、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、各种环胺(例如吡咯烷、哌啶等)以及其它有机胺在内的有机碱是适合的。还可以通过使本发明化合物与合适的活性有机亲电子试剂(例如甲基碘或三氟甲基磺酸乙酯)反应，制备季铵烷基盐。本文描述的化合物还可以脂质体形式给予。正如本领域所知，脂质体一般来源于磷脂或其它脂质物质，通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶而形成。任何能够形成脂质体的药学可接受的无毒脂质均可使用。
除了式I、II、III或IV的化合物之外，本发明的含脂质体的组合物还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质包括磷脂，包括天然和合成的磷脂酰胆碱(卵磷脂)。脂质体形成的方法在本领域众所周知，对技术人员是显而易见的。
本发明还包括前体药物形式的式I、II、III和IV的化合物。一般而言，本发明化合物包含生理学不稳定基团将导致在接触胃液、血浆或任何存在合适的内源酶或反应物质的组织或区室时使需要的化合物再生。这样的生理学不稳定基团的一个非限制性实例包括式I、II、III或IV化合物的羧酸烷基酯。已知这样的酯在消化道经受胃液水解或在血浆中经受各种内源酯酶水解，成为游离酸。其它的非限制性实例是用式O-G的基团替换式II或III中的X，其中G是烷基，其通过肝脏或消化道中的代谢酶去除，或用去除天然氨基酸的α羧基或氨基之后剩余的部分替换式II或III中的X。任一种赋予生理学不稳定官能性的此类结构都在本文使用的前体药物定义范围内。
酸或碱加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。或者，可将游离碱溶解在含合适的酸或碱的合适溶剂中，通过蒸发溶剂分离盐或以其它方式分离盐和溶剂。可使用技术人员已知的方法，使本发明化合物和标准低分子量溶剂形成溶剂合物。
本发明的组合物可便利地以单位剂型给予，并可通过药学领域众所周知的任一种方法制备，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所描述的方法，该文献全文在此引入作为参考。
本发明化合物可在药物中用做唯一活性成分，或可与可促进化合物治疗功效的其它活性成分联用。
本发明化合物或其溶剂合物或生理功能衍生物可用作药物组合物中的活性成分，具体地说是用作选择素抑制剂。术语“选择素抑制剂”意指在胞内粘附中干扰(即拮抗)选择素的正常生理功能的化合物。
在本发明药物组合物方面的术语活性成分意指药物组合物的一种成分，和一般认为不提供药效的无活性成分相反，其提供主要的药效。术语药物组合物意指含至少一种活性成分和至少一种非活性成分(例如但不限于填充剂、染料或用于缓释的装置)的组合物，由此组合物可用于在哺乳动物(例如但不限于人)中获得所确定的有效结果。
式I、II、III和IV的化合物可用于在哺乳动物(包括但不限于人)中治疗或预防多种疾病。本发明的化合物可通过口服、舌下、胃肠外、直肠、局部给予，或通过透皮贴剂给予。透皮贴剂通过以使药物降解最小化的有效方式提供用于吸收的药物，以受控速率分发药物。通常，透皮贴剂包括不可渗透的背衬层(backing layer)、单一压敏胶层和采用离型纸(release liher)的可去除保护层。本领域一般技术人员将理解并意识到，适于生产所需的有效透皮贴剂的技术是基于技术人员的需要。
为达到需要的生物作用，需要不同量的本发明化合物。该量取决于例如以下因素具体的化合物、目的用途、给药方法和受治疗个体的病况，所有这些剂量参数都在药物领域普通技术人员的水平之内。预期典型剂量为0.001-200mg/kg哺乳动物体重。单位剂量可含1-200mg本发明化合物，并可在一天内单独地或联合地一次或多次给予。
包括本文公开的至少一种化合物和/或其药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物，可用作与一种或多种载体或赋形剂组合的活性成分。这样的组合物可用于治疗选择素抑制剂适用的临床病症。所述活性成分可与固体或液体形式的载体组合在单位剂型中。制剂可通过任何合适的方法制备，通常将活性化合物与液体或微细固体载体或二者以需要的比例均一地混合在一起，然后需要时将获得的混合物制成所需形状。
常规赋形剂，例如结合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂，可用于口服给予用的片剂和胶囊。口服用液体制剂可为溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂形式。或者，口服制剂可为干粉形式，其在使用前可用水或其它合适的液体溶媒重建。其它的添加剂，例如悬浮剂或乳化剂、非水性载体(包括食用油)、防腐剂以及调味剂和着色剂，可加入到液体制剂中。可通过将本发明的化合物溶解在合适的液体溶媒中，对溶液除菌过滤，然后灌装在合适的小瓶或安瓿中并密封，制备胃肠外剂型。本领域众所周知有多种适于制备剂型的方法，在此仅举几例。
值得注意的是，当使用选择素抑制剂作为药物组合物中的活性成分时，并非意欲仅用于人，而是也可用于非人哺乳动物。相信本领域技术人员能够容易地理解所述化合物在这些背景下的应用性。
本发明还提供制备式I化合物的方法，其包括下述之一a)使以下两式的化合物反应， 其中，R1、W1和W2如本文所定义， 其中，Ac是乙酰基，n′、Y和Z如本文所定义，产生对应的式I化合物，其中L是在4位的CO2H，X是在3位的OH；或b)将式I化合物转变成其药学可接受的盐，或反之；或c)将具有反应性取代基或位点的式I化合物转变成不同的式I化合物；例如，用含酰基或磺酰基R13基团(例如C(＝O)R20、-SO2R20、SO3R10、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、C(＝O)芳基烷基，而R20选自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7)的酰化剂，酰化式I的化合物，其中W1和W2一起形成具有至少一个NH杂原子的杂环(例如参见下文的流程29、30和31)；或烷基化或酰化具有-OH或-NH-部分的式I化合物，参见例如流程27、29和32。
按照各种合成操作，可容易地制备本发明的化合物，所有这些合成操作都应是本领域技术人员所熟悉的。代表性的通用合成列于下文的通用流程制备本发明化合物的通用合成流程
本领域技术人员会认识到，可按照通用流程制备本发明的各种各样的化合物。例如，通过用合适取代的苯乙酰氯开始，人们可制备众多的在喹啉2-位不同取代的苄基。同样，本领域技术人员还会认识到，不同取代的苯胺可购买或制备，并用于构成例如式I所述的各种取代喹啉环。另外，经酯化或某些其它掩蔽反应保护羧酸，可使位于喹啉环上的3-羟基选择性烷基化或官能化。
在本发明众多化合物的合成中，在合成过程中可能需要保护基保护一个或多个不同的官能团。适用于各种各样的合成转化的代表性保护基公开于Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，1991，其公开内容全文在此引入作为参考。
尽管已参照某些优选实施方案具体描述了本发明，但以下的实施施例仅用于阐述本发明，并无限制意义。
实施例化合物的合成可按照以下流程和方法，由市售可得的起始物质制备本文作为实例纳入的式I化合物。
流程1-化合物1的制备实施例1化合物1的制备中间体11-氯-3-(4-氯-苯基)-丙-2-酮在30分钟内，将30g(158.7mmol)对氯苯乙酰氯的200ml醚溶液加入到420ml重氮甲烷的醚(0.57mmol/ml)溶液中，同时在冰浴中搅拌。[重氮甲烷使用描述于Org.Syn.Coll.第II卷，165-167页的方法制备]。将反应物于冰中搅拌3小时，然后于室温过夜。接着，将平缓的无水HCl气体流通入0-4℃重氮甲酮溶液中约5-8分钟，直至停止释放氮。再于冰浴中1小时，然后将反应物倾入700ml碎冰水中。搅拌混合物15分钟，用400ml乙醚稀释，有机相用750ml 5％碳酸钠溶液洗涤，然后用500ml半饱和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)合并的有机层，蒸发醚溶液，产生25.5g为浅黄色固体的粗中间体1。将粗产物溶解在30-35ml二氯甲烷中，该溶液在500g硅胶60(Merck0.04-0.063mm)上通过快速层析纯化。用乙酸乙酯-己烷20∶80洗脱柱(40×6cm)，获得21.1g(65.3％收率)为无色晶体的纯中间体1。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δppm 3.88(s，2H)4.11(s，2H)7.16(d，J＝8.59Hz，2H)7.32(d，J＝8.59Hz，2H).
中间体2乙酸3-(4-氯-苯基)-2-氧代-丙酯将1份21.94g(114.3mmol，1.1当量)乙酸铯的100ml水溶液和10ml冰乙酸加入到温和回流的21.1g(103.9mmol)中间体1的200ml乙醇溶液中。回流3小时后，反应达到最佳阶段(薄层层析乙酸乙酯∶己烷20∶80，钼酸铵喷雾)。通过蒸发去除大部分乙醇，将产生的油性混合物分配在2×800ml部分的乙酸乙酯和2×500ml冰冷半饱和碳酸氢钠溶液之间。按顺序用500ml盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，真空蒸发。将残余物的30ml二氯甲烷溶液在500g硅胶上通过快速层析纯化。用乙酸乙酯-己烷20∶80-30∶70洗脱柱，获得12.09g(51.3％)为无色结晶固体的中间体2。由乙醚∶己烷重结晶，产生11.7g纯中间体2。还回收了1.88g起始物质。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δppm 2.16(s，3H)3.72(s，2H)4.69(s，2H)7.15(d，J＝8.59Hz，2H)7.31(d，J＝8.59Hz，2H).
