专利名称：选择性还原芳族化合物的方法
技术领域：
本发明涉及选择性还原芳族化合物的方法，以及更具体地是在改进的溶解金属还原条件下选择性保留芳香环上卤素基团的方法。
背景技术：
溶解金属还原反应(dissolving metal reduction reaction)，又称为Birch还原，其用于还原化合物，包括将芳族化合物还原为1，3-环己二烯或1，4-环己二烯以及脱卤反应在本领域中是公知的。溶解金属还原是一种重要的有机合成手段。虽然在苛刻的反应条件下进行，所述还原已经被广泛应用于有机合成，例如在将芳香环部分还原为1，4-环己二烯或1，3-环己二烯的过程中。溶解金属还原也还原芳香环或烯烃上的其他官能团，包括将C-X键还原为C-H，其中X是卤素。
所述溶解金属还原包括在含氮碱(nitrogen-containing base)的存在下，典型地是在氨的存在下，与碱金属(alkali metal)反应。所述碱金属典型地是Li、Na、K或Ca。所述反应在溶剂系统中发生，例如醇及其混合物中发生。所述溶解金属还原典型地在低温(reduced temperature)下进行。
不幸地，常规的溶解金属还原不仅还原芳香环，而且还原存在的卤素及其他可还原官能团。以前没有出现过在溶解金属还原条件下保护所述卤代芳香环上的C-X键。选择性C-X键保留将大大地拓宽所述溶解金属还原反应的范围。因此，需要提供一种对芳族化合物选择性还原或脱卤的方法。
发明内容
本发明的一个示例性方面是一种选择性还原芳族化合物的方法。本发明提供一种防止芳族化合物的至少一个卤素取代的芳香环还原，同时允许所述芳族化合物上的至少一个官能团还原的方法。在本发明中，至少一个羟基位于将被保护免于还原的至少一个卤素取代的芳香环上。然后将所述芳族化合物与至少一种碱金属在至少一种含氮碱和至少一种醇中反应，同时保持所述醇与所述含氮碱的比例，在该比例下所述带有羟基的至少一个卤素取代的芳香环被保护免于还原，而所需的官能团被还原。
本发明的另一方面是提供一种对芳族化合物选择性脱卤的方法。本发明提供一种防止去除芳族化合物的至少一个芳香环上的至少一个卤素，而允许从所述芳族化合物上去除至少一个卤素的方法。在本发明中，至少一个羟基位于至少一个芳香环上，在所述芳香环上连接有将被保留的卤素。然后将所述芳族化合物与至少一种碱金属在至少一种含氮碱中反应，并且将温度保持在使带有羟基的芳香环被保护免于脱卤，同时所需的卤素基团被从所述芳族化合物上除去的温度。
应当理解的是，这些方面仅被提供用于解释说明的目的并且其意图不是以任何方式限制本发明。
具体实施例方式
在此提供一种选择性还原芳族化合物的方法。所述芳香环被部分还原为1，3-环己二烯或1，4-环己二烯，这通常是由于溶解金属还原而发生的。本发明的创造性方法允许芳族化合物的一或多个卤素取代的芳香环被保护免于还原。通过在所述将被保护的芳香环上存在至少一个羟基来保护所述芳香环。
所述反应需要适于所述溶解金属还原的温和反应条件。所述改进的金属还原使用碱金属，典型地是锂、钠、钾、钙或其混合物作为还原试剂。所述反应进一步地包括含氮碱，典型地是氨或低级胺，以及存在至少一种醇。合适的低级胺包括但不限于氨、甲胺、乙胺及其混合物。以下溶剂/含氮碱特别适于本发明至少一种醇与氨或至少一种低级胺的混合物、或者至少一种醇、氨或至少一种低级胺以及至少一种有机共溶剂。合适的有机共溶剂包括但不限于THF、醚及其混合物。所述溶解金属还原在低温下以及在所述被保护的芳香环的还原或脱卤被防止的含氮碱与醇的比例下进行。目前优选的醇与含氮碱的比例是约1∶1至约1∶4。