中间体36，7，8，9-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2，3-二酮使用Yang等(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，9557)描述的靛红合成。将水合氯醛(3.28g，19.8mmol)、盐酸羟胺(4.13g，59.4mmol)和硫酸钠(23g，165mmol)放入500mL圆底烧瓶中，加入120mL水。在N2气囊下将悬浮液加热至55℃，直至全部固体溶解，然后加入5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺(Aldrich，2.43g，16.5mmol)的2M水性盐酸乳浊液。过夜连续加热。18小时后，将反应混合物冷却至室温。过滤收集褐色块状沉淀，用水洗涤，过夜干燥，获得肟乙酰苯胺(3.4g)。在搅拌下，将肟乙酰苯胺(3.4g)以小份加入到已在圆底烧瓶中加热至65℃的12.4mL浓硫酸中。缓慢加入肟。在加入全部肟后，使紫黑色溶液于85℃搅拌10分钟，然后倾至烧杯中的碎冰上。加入另外的冰，直至烧杯外触感冰冷。然后过滤收集橙棕色沉淀，过夜干燥，得到靛红3，其通过萃取纯化。用3×400ml热乙酸乙酯萃取中间体3(5.7g)，废弃不溶物。蒸发乙酸乙酯，获得3.83g纯物质。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 1.74(m，4H)2.50(m，2H)2.74(t，J＝5.81Hz，2H)6.79(d，J＝7.83Hz，1H)7.23(d，J＝7.83Hz，1H)10.95(s，1H).
2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物1)将6.8g(33.8mmol)靛红3加入到100℃的60ml 6N KOH中，搅拌5分钟后获得清澈的黄褐色水解靛红溶液。在1.5小时内，在于100℃搅拌的同时，以小份向其中加入13.7g(60.83mmol，1.8当量)乙酸酯2的120ml微温乙醇溶液。将澄清溶液回流1小时以上。在冷却至室温后，在剧烈搅拌下用300ml水稀释反应物，然后在1.5小时内通过非常缓慢地加入稀盐酸(1∶4浓盐酸∶水)将反应物酸化至pH＜0。过夜搅拌反应物，过滤。通过柱层析纯化粗物质，用乙酸乙酯∶乙腈∶甲醇∶水70∶5∶2.5∶2.5+0.5％三乙胺洗脱，接着用乙酸乙酯∶乙腈∶甲醇∶水70∶10∶5∶5+0.5％三乙胺洗脱。通过将三乙胺盐(0.625g)溶解在500ml乙酸乙酯和含20ml稀盐酸(1∶5)的220ml水中，使三乙胺盐转变为游离酸。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩至游离酸刚要析出的小体积，获得为淡黄色晶体的纯化合物1(0.512g)。总收率为40.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)□ppm 1.82(m，4H)2.83(t，J＝5.56Hz，2H)3.16(t，J＝5.68Hz，2H)4.31(s，2H)7.29(d，J＝8.84Hz，1H)7.34(s，4H)8.18(d，J＝8.84Hz，1H).
流程2化合物2的制备实施例2化合物2的制备中间体4乙酸4-氯苯甲酰甲酯如Cragoe等(J.Org.Chem.，1953，18，561)所述制备该化合物，除了使用苯甲酰甲基溴代替苯甲酰甲基氯之外。在1L圆底烧瓶中制备2-Br-4′-氯苯乙酮(Aldrich，50g，0.21mol)的220mL乙醇悬浮液，加入三水乙酸钠(32g，0.24mol)于110mL水和11mL乙酸中的溶液。将混合物回流加热2.5小时，然后冷却至室温，过夜冷藏。过滤收集沉淀的白色结晶物质，用50％冷乙醇水溶液洗涤一次，真空干燥，获得纯乙酸苯甲酰甲酯4(38g，83％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)□ppm 2.22(s，3H)5.28(s，2H)7.46(d，J＝8.59Hz，2H)7.85(d；J＝8.59Hz，2H).
2-(4-氯苯基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物2)遵循Cragoe等(J.Org.Chem.，1953，18，561)描述的方法。在配有回流冷凝器的1L三颈圆底烧瓶中制备6，7-环己烷并靛红(中间体3，15.0g，74.3mmol)的80mL 6M氢氧化钾水性悬浮液，并加热至100℃。在1小时内，以小份加入乙酸4-氯苯甲酰甲酯(中间体4，19.7g，92.9mmol)的80mL温热乙醇溶液。将该溶液全部加入后，再回流加热反应混合物4小时。然后将其冷却至室温，减压去除乙醇。残余物用385mL水稀释，冷却30分钟，过滤，用1M盐酸水溶液酸化至pH 1。过滤收集粗酸沉淀物，真空干燥。为纯化酸，首先经硅胶柱洗脱(快速层析，70乙酸乙酯∶5乙腈∶2.5甲醇∶2.5水[+0.5％三乙胺])，以去除大部分深色杂质。然后将获得的三乙铵盐悬浮在20％乙腈/水中，并通过加入浓盐酸将其变回游离酸。通过过滤再收集一次酸沉淀，真空干燥，分几批由氯仿/乙醇中重结晶，获得为淡黄色粉末的纯化合物2(3.03g，12％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 1.84(m，4H)2.85(t，J＝5.56Hz，2H)3.25(t，J＝5.56Hz，2H)7.33(d，J＝8.84Hz，1H)7.58(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝8.59Hz，2H)8.26(d，J＝8.84Hz，1H).
流程3化合物3的制备实施例3化合物3的制备中间体51H-苯并[G]吲哚-2，3-二酮遵循上述用于合成中间体3的方法，在硫酸钠(99g，0.70mol)存在下，使1-氨基萘(10.0g，69.8mmol)与水合氯醛(13.9g，83.8mmol)和盐酸羟胺(17.5g，0.251mol)反应。获得为棕黑色固体的肟乙酰苯胺(7.09g，47％收率)。
又如上所述进行环化。在将反应混合物倾入冰上并在冰箱中过夜冷却之后，出现少量的黑色沉淀。过滤收集该沉淀，用水洗涤(3×)，真空干燥。如所述将滤液萃取入乙酸乙酯中，获得更多的黑色固体。两种样品都含有一些需要的靛红5，但都非常不纯(2.19g，34％收率)。
7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羟基喹啉-4-甲酸三乙铵(化合物3)遵循上述用于化合物2合成的方法，使中间体5(2.19g，11.1mmol)与乙酸4-氯苯甲酰甲酯(中间体4，2.95g，13.9mmol)反应。经硅胶通过快速层析纯化粗酸(70乙酸乙酯∶5乙腈∶2.5甲醇∶2.5水[+0.5％三乙胺])。产物不够纯，因此通过Discovery Analytical Chemistry(制备型HPLC，乙腈/水/三乙胺)再纯化。冻干后，获得为三乙铵盐的黄色固体产物化合物3(54mg，1.1％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□1.17(t，J＝7.3Hz，9H)3.09(m，6H)7.57(m，3H)7.65(m，1H)7.80(d，J＝9.1Hz，1H)7.89(d，J＝8.6Hz，1H)8.55(dt，J＝9.1，2.5，2.3Hz，2H)9.13(d，J＝8.8Hz，1H)9.53(d，J＝9.4Hz，1H)；HRMS(ESI+)C20H13ClNO3计算值350.0579，实测值350.0580。
流程4化合物4的制备实施例4化合物4的制备中间体6N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺按照Yang等(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，9557)描述的方法合成中间体6。在1L圆底烧瓶中，将盐酸羟胺(7.10g，0.102mol)和硫酸钠(40g，0.28mol)溶解在200mL水和10mL 2M盐酸水溶液中，加入1-乙酰基-7-氨基-2，3-二氢-(1H)-吲哚(5.0g，28mmol)。然后加入水合氯醛(5.63g，34.0mmol)，用橡胶隔片和氮气囊覆盖烧瓶，加热至55℃过夜。冷却至室温后，过滤收集肟乙酰苯胺6，真空干燥，获得纯度足可用于下一步的产物(5.74g，82％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.30(s，3H)3.07(t，J＝8.0Hz，2H)4.13(t，J＝7.8Hz，2H)7.09(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)7.14(t，1H)7.48(s，1H)7.73(d，J＝7.8Hz，1H)10.76(s，1H)12.33(s，1H).
中间体78-乙酰基-1，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂-as-indacene-2，3-二酮如Marvel和Hiers(Org.Synth.Coll.第1卷，327)所述进行环化步骤。在125mL Erlenmeyer烧瓶中，将20mL浓硫酸加热至55℃。然后在搅拌下以小份加入肟乙酰苯胺6，将溶液温度保持在70℃以下。加入一结束，就将反应混合物加热至80℃再保持10分钟，然后冷却至室温，倾至100mL碎冰上。使其静置半小时，然后过滤收集沉淀，用水(3×)洗涤，真空干燥，获得其纯度足以用于下一步的鲜红色结晶固体靛红7(2.49g，46％收率)1HNMR(400MHz，DMSO-D6)□2.24(s，3H)3.20(t，J＝8.3Hz，2H)4.15(t，J＝8.3Hz，2H)7.02(d，J＝7.3Hz，1H)7.32(d，J＝7.6Hz，1H)10.22(s，1H).
8-(4-氯苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸(化合物4)如上述用于化合物1的方法，使8-乙酰基-1，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂-as-indacene-2，3-二酮(中间体7，1.20g，5.21mmol)和乙酸3-(4-氯苯基)-2-氧代丙酯(中间体2，1.48g，6.52mmol)反应，合成该化合物。经硅胶柱通过快速层析纯化粗产物，用70乙酸乙酯∶5乙腈∶2.5甲醇∶2.5水[+0.5％三乙胺]洗脱，冻干后产生纯三乙铵盐。为将所述盐变回游离酸形式，将其溶解在1∶1乙腈/水中，用浓盐酸酸化，然后另用水稀释成20％乙腈的水溶液。通过与沸腾的乙醇研磨，进一步纯化酸，获得为浅褐色粉末的纯化合物4(0.249g，13％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□3.27(t，J＝8.1Hz，2H)3.75(t，J＝8.1Hz，2H)4.27(s，2H)7.36(m，5H)8.77(s，1H)；HRMS(ESI+)C19H16ClN2O3(MH+)计算值355.0844，实测值355.0846。 流程5化合物5的制备实施例5化合物5的制备中间体84-氨基茚满在500mL Parr振荡器中，将4-硝基茚满(10g，61mmol)溶解在50mL乙醇中。加入10％Pd/C(1g)的乙醇浆。然后将混合物放置在氢气氛(50psi)下的Parr振荡器上1小时，此时薄层层析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明，所有起始物质都已不存在。为后处理反应物，将混合物通过Celite过滤两次，用大量乙醇洗涤，并通过滤纸一次。减压蒸发乙醇，经硅胶柱通过快速层析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，获得为淡色粘性油的8(7.04g，86％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□1.95(m，2H)2.61(t，J＝7.3Hz，2H)2.76(t，J＝7.5Hz，2H)4.77(s，2H)6.36(d，J＝7.8Hz，1H)6.42(d，J＝6.8Hz，1H)6.80(t，J＝7.6Hz，1H).
中间体92-羟基亚氨基-N-茚满-4-基乙酰胺其按照上述用于中间体6的方法合成。在硫酸钠(75g，0.53mol)存在下，使4-氨基茚满8(7.04g，52.9mmol)与水合氯醛(10.5g，63.4mmol)和盐酸羟胺(13.2g，0.190mol)反应，制备肟乙酰苯胺。获得为褐色固体的纯产物9(7.18g，66％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.00(m，2H)2.80(t，J＝7.3Hz，2H)2.88(t，J＝7.6Hz，2H)7.05(d，J＝6.8Hz，1H)7.12(t，J＝7.6Hz，1H)7.45(d，J＝7.8Hz，1H)7.71(s，1H)9.49(s，1H)12.19(s，1H).
中间体101，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2，3-二酮另如对中间体7的描述进行环化步骤。但是，在将冷却的反应混合物倾至冰上后，仅出现很少量的沉淀，甚至在过夜冷却混合物后也是如此。因此，滤出此黑色沉淀并废弃(以此方式分离的沉淀少于200mg)，滤液萃取入乙酸乙酯(3×)中。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，获得为鲜橙色粉末的纯靛红10(0.36g，5.5％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.07(m，2H)2.76(t，J＝7.5Hz，2H)2.88(t，J＝7.5Hz，2H)6.95(d，J＝7.6Hz，1H)7.30(d，J＝7.6Hz，1H)11.10(s，1H).
8-(4-氯苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-9-氮杂-戊环并[α]萘-6-羧酸(化合物5)用上述用于化合物1的方法，使1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2，3-二酮10(0.36g，1.92mmol)和乙酸3-(4-氯苯基)-2-氧代丙酯2(0.54g，2.40mmol)反应，合成该化合物。如上文用于化合物4的描述纯化粗酸，获得为嫩黄色粉末的纯产物化合物5(94mg，14％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.15(五重峰，2H)3.05(t，J＝7.3Hz，2H)3.28(t，J＝7.5Hz，2H)4.32(s，2H)7.33(s，4H)7.49(d，J＝8.3Hz，1H)8.36(d，J＝8.1Hz，1H)；HRMS(ESI+)C20H17ClNO3(MH+)计算值354.0892，实测值354.0898。
流程6化合物6的制备实施例6化合物6的制备中间体111-氯-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙2-酮将14.58g(66.23mMol)4-三氟甲氧基苯基乙酸的75mL亚硫酰氯溶液回流1.5小时，冷却，真空蒸发过量的试剂。获得的粗酰基氯在无水甲苯中再蒸发两次，并就此用于下一步。在30分钟内，向冰浴中的175mL重氮甲烷的Et2O(约0.57mMol/mL)溶液中加入粗酰基氯的85mL Et2O溶液。在冷状态下搅拌反应物2小时，然后于室温过夜。向冷(0℃)溶液中通5分钟平缓的Cl2气流。再于冰浴中1小时后，用500mL Et2O稀释反应物，倾入350mL碎冰水中，分离各层。用第二份Et2O萃取水层。用5％NAHCO3(2×200mL)和半饱和盐水(400mL)洗涤有机相，合并，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。将残余物溶解在30mL CH2Cl2中，使用AcOEt-环己烷20∶80和30∶70作为洗脱剂，经硅胶60(Merck)通过快速层析纯化该溶液。合并和蒸发合适的级分，获得为无色油的6.97g(44.1％总收率)中间体11。1H NMR(400MHz，CDCl3)□ppm 3.85(s，2H)4.12(s，2H)7.18(m，J＝21.98Hz，4H)。
中间体12乙酸2-氧代-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙酯向搅拌的、温和回流的氯化物11(6.80g，26.92mMol)的50mLEtOH溶液中加入1份(5.68g，29.6mMol，1.1当量)溶解在25mL水和2.5mL冰AcOH中的CsOAc，反应物回流3小时以上。真空蒸发大部分的EtOH，浓缩物用100mL水稀释，混合物用AcOEt(2×400mL)萃取。依次用冰冷、半饱和的NaHCO3(300mL)和半饱和盐水(300mL)洗涤有机相，合并，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。由Et2O和过量己烷中结晶残余物，获得3.15g为无色薄片的乙酸酯12(42.4％)。(更多的产物存在于母液中)。1H NMR(400MHz，CDCl3)□2.16(s，3H)3.75(s，2H)4.71(s，2H)7.23(m，4H)。
3-羟基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物6)在1小时内，于搅拌下分几部分将2.26g(8.18mMol，1.65当量)乙酸酯12的18mL微温EtOH溶液加入到100-2℃、溶解在9mL 6NKOH中的1.00g(4.97mMol)中间体3的溶液中。在加入结束时，在温和回流下搅拌溶液1小时以上，冷却，用150mL水缓慢稀释，然后在1.5小时内滴加35mL 2.5N HCl进行酸化。在静置2小时后，通过倾析分离胶状沉淀和澄清的上清液(pH＜0)。将胶状物溶解在600mL AcOEt中，获得的溶液用200mL半饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。使用含0.5％NEt3的70∶5∶2.5∶2.5至70∶10∶5∶5AcOEt-MeCN-MeOH-H2O梯度，通过在硅胶60(Merck)上对三乙铵盐进行重力层析，仅能实现喹啉水杨酸盐与未反应的环己基靛红(27％回收率)和各种其它杂质的分离。合并合适的级分，获得为部分NEt3盐的纯产物。通过在稀AcOEt溶液中用1N HCl(水溶液)处理，使该盐转变为游离酸，用半饱和盐水对其快速洗涤，干燥，真空蒸发。通过使残余物和少量的AcOEt-MeCN-MeOH-H2O 70∶10∶5∶5(无NEt3)成淤浆状态结晶残余物，获得566mg(27.3％)为游离酸的淡黄色喹啉水杨酸盐化合物6。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□1.81(m，4H)2.83(t，J＝5.56Hz，2H)3.13(T，J＝5.56Hz，2H)4.35(s，2H)7.28(t，J＝7.71Hz，3H)7.45(d，J＝8.34Hz，2H)8.21(d，J＝8.84Hz，1H). 流程7化合物7的制备实施例7化合物7的制备中间体131-氯-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮如S.Huo(Organic Letters 2003，5(4)，423-5)所述生产有机物。在一个火焰干燥的25mL 2颈圆底烧瓶中，在惰性气氛下，将碘(65mg，0.26mmol)溶解在6mL无水N，N-二甲基乙酰胺中。加入锌粉(0.502g，7.67mmol)，搅拌悬浮液，直至碘的红色消失。然后，经注射器加入3，4-二氯苄基氯(0.71mL，1.0g，5.1mmol)，将混合物加热至80℃，直至水解部分的薄层层析(5％乙酸乙酯的己烷溶液，通过钼酸铈染色显现)表明起始物质已耗尽。将反应器置于水浴中使其冷却，加入Pd(PPh3)4(0.118g，0.102mmol)，接着利用注射器滴加氯乙酰氯(0.61mL，0.87g，7.7mmol)。使褐色的悬浮液于室温过夜搅拌。为后处理反应物，加入12mL 1M HCl，将混合物萃取入乙酸乙酯(4×12mL)中。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。经硅胶通过快速层析(1-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，获得其纯度足以用于下一步的材料(0.545g，45％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(s，2H)4.13(s，2H)7.06(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)7.33(d，J＝2.0Hz，1H)7.42(d，J＝8.3Hz，1H).
中间体14乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯在圆底烧瓶中，将1-氯-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮(0.545g，2.30mmol)溶解在2mL丙酮溶液中，加入乙酸(0.26mL，0.28g，4.6mmol)。将溶液在冰水浴中冷却，在30分钟内经注射器滴加三乙胺(0.64mL，0.47g，4.6mmol)。然后过夜搅拌反应混合物。过滤去除沉淀的氯化三乙基铵，蒸发滤液，将其溶解在10mL乙酸乙酯中，用盐水洗涤两次，经无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。经硅胶通过快速层析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，获得纯产物(0.200g，33％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)3.71(s，2H)4.71(s，2H)7.05(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)7.32(d，J＝2.0Hz，1H)7.41(d，J＝8.1Hz，1H).