所述反应温度典型地被保持在约-30℃或更低。相信的是在所述芳香环上的至少一个羟基有助于稳定及保护所述环在这些反应条件下被免于还原，以及防止所述C-X键在这些条件下被脱卤。在所述还原反应之后可任选地通过任何现有技术中已知的方法除去所述羟基。
在一个示例性例子中，将被还原的芳族化合物溶解在低级醇中，例如乙醇，并且冷却至约-30℃或低于约-30℃的温度。然后在惰性气氛下将氨气压缩入反应容器，并且在该反应后接着进行HPLC分析。当所述反应基本上完成时，将该反应混合物升温，中和，并且用水稀释。萃取所述有机化合物，洗涤并且蒸发从而得到所述产品。所述回收方法在现有技术中都是已知的。
本发明的方法在涉及以下芳族化合物的有机合成过程中特别地有用，所述芳族化合物具有至少一个将被保护的第一卤素取代的芳香环的芳族化合物，以及至少一个将被还原的第二芳香环。所需的还原可以是第二芳香环还原为1，4-环己二烯或1，3-环己二烯，除去至少一个卤素(脱卤)，还原的另一官能团或者它们的组合。
所述方法包括首先用至少一个羟基保护至少一个第一卤素取代的芳香环中的每一个。在某化合物的合成过程中，所需化合物的中间体将已经包括羟基。在其他化合物中，将需要通过任何现有技术中公知的方法来加入所述羟基。然后通过将所述化合物与至少一种碱金属在至少一种含氮碱和至少一种醇的存在下反应，来还原所述芳族化合物的第二环，其中所述醇对含氮碱的比例是使得至少一个第一芳族化合物不被还原。该温度典型地是约-30℃或低于约-30℃。在所述选择性还原完成之后，如果需要，能够从所述化合物除去所述羟基。
选择性还原参见如下反应，其中通过羟基保护所述芳香环的卤素，而另一个芳香环被还原为1，4-环己二烯 选择性溶解金属还原参见如下反应，其中通过羟基保护所述芳香环的卤素，而另一个芳香环被脱卤
以下实施例仅以解释说明的目的被提供并且不是意味着以任何方式限制本发明。
实施例I 将式I(4.50g，13.4mmol)溶解在EtOH(125mL)中并冷却至-70℃。将氨气压缩入以上溶液至275mL的体积。在氮气下加入NaOEt(5.05g，5.5eq)。切割金属钠并逐渐加至该溶液中。将该反应混合物随时间周期性取样从而通过HPLC监测该反应的进程。取出样品并溶解在pH＝8.5～9.5的NH4OAc溶液中。在加入3.25当量的钠后，通过HPLC分析出超过95％的起始原料被转变为式II。
将该反应升温至10℃，用NH4Cl/H2O中和至pH＝8.5～9.5，用水(300mL)稀释，以乙酸乙酯(2×150mL)萃取。以5％NH4OAc(2×250mL)以及水(2×75mL)洗涤合并的有机层。对该有机层进行抽气，以得到4.18g粘稠物质。NMR和HPLC分析都表明Birch产物(式VIII)与脱氯副产物的比例为92∶8。
实施例II 将4-氯代间苯二酚(2.89g，20mmol)和3-甲氧基苯乙胺(3.02g，10mmol)溶解在EtOH(50mL)中。加入2，6-二-叔丁基苯酚(0.22g，1mmol)作为对照化合物。将反应混合物冷却至-70℃。将氨(气)在-70℃压缩入该冷溶液中至100mL的最终体积。在氮气下加入t-BuOK(5.84g，32mmol)。随时间将切割的金属锂屑加入该溶液。通过溶解小部分在pH＝8至8.5的NH4Cl/NaH2PO4溶液中对该反应混合物周期性取样。通过HPLC监测该反应的进程。在加入2.5当量的Li后，根据HPLC分析，98％的3-甲氧基苯乙胺转变为它的Birch还原产物而仅仅2％的4-氯代间苯二酚脱氯。
权利要求