2-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物7)使用Pfitzinger反应。在一个25mL 2-颈圆底烧瓶中，将6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.119g，0.590mmol)溶解在1mL乙醇和3mL 10MNaOH中，将混合物加热至回流温度。在1小时内，用注射器以小份加入乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯(0.200g，0.767mmol)的3mL乙醇溶液。在加入完成后继续回流1小时，然后将反应混合物冷却至室温，用冰乙酸酸化，过滤收集黄色沉淀。通过制备型HPLC(乙腈/水/三乙胺)纯化此粗产物，通过用浓盐酸酸化5％乙腈的水溶液，将由此获得的纯盐转变回游离酸。通过过滤收集嫩黄色沉淀，真空干燥(47.8mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73-1.86(m，4H)2.81(t，J＝6.1Hz，2H)3.12(t，J＝5.9Hz，2H)4.30(s，2H)7.28(t，J＝8.7Hz，2H)7.53(d，J＝8.1Hz，1H)7.59(d，J＝2.0Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)；HRMS(ESI+)C21H18C12NO3(MH+)计算值402.0658，实测值402.0661。 流程8-化合物8的制备实施例8化合物8的制备中间体151-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮通过Arndt-Eistert同素化酰基氯而合成氯化物。在搅拌下，将2-噻吩乙酰氯(3.8mL，5.0g，31mmol)的60mL乙醚溶液由加液漏斗滴加入含85mL醚性重氮甲烷溶液的1L Erlenmeyer烧瓶中，在冰水浴中冷却。加入(在30分钟内完成)一结束，使溶液过夜搅拌，逐渐温至室温。然后将其再一次在冰水浴中冷却，通入无水HCl的平缓气流，直至停止产生氮。搅拌混合物1小时，然后倾入150mL冰水中，搅拌20分钟，分两次萃取入180mL一份的乙醚中。用5％Na2CO3(150mL)和盐水(120mL)洗涤合并的乙醚萃取物，然后经无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过硅胶经快速层析(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，获得澄清的黄色油，其在过夜静置时变为黑色固体，除非其在氮气下储存在冰箱中(2.33g，43％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.11(s，2H)4.17(s，2H)6.93-6.96(m，1H)7.00(dd，J＝5.2，3.4Hz，1H)7.24-7.28(m，1H).
中间体16乙酸3-(噻吩-2-基)-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮(1.00g，5.73mmol)与乙酸(0.66mL，0.69g，12mmol)和三乙胺(1.60mL，1.16g，11.5mmol)反应。经硅胶通过快速层析(10-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，获得澄色油(0.144g，13％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)3.95(s，2H)4.74(s，2H)6.92-6.94(m，1H)6.99(dd，J＝5.2，3.4Hz，1H)7.25(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H).
3-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物8)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.112g，0.557mmol)与乙酸3-(噻吩-2-基)-2-氧代丙酯(0.144g，0.724mmol)反应。获得为暗黄色粉末的产物(9.1mg，4.8％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.88(m，4H)2.83(t，J＝5.7Hz，2H)3.17-3.25(m，2H)4.49(s，2H)6.89-6.94(m，1H)6.94-6.98(m，1H)7.27(d，J＝9.1Hz，1H)7.32(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C19H18C12NO3S(MH+)计算值340.1002，实测值340.1011。
流程9-化合物9的制备实施例9化合物9的制备中间体171-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-2-酮遵循上述用于合成1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮的方法。为制备酰基氯，将2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酸(1.00g，5.20mmol)加入在25mL圆底烧瓶中的6mL亚硫酰氯中。于室温过夜搅拌混合物，然后真空去除亚硫酰氯，残余物与甲苯共沸两次。然后使酰基氯与重氮甲烷和HCl反应。粗产物经硅胶通过快速层析(2-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，获得纯物质(0.661g，56％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(s，2H)4.14(d，J＝1.0Hz，2H)7.36-7.44(m，3H)7.67-7.71(m，1H)7.87-7.90(m，1H).
中间体18乙酸3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-2-酮(0.661g，2.94mmol)与乙酸(0.34mL，0.35g，5.9mmol)和三乙胺(0.82mL，0.59g，5.9mmol)反应。经硅胶进行快速层析(10-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得纯产物(0.372g，51％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)3.98(s，2H)4.71(s，2H)7.34-7.44(m，3H)7.67-7.70(m，1H)7.86-7.89(m，1H).
2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物9)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.232g，1.15mmol)和乙酸3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯(0.372g，1.50mmol)反应。获得为嫩黄色粉末的产物(30.6mg，6.8％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.85(m，4H)2.80(t，J＝5.2Hz，2H)3.11(t，J＝5.1Hz，2H)4.53(s，2H)7.25(d，J＝8.8Hz，1H)7.30-7.45(m，3H)7.94(d，J＝7.8Hz，1H)8.11(d，J＝8.1Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)；HRMS(ESI+)C23H20NO3S(MH+)计算值390.1159，实测值390.1167。
流程10-化合物10的制备实施例10化合物10的制备中间体191-氯-3-(2-氯苯基)丙-2-酮遵循上述用于合成1-氯-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮的方法，在碘(0.157g，0.620mmol)存在下，使2-氯苄基氯(1.6mL，2.0g，12mmol)和锌粉(1.22g，18.6mmol)反应，然后在Pd(PPh3)4(0.287g，0.248mmol)存在下与氯酰基氯(1.5mL，2.1g，19mmol)反应。经硅胶进行快速层析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得其纯度足以用于下一步的产物(0.556g，22％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(s，2H)4.19(s，2H)7.19-7.29(m，3H)7.38-7.42(m，1H).
中间体20乙酸3-(2-氯苯基)-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-(2-氯苯基)丙-2-酮(0.556g，2.74mmol)与乙酸(0.31mL，0.33g，5.5mmol)和三乙胺(0.76mL，0.56g，5.5mmol)反应。经硅胶进行快速层析(5-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得纯产物(0.251g，43％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)□2.17(s，3H)3.88(s，2H)4.75(s，2H)7.24-7.27(m，3H)7.38-7.42(m，1H).
2-(2-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢[h]喹啉-4-甲酸(化合物10)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.183g，0.908mmol)和乙酸3-(2-氯苯基)-2-氧代丙酯(0.251g，1.18mmol)反应。获得为嫩黄色粉末的产物(79.5mg，24％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(br.s，4H)2.80(br.s，2H)2.92(br.s，2H)4.42(s，2H)7.22-7.32(m，4H)7.43-7.50(m，1H)8.23(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C21H19ClNO3(MH+)计算值368.1048，实测值368.1047。
流程11-化合物11的制备实施例11化合物11的制备中间体21乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯一个火焰干燥的50mL圆底烧瓶在惰性气氛下装入Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)。加入无水THF(7mL)，然后加入0.5M 3-氯苄基氯化锌(26mL，13mmol)的THF溶液。烧瓶在冰浴中冷却，在1小时内经注射器加入氯乙酰氯。溶液由完全暗褐色(几乎是黑色)变为澄清的淡黄色。于室温过夜搅拌混合物，然后加入5g冰猝灭，再搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次，经无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。
如以上对3-(3，4-二氯苯基)丙二酮合成的描述，使该粗产物与乙酸(1.42mL，1.49g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反应。经硅胶进行快速层析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得纯产物(1.22g，46％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.72(s，2H)4.69-4.71(m，2H)7.08-7.11(m，1H)7.21-7.23(m，1H)7.26-7.29(m，2H).
2-(3-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物11)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.495g，2.46mmol)和乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯(0.680g，3.20mmol)反应。获得为嫩黄色粉末的产物(186mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.88(m，4H)2.83(t，J＝4.3Hz，2H)3.15(t，J＝4.6Hz，2H)4.32(s，2H)7.24-7.35(m，4H)7.39(s，1H)8.20(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C21H19ClNO3(MH+)计算值368.1048，实测值368.1046。
流程12-化合物12的制备实施例12化合物12的制备中间体221-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮遵循上述用于1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-2-酮合成的方法，例外之处是在此通过向含催化性DMF的2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙酸(2.5g，12mmol)的冷THF溶液(18mL)中滴加草酰氯(1.2mL，1.7g，13mmol)产生酰基氯。在加入完成后，使溶液在室温搅拌1小时，然后如前所述加入到醚性重氮甲烷溶液中。经硅胶通过快速层析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)进行后处理和纯化，获得其纯度足以用于下一步的产物
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)4.13(s，2H)4.17(s，2H)7.30-7.42(m，2H)7.67(d，J＝7.6Hz，1H)7.79(d，J＝7.8Hz，1H).
中间体23乙酸3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)]-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮(0.754g，3.16mmol)与乙酸(0.54mL，0.57g，9.5mmol)和三乙胺(1.3mL，0.96g，9.5mmol)反应。经硅胶进行快速层析(16-36％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得纯产物(0.109g，13％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)2.35(s，3H)3.97(s，2H)4.73(s，2H)7.31-7.41(m，2H)7.64-7.68(m，1H)7.76-7.80(m，1H).
3-羟基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物12)遵循上述用于合成WAY-278932的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(64mg，0.318mmol)和乙酸3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)]-2-氧代丙酯(0.109g，0.414mmol)反应。制备型HPLC纯化(水/乙腈/三乙胺)，接着冻干，获得为淡黄色绒毛状固体的产物(186mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.88(m，4H)2.50(s，3H)2.80(t，J＝53Hz，2H)320(t，J＝5.8Hz，2H)4.52(s，2H)7.16(d，J＝8.8Hz，1H)7.25(t，J＝7.6Hz，H)7.33(t，J＝7.6Hz，1H)7.68(d，J＝7.8Hz，1H)7.79(d，J＝8.1Hz，1H)8.68(s，1H)；HRMS(ESI+)C24H22NO3S(MH+)计算值404.1315，实测值404.1312。
流程13-化合物13的制备实施例13化合物13的制备中间体241-氯-3-(噻吩-3-基)丙-2-酮遵循上述用于合成1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮的方法，使噻吩-3-乙酸(5.32g，37.4mmol)和草酰氯(3.6mL，5.2g，41mmol)反应，然后和醚性重氮甲烷溶液反应，接着和无水HCl气体反应。后处理获得纯产物，为一种褐色的油，冷冻时固化成金黄褐色蜡状固体(6.52g，100％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(s，2H)4.13(s，2H)6.99(d，J＝5.1Hz，1H)7.16(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)7.33(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H).
中间体25乙酸2-氧代-3-(噻吩-3-基)丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-(噻吩-3-基)丙-2-酮(6.53g，37.4mmol)与乙酸(4.3mL，4.5g，75mmol)和三乙胺(10.4mL，7.57g，74.8mmol)反应。经硅胶进行快速层析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得为金黄色油的纯产物(3.85g，52％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.77(s，2H)4.70(s，2H)6.98(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)7.14(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)7.32(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H).
3-羟基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物13)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.500g，2.48mmol)和乙酸2-氧代-3-(噻吩-3-基)丙酯(0.640g，3.23mmol)反应。获得为嫩黄色粉末的产物(187mg，22％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73-1.89(m，4H)2.83(t，J＝4.9Hz，2H)3.18(t，J＝5.7Hz，2H)4.32(s，2H)7.10(d，J＝4.8Hz，1H)7.23(s，1H)7.27(d，J＝8.8Hz，1H)7.40-7.47(m，1H)8.22(d，J＝8.6Hz，1H)；HRMS(ESI+)C19H18NO3S(MH+)计算值340.1002，实测值340.1006。C19H17NO3S.2H2O分析计算值C，60.78；H，5.64；N，3.73。实测值C，63.01；H，5.60；N，3.76。
流程14-化合物14的制备实施例14化合物14的制备中间体261-(苄基氧羰基)吲哚-3-基乙酸在一个火焰干燥的1L 2颈圆底烧瓶中，在惰性气氛下，将吲哚-3-乙酸(13g，74mmol)溶解在130mL无水THF中，并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。在30分钟内，经注射器加入LHMDS(163mL，0.163mol)的1.0M THF溶液，加入一完成，就于-78℃使反应混合物再搅拌30分钟。接着，经注射器滴加氯甲酸苄酯(11.7mL，13.9g，81.6mmol)。然后继续搅拌1小时。为后处理反应混合物，用2M HCl猝灭，并在2M HCl和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得略带桃色的白色固体(22.49g，98％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.71(s，2H)5.47(s，2H)7.27(t，J＝7.2Hz，1H)7.32-7.47(m，4H)7.54(d，J＝6.8Hz，2H)758(d，J＝7.6Hz，1H)7.68(s，1H)8.08(d，J＝8.1Hz，1H)12.43(s，1H)；HRMS(ESI+)C18H16NO4(MH+)的计算值310.1074，实测值310.1080。
中间体273-[1-(苄基氧羰基)吲哚-3-基]-1-氯丙-2-酮遵循上述用于1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮合成的方法，使1-(苄基氧羰基)吲哚-3-基乙酸(22.49g，72.7mmol)和草酰氯(7.0mL，10g，80mmol)反应，然后和醚性重氮甲烷溶液反应，接着和无水HCl气体反应。经硅胶进行快速层析(15-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得纯产物(21.64g，87％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ□3.97(d，J＝1.0Hz，2H)4.15(s，2H)5.45(s，2H)7.27-7.30(m，1H)7.33-7.51(m，7H)763(s，1H)8.19(br.s，1H)；HRMS(ESI+)C19H17ClNO3(MH+)计算值342.0892，实测值342.0900。
中间体28乙酸3-[1-(苄基氧羰基)吲哚-3-基]-2-氧代丙酯遵循上述用于乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使3-[1-(苄基氧羰基)吲哚-3-基]-1-氯丙-2-酮(19.28g，56.4mmol)与乙酸(6.5mL，6.8g，0.11mol)和三乙胺(15.7mL，11.4g，0.113mol)反应。经硅胶进行快速层析(25％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得为橙色油的纯产物，其在真空下固化为黄色固体(9.06g，44％收率)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15(s，3.H)3.81(d，J＝0.8Hz，2H)4.73(s，2H)5.45(s，2H)7.26-7.30(m，1H)7.32-7.51(m，7H)7.62(s，1H)8.18(s，1H).
3-羟基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物14)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸3-[1-(苄基氧羰基)吲哚-3-基]-2-氧代丙酯(0.693g，1.90mmol)反应。获得为橙褐色粉末的产物(93mg，17％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.93(m，4H)2.83(br.s，2H)3.24(br.s，2H)4.41(s，2H)6.90-7.08(m，2H)7.13-7.36(m，3H)7.75(d，J＝7.1Hz，1H)8.19(s，1H)10.84(s，1H)；HRMS(ESI+)C23H21N2O3(MH+)计算值373.1547，实测值373.1547。C23H20N2O3.H2O分析计算值C，70.75；H，5.68；N，7.17。实测值C，71.04；H，5.64；N，7.01。
流程15-化合物15的制备实施例15化合物15的制备中间体291-氯-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-丙-2-酮遵循上述用于1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮合成的方法，使5-氯苯并[b]噻吩-3-基乙酸(4.00g，17.6mmol)和草酰氯(1.7mL，2.5g，19mmol)反应，然后和醚性重氮甲烷溶液反应，接着和无水HCl气体反应。后处理反应混合物，获得为淡金黄色固体的纯产物(4.43g，97％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(s，2H)4.15(s，2H)7.35(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)7.43(s，1H)7.65(d，J＝2.1Hz，1H)7.79(d，J＝8.6Hz，1H).
中间体30乙酸3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯遵循上述用于乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使1-氯-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-丙-2-酮(4.43g，17.1mmol)与乙酸(2.0mL，2.1g，35mmol)和三乙胺(4.9mL，3.6g，35mmol)反应。经硅胶进行快速层析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得为浅黄色固体的纯产物(2.76g，57％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.94(d，J＝1.0Hz，2H)4.73(s，2H)7.34(ddd，J＝8.6，2.0，0.5Hz，1H)7.39-7.42(m，1H)7.65(d，J＝2.0Hz，1H)7.78(dd，J＝8.6，0.5Hz，1H).
2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物15)遵循上述用于化合物7的合成与纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.200g，0.994mmol)和乙酸3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯(0.365g，1.29mmol)反应。通过常用方法，不可能将由制备型HPLC(碱性改性剂)获得的三乙铵盐转变回游离酸。因此，为葵黄色粉末的终产物是具有6∶5酸∶碱化学计量的三乙铵盐(108mg，21％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.2Hz，7.5H)1.72-1.87(m，4H)2.77(t，J＝5.9Hz，2H)3.10(dq，5H)3.18(t，J＝5.7Hz，2H)4.46(s，2H)7.08(d，J＝8.8Hz，1H)7.35(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)7.59(s，1H)7.96(d，J＝8.3Hz，1H)8.41(d，J＝2.1Hz，1H)8.94(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C23H19ClNO3S(MH+)计算值424.0769，实测值424.0770。[C23H19ClNO3S]6[C6H15N]5[H2O]分析计算值C，65.60；H，5.78；N，4.72，实测值C，64.75；H，6.01；N，4.56。
流程16-化合物16的制备实施例16化合物16的制备3-羟基-2-苯基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物16)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸苯甲酰甲酯(0.338g，1.90mmol)反应。获得为黄色粉末的产物(116mg，25％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.75-1.93(m，4H)2.86(t，J＝5.68Hz，2H)3.25(t，J＝5.81Hz，2H)7.33(d，J＝9.09Hz，1H)7.44-7.56(m，3H)8.09(dd，J＝8.08，1.52Hz，2H)8.28(d，J＝8.84Hz，1H).
流程17-化合物17的制备实施例17化合物17的制备中间体31乙酸3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酯遵循上述用于乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使4-氰苄基溴化锌(26mL，13mmol)的0.5M THF溶液、Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)和氯乙酰氯(26mL，13mmol)反应。后处理反应混合物，获得为黄色油的粗产物。
如上文对3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮合成的描述，使该粗产物与乙酸(1.42mL，1.49g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反应。经硅胶进行快速层析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得纯产物(0.71g，25％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.09(s，3H)3.96(s，2H)4.88(s，2H)7.40(d，J＝8.34Hz，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)2-(4-氰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物17)在一个25mL圆底烧瓶中，将6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.119g，0.590mmol)溶解在1mL乙醇和3mL 10M NaOH中，将混合物于回流温度加热3分钟。然后加入乙酸3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酯(0.167g，0.767mmol)的3mL乙醇溶液，将反应物进一步加热10分钟。然后将反应混合物冷却至室温，并用冰乙酸酸化，通过过滤收集黄色沉淀。遵循上述用于实施例7的纯化的方法。获得为嫩黄色粉末的产物(42mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.74-1.87(m，4H)2.83(t，J＝5.31Hz，2H)3.12(t，J＝5.43Hz，2H)，4.40(s，2H)，7.28(d，J＝9.09Hz，1H)7.51(d，J＝8.59Hz，2H)7.75(d，J＝8.34Hz，2H)8.23(d，J＝8.84Hz，1H).
流程18-化合物18和19的制备实施例18和19化合物18和19的制备2-(4-羧基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物18)和2-(4-氨甲酰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物19)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.495g，2.46mmol)和乙酸3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酯(0.694g，3.20mmol)反应。分离出为嫩黄色粉末的两种产物。获得收率为15％的化合物18(139mg)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.76-1.88(m，4H)2.84(t，J＝6.69Hz，2H)3.16(t，J＝6.32Hz，2H)4.39(s，2H)7.30(d，J＝8.84Hz，1H)7.42(d，J＝8.59Hz，2H)7.77(d，J＝8.34Hz，2H)8.43(d，J＝8.84Hz，1H).获得收率为10％的化合物19(92mg)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.77-1.89(m，4H)2.84(t，J＝6.44Hz，2H)3.16(t，J＝5.81Hz，2H)4.39(s，2H)7.30(d，J＝8.84Hz，1H)7.42(d，J＝8.59Hz，2H)7.77(d，J＝8.34Hz，2H)8.43(d，J＝8.84Hz，1H).