1.一种防止芳族化合物脱卤的方法，该方法包括用位于所述芳族化合物的至少一个卤素取代的芳香环上的至少一个羟基保护所述芳族化合物的至少一个卤素取代的芳香环；将所述芳族化合物与至少一种碱金属在至少一种含氮碱和至少一种醇中反应；以及保持所述醇与所述含氮碱的比例，在该比例下至少一个卤素取代的芳香环不被脱卤。
2.权利要求1的方法，其中所述至少一种碱金属包括选自Li、Na、K、Ca及其混合物的碱金属。
3.权利要求1的方法，其中所述至少一种含氮碱包括选自氨、甲胺、乙胺及其混合物的碱。
4.权利要求1的方法，其中所述醇与所述含氮碱的比例是约1∶1至约1∶4。
5.权利要求1的方法，进一步包括从所述至少一个芳香环上除去所述至少一个羟基。
6.一种选择性还原具有至少一个包含至少一个卤素基团的第一芳香环以及至少一个第二芳香环的化合物的方法，该方法包括用位于所述至少一个第一卤素取代的芳香环上的至少一个羟基保护所述至少一个第一卤素取代的芳香环；通过将所述化合物与至少一种碱金属在至少一种含氮碱和至少一种醇存在下反应，来还原在所述至少一个第二芳香环上的至少一个官能团；以及保持所述含氮碱与所述醇的比例，在该比例下所述至少一个第一卤素取代的芳香环不被还原。
7.权利要求6的方法，其中所述至少一种碱金属包括选自Li、Na、K、Ca及其混合物的碱金属。
8.权利要求6的方法，其中所述至少一种含氮碱包括选自氨、甲胺、乙胺及其混合物的碱。
9.权利要求6的方法，其中所述醇与所述含氮碱的比例是约1∶1至约1∶4。
10.权利要求6的方法，进一步包括在所述选择性还原之后从所述至少一个芳香环上除去所述至少一个羟基。
11.权利要求6的方法，其中所述至少一个第二芳香环被还原为1，3-环己二烯或1，4-环己二烯。
12.权利要求6的方法，其中所述至少一个第二芳香环包括至少一个卤素基团，其中所述至少一个第二芳香环被脱卤。
13.一种将具有至少一个包含至少一个卤素基团的第一芳香环和至少一个带有至少一个卤素基团的第二芳香环的芳族化合物选择性脱卤的方法，该方法包括用位于所述至少一个第一芳香环上的至少一个羟基保护所述至少一个第一芳香环；通过将所述芳族化合物与至少一种碱金属在至少一种含氮碱和至少一种醇存在下反应，来将所述至少一个第二芳香环脱卤；以及保持所述醇与所述含氮碱的比例，在该比例下所述至少一个在所述至少一个第一芳香环上的至少一个卤素基团被保留在所述第一芳香环上。
14.权利要求13的方法，其中所述至少一种碱金属包括选自Li、Na、K、Ca及其混合物的碱金属。
15.权利要求13的方法，其中所述至少一种含氮碱包括选自氨、甲胺、乙胺及其混合物的碱。
16.权利要求13的方法，其中所述醇与所述含氮碱的比例是约1∶1至约1∶4。
17.权利要求13的方法，进一步包括在所述选择性脱卤之后从所述至少一个芳香环上除去所述至少一个羟基。
全文摘要
一种选择性还原芳族化合物的方法。本发明提供一种防止芳族化合物的至少一个卤素取代的芳香环还原，而允许所述芳族化合物上的至少一个官能团还原的方法。在本发明中，至少一个羟基位于被保护免于还原的至少一个卤素取代的芳香环上。然后将所述芳族化合物与至少一种碱金属在至少一种含氮碱和至少一种醇中反应，所述醇与所述含氮碱的比例为使得所述带有羟基的芳香环被保护免于还原，而所需的官能团被还原。
文档编号C07B35/04GK1918087SQ200480040006
公开日2007年2月21日 申请日期2004年12月2日 优先权日2004年1月6日
发明者王先棋, 弗兰克·W·莫泽 申请人:马林克罗特公司