流程19-化合物20的制备实施例20化合物20的制备中间体32乙酸2-氧代-3-苯基-丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使苄基溴化锌(26mL，13mmol)的0.5M THF溶液、Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)与氯乙酰基氯(26mL，13mmol)反应。后处理反应混合物，获得为黄色油的粗产物。
如上文对3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮合成的描述，使该粗产物与乙酸(1.42mL，1.49g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反应。经硅胶进行快速层析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得纯产物(0.83g，33％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.08(s，3H)3.80(s，2H)4.85(s，2H)7.17-7.36(m，5H)。
2-苄基-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物20)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸2-氧代-3-苯基-丙酯(0.364g，1.90mmol)反应。获得为黄色粉末的产物(171mg，35％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.75-1.89(m，4H)2.83(t，J＝6.06Hz，2H)3.17(t，J＝6.10Hz，2H)4.31(s，2H)7.13-7.21(m，1H)7.23-7.36(m，5H)8.24(d，J＝9.09Hz，1H).
流程20-化合物21的制备实施例21化合物21的制备中间体33乙酸2-氧代-4-苯基-丁酯遵循上述用于合成乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使苯乙基溴化锌(26mL，13mmol)的0.5M THF溶液、Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)与氯乙酰氯(26mL，13mmol)反应。后处理反应混合物，获得为黄色油的粗产物。
如上文对3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮合成的描述，使该粗产物与乙酸(1.42mL，149g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反应。经硅胶进行快速层析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得不纯的混合物，其就此用于下一步。
3-羟基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物21)遵循上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸2-氧代-4-苯基-丁酯(0.391g(75％纯度)，190mmol)反应。获得为黄色粉末的产物(76mg，15％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.76-1.91(m，4H)2.85(t，J＝5.95Hz，2H)3.16(t，J＝7.80Hz，2H)3.22(t，J＝6.10Hz，2H)3.29(t，J＝7.78Hz，2H)7.18(t，J＝7.02Hz，1H)7.23-7.35(m，5H)8.27(d，J＝7.93Hz，1H).
流程21-化合物22的合成实施例22化合物22的合成中间体341-(8-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(两种异构体2∶3比率的混合物)向0℃的1，2，3，4-四氢5-氨基异喹啉(2.1g，14.1mmo1)的125mL二氯甲烷和100mL饱和NaHCO3(水溶液)的溶液中滴加乙酰氯(1mL，14.1mmol)的25mL二氯甲烷溶液。获得的混合物于0℃搅拌30分钟。快速分离有机层，以使有机层仍保持较冷状态。立即向有机层中加入盐酸甲胺(1g，14.2mmol)和二异丙胺(2mL，14.1mmol)，以清除未反应的乙酰氯。去除溶剂，接着进行快速层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝5∶1)，获得为淡黄色油的所需酰胺34(2g，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.04(s，1.2H)，2.07(s，1.8H)，2.41(dd，J＝6.06，6.19Hz，1H)，2.52(m，1H)，3.66(dd，J＝6.06，6.19Hz，2H)，4.48(s，1.2H)，4.51(s，0.8H)，4.85-4.93(bs，2H)，6.36(dd，J＝7.33，7.33Hz，1H)，6.47(d，J＝7.33Hz，0.6H)，6.49(d，J＝7.33Hz，0.4H)，6.85(d，J＝7.33Hz，0.6H)6.88(d，J＝7.33Hz，0.4H).
中间体35N-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-2-亚氨基-乙酰胺(两种异构体2∶3比率的混合物)使用Yang等(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，9557)描述的靛红合成。于55℃过夜搅拌水合氯醛(2.4g，14.9mmol)、盐酸羟胺(3.3g，47.8mmol)、硫酸钠(19g，133.8mmol)、中间体34(2.4g，12.6mmol)、HCl水溶液(10mL，1N)和90mL水的混合物。将反应混合物冷却至25℃。过滤收集沉淀，用水洗涤，在真空下过夜干燥，产生为米色固体的中间体35(2.8g，85％)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.07(s，1.8H)，2.08(s，1.2H)，2.62(dd，J＝5.94，5.94Hz，0.8H)，2.72(dd，J＝5.94，5.94Hz，1.2H)，3.63(dd，J＝6.06，6.06Hz，2H)，4.61(s，1.2H)，4.66(s，0.8H)，7.07(s，0.4H)，7.09(s，0.6H)，7.19(d，J＝8.00Hz，0.4H)，7.21-7.25(d，J＝8.00Hz，0.6H)，7.30(d，J＝7.83Hz，0.4H)，7.33(d，J＝7.83Hz，0.6H)，7.66(s，1H)，9.61(s，1H)，12.19(s，1H).
中间体368-乙酰基-6，7，8，9-四氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-2，3-二酮(两种异构体2∶3比率的混合物)将以上的中间体35和11mL浓硫酸于25℃混合。将获得的暗紫色溶液逐渐加热至85℃，并保持在此温度10分钟。然后将反应混合物冷却至25℃。加入50mL碎冰，使反应混合物保持在0℃达30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，过夜真空干燥，获得为橙色固体的靛红36(1.7g，65％)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.08(s，1.2H)，2.10(s，1.8H)，2.58(dd，J＝5.81，6.06Hz，0.8H)，2.69(dd，J＝5.81，6.06Hz，1.2H)，3.70(dd，J＝623，6.23Hz，2H)，4.63(s，1.2H)，4.69(s，0.8H)，6.91(d，J＝7.58Hz，0.4H)，6.92(d，J＝7.58Hz，0.6H)，7.33(d，J＝7.83Hz，0.4H)，7.37(d，J＝7.83Hz，0.6H)，11.12(s，0.4H)，11.15(s，0.6H).
2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物22)使用Cragoe等(J.Org.Chem.，1953，18，561)描述的方法。在1小时内，以小份向100℃的靛红36(0.85g，3.48mmol)的2mL EtOH溶液和4mL 6M KOH水溶液的混合物中加入温乙酸3-(4-氯苯基)-2-氧代丙酯(0.9g，3.98mmol)的2mL EtOH溶液。在完成加入后，再回流反应混合物1小时。去除溶剂，用1N HCl水溶液将获得的黄色胶状物酸化至约pH 1。在碱性条件下，对黄色沉淀进行HPLC，获得白色固体，于0℃用1N HCl水溶液将其酸化至约pH 1。离心收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，获得为黄色固体的化合物22(0.144g，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.51-2.56(m，2H)，3.37-3.42(m，2H)，4.23(s，2H)，4.33(bs，2H)，7.18(d，J＝9.09Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，8.95(bs，2H)，9.31(d，J＝9.09Hz，1H).
流程22-化合物23的制备实施例23化合物23的制备2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-异丙基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物23)于25℃过夜搅拌化合物22(0.12g，0.297mmol)、三乙胺(46μL，0.30mmol)、丙酮(26μL，0.446mmol)、氰硼氢化钠(23mg，0.36mmol)、3mL甲醇和3滴乙酸的混合物。LC/MS表明，剩余约一半的起始物质。滴加水和三乙胺，以溶解沉淀。对澄清的反应混合物进行HPLC，获得白色固体，用1N HCl水溶液将其酸化至约pH 1。离心收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，获得为白色固体的化合物23(8.4mg，根据消耗的起始物质计，收率为32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.43(d，J＝6.57，1.77Hz，3H)，1.43(d，J＝6.57，3H)，3.30-3.48(m，2H)，3.61-3.92(m，3H)，4.38-4.61(m，4H)，7.21-7.32(m，3H)7.39(d，J＝8.34Hz，2H)9.32(d，J＝9.09Hz，1H).

流程23-化合物24的合成实施例24化合物24的合成9-苄基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物24)遵循上述用于实施例23的合成和纯化的方法，使2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.12g，0.297mmol)和苯甲醛反应，产生化合物24(24.1mg，40％)。其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.32-3.54(m，2H)，3.67-3.96(m，2H)，4.29(s，2H)，4.38-4.47(m，2H)，4.52(s，2H)，7.21(d，J＝8.84Hz，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.56-7.67(m，2H)，9.31(d，J＝8.84Hz，1H).
流程24-化合物25的制备实施例25化合物25的制备2-(4-氯-苄基)-9-乙基-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物25)遵循上述用于实施例23的合成和纯化的方法，使2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.12g，0.297mmol)和乙醛反应，产生化合物25(2.2mg，基于消耗的起始物质计，收率为3.4％)。其为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.38(t，J＝7.33Hz，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.34(q，J＝7.33Hz，2H)，3.64-3.93(m，2H)，4.30(s，2H)，4.40(d，J＝15.16Hz，1H)，4.62(d，J＝15.16Hz，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.34-7.41(m，2H)，9.08(d，J＝8.08Hz，1H). 流程25-化合物26的制备实施例26化合物26的制备9-乙酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物26)(两种异构体的混合物)于0℃向2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.14g，0.346mmol)的2mL吡啶溶液中加入三乙胺(60μL，0.43mmol)和乙酸酐(0.18mL，2.07mmol)。将反应混合物温至25℃，过夜搅拌。对反应混合物进行HPLC，获得为白色固体的乙酰胺酯(90mg，0.20mmol)，用LiOH(36mg，0.80mmol)的1mL水溶液对其处理。于25℃搅拌混合物5小时。向反应混合物中滴加DMSO和三乙胺，以使沉淀溶解。对澄清溶液进行HPLC，获得为黄色固体的化合物26(20.7mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.24(s，3H)，3.21-3.42(m，2H)，3.77-3.87(m，2H)，4.34(s，2H)，4.73-4.84(m，2H)，7.27-7.42(m，5H)，8.49-8.57(m，1H).
流程26-化合物27的制备实施例27化合物27的制备9-氨甲酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸于25℃过夜搅拌2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.213g，0.53mmol)、乙酸(0.6mL，5.3mmol)、三乙胺(0.146mL，1.06mmol)、KOCN(43mg，0.53mmol)和吡啶(0.84mL，5.3mmol)的混合物。过滤去除固体。对母液进行HPLC，获得为米色固体的纯产物(49.1mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.25(m，2H)，3.68(m，2H)，4.34(s，2H)，4.63(s，2H)，7.22-7.45(m，5H)，8.47(d，J＝9.09Hz，1H).
流程27-化合物28和29的制备实施例28和29化合物28和29的制备9-苯甲酰-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸和9-苯甲酰-3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-苄基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸向0℃的2-(4-氯-苄基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.132g，0.32mmol)的2mL二氯甲烷溶液中加入苯甲酰氯(57μL，0.48mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)。于25℃过夜搅拌混合物。对混合物进行HPLC，获得为黄色固体的化合物28(14.6mg，9.7％)和为白色固体的化合物29(4.0mg，2.3％)。
化合物281H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 3.32(dd，J＝5.80，5.80Hz，2H)，3.81-3.83(m，2H)，4.34(s，2H)，4.81(s，2H)，7.27-7.34(m，3H)，7.35-7.41(m，2H)，7.43-7.54(m，5H)，8.52(d，J＝8.85Hz，1H).化合物291H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 3.37-3.46(m，2H)，3.56-3.60(m，2H)，4.28(s，2H)，5.00(s，2H)，7.15-7.34(m，4H)，7.45-7.57(m，6H)，7.64(dd，J＝7.71，8.21Hz，2H)，7.80(dd，J＝7.71，8.21Hz，1H)，7.88-7.98(m，1H)，8.10(d，J＝7.07Hz，2H).
流程28-化合物30的制备实施例30化合物30的制备2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-甲磺酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物30)遵循上述用于实施例28的合成和纯化的方法，使2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.219g，0.54mmol)和甲磺酰氯(1当量)反应，产生化合物30(19mg，7.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.97(s，3H)，3.34(dd，J＝5.68，6.06Hz，2H)，3.53(dd，J＝5.68，6.06Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.45(s，2H)，7.25(d，J＝8.84Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.37(m，2H)，8.97(d，J＝8.84Hz，1H).
流程29-化合物31和32的合成实施例31和32化合物31和32的制备2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯(化合物31)和2-(4-氯-苄基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯(化合物32)遵循上述用于实施例28的合成和纯化的方法，使2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.13g，0.32mmol)和氯甲酸乙酯反应，产生为黄色固体的化合物31(23.2g，16.5％)和为白色固体的化合物32(8.5g，5.2％)。
化合物311H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.24(t，J＝7.07Hz，3H)，3.25(dd，J＝5.68，6.19Hz，2H)，3.73(dd，J＝5.68，6.19Hz，2H)，4.12(t，J＝7.07Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.67(s，2H)，7.30-7.42(m，5H)，8.37(d，J＝8.84Hz，1H).化合物32 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 1.22(t，J＝7.16Hz，3H)，1.26(t，J＝7.07Hz，3H)，3.29(dd，J＝5.05，5.81Hz，2H)，3.76(dd，J＝5.05，5.81Hz，2H)，4.12(q，J＝7.16Hz，2H)，4.22(q，J＝7.07Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.74(s，2H)，7.28(m，2H)，7.35(m，2H)，7.54(d，J＝8.84Hz，1H)，7.85(d，J＝8.84Hz，1H).
流程30-化合物33的合成实施例33化合物33的制备2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-苯乙酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物33)(两种异构体的混合物)遵循上述用于实施例28的合成和纯化的方法，使2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.13g，0.32mmol)和苯乙酰氯反应，产生为黄色固体的化合物33(27.2mg，17.5％，两种异构体2∶1比率的混合物)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.06-3.16(m，2H)，3.75-3.92(m，4H)，4.28(s，2H)，4.74(s，1.3H)4.80-4.88(m，0.7H)，7.14-7.40(m，10H)，8.37-8.64(m，1H).
流程31-化合物34的合成实施例34化合物34的制备2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-(丙-2-磺酰基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物34)(两种异构体2∶1比率的混合物)遵循上述用于实施例28的合成和纯化的方法，使2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.13g，0.32mmol)和异丙基磺酰氯(1当量)反应，产生为黄色固体的化合物34(5.2mg，3.4％，两种异构体2∶1比率的混合物)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.23(d，J＝7.02Hz，6H)，3.11-3.14(m，2H)，3.23-3.32(septlet，J＝5.00Hz，1H)，3.56(dd，J＝5.95，5.95Hz，0.6H)，3.63(dd，J＝5.95，5.95Hz，1.4H)，4.25(s，2H)，4.46(s，0.6H)，4.53(s，1.4H)，7.23-7.27(m，1H)，7.28(d，J＝10.00Hz，2H)7.33(d，J＝10.00Hz，2H)8.78-8.87(m，1H).
流程32-化合物35的合成实施例35化合物35的制备2-(4-氯-苄基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉4-甲酸(化合物35)于室温向2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(0.117g，0.32mmol)的2mL丙酮溶液中加入碳酸钾(0.132g，0.96mmol)和碘甲烷(0.136g，0.96mmol)。过夜搅拌混合物。对混合物进行HPLC，获得为白色固体的化合物35(90mg，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.69-1.94(m，4H)，2.76-2.88(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.80(s，3H)，4.21(s，2H)，7.15(d，J＝8.59Hz，1H)，7.31(s，4H)，7.49(d，J＝8.59Hz，1H).
流程33-化合物36和37的制备实施例36化合物36和37的制备3-羟基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物36)和2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物37)使用所述用于1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮(中间体15)的方法，通过Arndt-Eistert同素化酰基氯来合成中间体37。使酰基氯(1.35g，7.1mmol)和40ml醚性重氮甲烷溶液反应，接着通入HCl气体。粗产物就此用于下一步。随后，使用上述用于乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮(1.16g，5.73mmol)与乙酸(0.66mL，0.69g，12mmol)和三乙胺(1.60mL，1.16g，11.5mmol)反应，进行中间体38的合成。粗中间体40就此用于下一步。
使用上述用于实施例7的合成和纯化的方法，使6，7，8，9-四氢苯并[g]二氢吲哚-2，3-二酮(0.112g，0.557mmol)和乙酸2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-氧代-乙酯(中间体40，0.165g，0.724mmol)反应，合成化合物36和37。分离出为白色固体的两种产物。化合物36(18.1mg，10％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.72-1.89(m，4H)1.96-2.19(m，4H)2.69-2.87(m，2H)3.06-3.16(m，2H)3.19(t，J＝5.81Hz，2H)3.38-3.50(m，2H)3.52-3.67(m，1H)7.07(d，J＝8.84Hz，1H)8.28(br s，1H)8.54(br s，1H)9.17(d，J＝8.59Hz，1H)；化合物37(10mg，5％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.65-1.73(m，1H)1.77-1.99(m，7H)2.06(s，3H)2.77(t，J＝11.44Hz，1H)2.84(t，J＝6.10Hz，2H)3.15-3.30(m，3H)3.54(t，J＝11.14Hz，1H)3.98(d，J＝13.73Hz，1H)4.51(d，J＝13.73Hz，1H)7.26(d，J＝8.85Hz，1H)8.31(d，J＝8.85Hz，1H).
实施例37 本发明化合物的测定可使用本领域已知的任一种方法，检测本发明化合物的选择素抑制活性。一种便利的方法是使用Biacore测定抑制P-选择素结合P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)的IC50值。
Biacore 3000是一种使用表面等离子体共振检测液相分析物与传感芯片表面上的固定化配体结合的装置。使用微流体系统流动注射分析样品。分析物与配体结合使传感芯片表面上的折射光角度产生变化，此变化用Biacore装置检测，以共振单位(RU)表示。
SGP-3是一种纯化的磺基糖肽形式的人PSGL-1，其含有P-选择素结合决定蔟(参见Somers等，2000，Cell 103，467-479)。通过胺化学在唯一的C-端赖氨酸残基生物素化SGP-3，并将其固定在链霉抗生物素蛋白包被的SA传感芯片上。将含可溶性重组截短形式、由凝集素和EGF结构域组成的人P-选择素(P-LE)溶液传送至SGP-3包被的传感芯片。P-LE溶液含100mM HEPES、150mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.05％P40、10％DMSO。通常，使用此Biacore检测形式(Somers等，出处同上)计算的KD值约为778+/-105nM。
将小分子P-选择素抑制剂与100mM HEPES、150mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.05％P40、10％DMSO温育1小时，然后将其引入Biacore 3000。如果可见沉淀形成，则过滤溶液。将可溶性P-LE分别以500nM和500μM终浓度加入到小分子溶液中。样品注射以一式二份进行，每种化合物都至少检测2次。
在有和无抑制剂的情况下，以Biacore测定法检测P-LE和SGP-3结合产生的信号(以RU表示)。将经抑制的信号除以未经抑制的信号，1减去该值，然后乘以100，由此计算结合抑制百分率。使用两倍稀释度系列，对500μM下抑制超过50％的抑制剂再进行测定。以RU值对浓度对该滴定实验的数据作图，并通过由图外推确定IC50。在测定抑制百分率和IC50之前，所有RU值都减去空白和参比。使用1mM抑制50％的干草甜素(glycerrihizzin)作为阳性对照。
如上所述检测化合物1-6。其中4种化合物的IC50值为125μM-500μM。1种化合物于500μM显示17％抑制，1种化合物于125μM显示11％抑制。
还如上测试了化合物7-10、17-20和22-33。其中6种化合物表现出的IC50值为100μM-1250μM。另外3种化合物于250μM的抑制百分率为46％-58％。另外10种化合物于500μM的抑制百分率为5％-55％。其中3种化合物于该浓度未显示出显著的抑制百分率。另一个化合物于1000μM表现出24％抑制。
意将本专利文件中提及的每个专利、申请和印刷出版物(包括书籍)都全文在此引入作为参考。本申请要求2003年11月10日提交的美国临时申请序号60/518,939和2004年2月9日提交的美国临时申请序号60/542,986的优先权，这两个临时申请都全文在此引入作为参考。
本领域技术人员会认识到，可在不偏离本发明精神的情况下，对本发明的优选实施方案进行众多变化和修改。所有这些变化都属于本发明范围。
权利要求
1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中W1和W2与和其相连接的原子一起形成5元或6元碳环或杂环，其可为饱和、部分饱和或芳香族环，可由多达3个相同或不同基团取代，这些基团选自H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；L是CO2H、其酯或药学可接受的酸模拟物；Y是O、(CR3R4)p或NR5；n′是0或1；p是1-3；X是H、OH、OR3、OC1-6烷基、OC(＝O)-芳基、OC(＝O)C1-6烷基、OC(＝O)OC1-6烷基或NR3R3′；R1、R3、R3′和R4各自都独立地选自H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；R6和R7各自都独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自OH、CF3、SH和卤素；R5、R8和R9各自都独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基和炔基，其中任一种所述烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每个n都独立地为选自0-6的整数；每个1都独立地为选自1-6的整数；R10和R11各自都独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自OH、CF3、SH和卤素；每个R12都独立地选自H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3H、(CH2)1CO2R6、(CH2)1SO2NR8R9、(CH2)1C(＝O)NR8R9、NR8R9、烯基、炔基或NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和Z是芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基，其中每个所述芳基、芳基烷基、杂芳基和杂环基都任选被取代。
2.权利要求1的化合物，其中W1和W2和与其相连接的原子一起形成具有多达4个杂原子的5元或6元杂环，其中所述杂原子独立地选自O、N、S和NR13；其中，R13选自H、C(＝O)R20、SO2R20、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基和炔基，其中任一种所述烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和每个R20都独立地选自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7。
3.具有式II的权利要求1的化合物 其中键a和键b各自都可独立地为单键或双键；Q1、Q2、Q3和Q各自都独立地为CR2′、CHR2′、N或NR13；k是0或1；每个R2′都独立地选自H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每个R13都独立地选自H、C(＝O)R20、SO2R20、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基和炔基，其中任一种所述烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和每个R20都独立地选自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7。
4.具有式III的如权利要求3所定义的化合物
5.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是1，键a和b各自皆为单键。
6.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是1，键a和b各自皆为单键，Q、Q1、Q2和Q3各自均独立地为CHR2′。
7.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是1，键a和b各自皆为单键，Q、Q1、Q2和Q3各自均为CH2。
8.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是0，键a是单键，Q1、Q2和Q3各自均独立地为CHR2′。
9.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是0，键a是单键，Q1、Q2和Q3各自均为CH2。
10.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是0，键a是单键，Q1为NR13。
11.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是0，键a是单键，Q1为NH。
12.权利要求11的化合物，其中Q2和Q3各自均为CH2。
13.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是1；键a和b各自皆为双键，Q、Q1、Q2和Q3各自均为CR2′。
14.权利要求3或权利要求4的化合物，其中k是1；键a和b各自皆为双键，Q、Q1、Q2和Q3各自均为CH2。
15.权利要求3或权利要求4的化合物，其中Q1、Q2和Q3为CH2；k是1，Q是NR13。
16.权利要求3或权利要求4的化合物，其中W1和W2一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一个均可由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
17.权利要求3或权利要求4的化合物，其中W1和W2一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-或-CH＝CH-CH＝CH-。
18.权利要求3或权利要求4的化合物，其中W1和W2一起形成未取代的-(CH2)3-。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中n′是0。
20.权利要求1-18中任一项的化合物，其中n′是1，Y是CR3R4。
21.权利要求20的化合物，其中Y是CH2。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中X是OH。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中L是CO2H或其酯。
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中R1是H、卤素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、芳基或杂芳基；其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基。
25.权利要求1-23中任一项的化合物，其中R1是H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、芳基、杂环基、C(＝O)R12、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8。
26.权利要求1-23中任一项的化合物，其中R1是H。
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Z选自(a)含1-3个环杂原子的5元杂环，其中环杂原子选自N、S或O；其中所述5元杂环任选地由1-3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、NO2、NH2、CN、CF3和CO2H；(b)含1-3个环杂原子的6元杂环，其中环杂原子选自N、S或O；其中所述6元杂环任选地由1-3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3和OH；(c)含1-3个环杂原子的双环部分，其中环杂原子选自N或O；其中所述双环部分任选地由1-3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20和OH；和(d)苄环、萘环或苯环，其中每个都任选地由1-3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、苯基、苄基、O-苯基、O-苄基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和CN。
28.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Z是R23，其中R23是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一个均可由多达3个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
29.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Z是苯基或取代的苯基。
30.权利要求1-26任一项的化合物，其中Z是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3。
31.权利要求1-26任一项的化合物，其中Z是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤素和OCF3。
32.具有式IV的权利要求1的化合物 其中n′是0或1；R1是H、卤素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C1-6硫烷基、芳基或杂芳基；其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；R23是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自均可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一个均可由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全卤烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
33.权利要求32的化合物，其中R23是任选取代的芳基。
34.权利要求32的化合物，其中R23是任选取代的苯基。
35.权利要求32的化合物，其中R23是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3。
36.权利要求32的化合物，其中R23是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤素和OCF3。
37.权利要求32-36中任一项的化合物，其中R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-或-CH＝CH-CH＝CH-。
38.权利要求32-36中任一项的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-。
39.权利要求32-36中任一项的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)4-。
40.权利要求32-36中任一项的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)2-NH-。
41.权利要求32-36中任一项的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-CH＝CH-CH＝CH-。
42.权利要求32-36中任一项的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成任选取代的-(CH2)2-NH-CH2-。
43.权利要求1的化合物，其选自a)2-(4-氯-苯基)-3-羟基-苯并[h]喹啉-4-甲酸；b)2-(4-氯-苯基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；c)3-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；d)8-(4-氯-苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-9-氮杂-戊环并[a]萘-6-羧酸；e)8-(4-氯-苄基)-7-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸；f)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；g)7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羟基喹啉-4-甲酸三乙铵；h)2-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；i)3-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；j)2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；k)2-(2-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；l)2-(3-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；m)3-羟基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；n)3-羟基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；o)3-羟基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；p)2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；q)3-羟基-2-苯基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；r)2-(4-氰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；s)2-(4-羧基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；t)2-(4-氨甲酰基-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；u)2-苄基-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]喹啉-4-甲酸；v)3-羟基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；w)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；x)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-异丙基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；y)9-苄基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；z)2-(4-氯-苄基)-9-乙基-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；aa)9-乙酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ab)9-氨甲酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ac)9-苯甲酰基-2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ad)9-苯甲酰基-3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-苄基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ae)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-甲磺酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；af)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；ag)2-(4-氯-苄基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氢-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；ah)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-苯乙酰基-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；和ai)2-(4-氯-苄基)-3-羟基-9-(丙-2-磺酰基)-7，8，9，10-四氢-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；aj)2-(4-氯-苄基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；aj)3-羟基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸；ak)2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-4-甲酸。
44.一种组合物，其含权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
45.一种在哺乳动物中抑制选择素介导的胞内粘附的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
46.一种在哺乳动物中抑制与疾病、障碍、病症或不需要的过程相关的选择素介导的胞内粘附的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
47.权利要求46的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不需要的过程选自炎症、感染、转移、不需要的免疫过程和不需要的血栓形成过程。
48.权利要求46的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不需要的过程选自动脉粥样硬化、再狭窄、心肌梗塞、Reynauld综合症、炎性肠病、骨关节炎、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、肺气肿、迟发型过敏反应、热损伤、实验性变应性脑脊髓炎、创伤继发性多器官损伤综合症、嗜中性细胞皮肤病(Sweet病)、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、坏死性小肠结肠炎、细胞因子诱发的毒性、齿龈炎、牙周炎、溶血性尿毒综合症、银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、Grave病、免疫介导的与血液透析或白细胞去除术相关的治疗副作用、粒细胞输血相关综合症、深部静脉血栓形成、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作、外周血管疾病、癌症相关转移、镰状细胞贫血症和充血性心力衰竭。
49.权利要求46的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为由细菌、病毒或寄生物介导的不需要的感染过程。
50.权利要求49的方法，其中所述不需要的感染过程为齿龈炎、牙周炎、溶血性尿毒综合症或粒细胞输血。
51.权利要求46的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为癌症相关转移。
52.权利要求46的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为与不需要的免疫过程相关的疾病或障碍，其选自银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、Grave病和免疫介导的与血液透析或白细胞去除术相关的治疗副作用。
53.权利要求46的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不需要的过程为与不需要的血栓形成过程相关的病症，其选自深部静脉血栓形成、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作、外周血管疾病和充血性心力衰竭。
54.一种在移植的器官中改善不需要的免疫过程的方法，其包括给予所述器官权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
55.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括以下之一a)使以下两式的化合物反应， 其中，R1、W1和W2如权利要求1所定义， 其中，Ac是乙酰基，n′、Y和Z如权利要求1所定义，产生式I的对应化合物，其中L是在4位的CO2H，X是在3位的OH；或b)将式I化合物转变成其药学可接受的盐，或反之；或c)将具有反应性取代基或位点的式I化合物转变成不同的式I化合物。
56.一种方法，其包括鉴别具有涉及选择素介导的胞内粘附的疾病或障碍的生物标记物的人、哺乳动物或动物；和给予所述人、哺乳动物或动物治疗有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
57.权利要求56的方法，其中所述生物标记物是以下的一种或多种CD40、CD40配体、MAC-1、TGFβ、ICAM、VCAM、IL-1、IL-6、IL-8、Eotaxin、RANTES、MCP-1、PIGF、CRP、SAA和血小板单核细胞凝聚物。
全文摘要
本发明涉及抗炎物质领域，更具体地说，涉及作为哺乳动物粘附蛋白(被称为选择素)拮抗剂的新化合物。在某些实施方案中，提供用于治疗选择素介导疾病的方法，其包括给予式(I)的化合物其中组成变量如本文所定义。
文档编号C07D401/00GK1906168SQ200480040090
公开日2007年1月31日 申请日期2004年11月9日 优先权日2003年11月10日
发明者N·凯拉, S·L·德伯纳多, K·M·杨茨, R·T·坎普豪森, P·W·贝达, 黄爱菊 申请人:惠氏公司