专利名称：生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物的药物组合物的制作方法
生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物的药物组合物
背景技术：
本发明涉及含有在体内既保留生长激素释放抑制因子(somatostatin)活性又 保留多巴胺活性的生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物的组合物的改进、用于制备此 类组合物的方法及使用此类组合物治疗哺乳动物的方法。具体来说，本发明涉及包含 Dop2-DLys (Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (SEQ ID NO :1)的药物组合 物，其中生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物在体内于生理PH沉淀形成原位沉积物，该 沉积物缓慢地溶解并释放到体液和血流中。本发明还可包含有机组分，例如二甲基乙酰胺 (DMA)或平均分子量为400的聚乙二醇(PEG400)。
背景技术：
多巴胺是与帕金森病和精神分裂症的发病机制有关的儿茶酚胺神经递质。多巴 胺及相关分子已经被证实可以在小鼠中抑制一些类型的恶性肿瘤的生长，这种活性被不同 地归因于对肿瘤细胞增生的抑制，对肿瘤免疫的刺激和对恶性黑色瘤中的黑色素代谢的影 响。最近的研究表明在内皮细胞上存在D2多巴胺受体。最近报导多巴胺以非毒性水平强 烈并选择性地抑制VPF/VEGF的血管透化和生血管活性。生长激素释放抑制因子(SS)——一种十四肽——对组织中如垂体、胰和胃肠道中 的多种分泌过程具有有力的抑制作用。SS也在中枢神经系统中充当神经调制物。SS的这 些生物学效果(在本质上都为抑制性)通过一系列G蛋白偶联受体引起，其中的五种不同 亚型已经被表征(SSTR-1至SSTR-幻。这五种亚型对内源性SS配体具有相似的亲和性，但 在不同的组织中具有不同的分布。生长激素释放抑制因子可以与这五种不同的受体(SSTR) 亚型结合，对于每种亚型都具有相对高的和等同的亲和性。有证据表明，通过经由35了1 -1、-2、-3、-4和-5亚型而阻止细胞生长，和/或通过 经由SSTR-3亚型而诱导细胞凋亡作用，SS可调节细胞的增生。SS和各种类似物已经显示 出可以在体内和体外通过特定的SS受体(SSTR)以及可能地不同的受体后作用反应，抑制 正常细胞和赘生性细胞的增生。另外，有证据表明，不同的SSTR亚型在正常人体组织和赘 生性人体组织中表达，从而导致对不同ss类似物的不同组织亲和力和对其治疗作用的可 变临床反应。与不同类型的生长激素释放抑制因子受体亚型的结合与多种病症和/或疾病 的治疗相关。例如，对生长激素的抑制已经被归因于生长激素释放抑制因子2-型受 体(“SSTR-2”)，而对胰岛素的抑制则已经被归因于生长激素释放抑制因子5-型受体 (“SSTR-5”)。2型和5型的激活已经与生长激素的阻抑相关，更尤其是与生长激素分泌性 腺瘤(肢端肥大症)和促甲状腺激素(TSH)分泌性腺瘤相关。对5型而非2型受体的活 化已经与治疗催乳素分泌性腺瘤相关。其它与生长激素释放抑制因子受体亚型的活化相 关的适应症包括对胰岛素和/或胰高血糖素进行抑制以治疗糖尿病、血管病、增生性视网 膜病变、黎明现象(dawn Phenomenon)和肾病变；抑制胃酸分泌以治疗胃溃疡、肠皮肤瘘和 胰皮肤瘘、易激性肠综合症、倾倒综合症(Dumping syndrome)、水样腹泻综合症、与AIDS相关的腹泻、化疗引发的腹泻、急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌性肿瘤；治疗癌症如肝细胞 瘤；抑制血管生成；治疗炎性疾病如关节炎；视网膜病变；慢性同种异体移植排斥；血管成 形术；防止移植物血管和胃肠出血。优选，生长激素释放抑制因子类似物对特定的生长激素 释放抑制因子受体亚型具有选择性，或对负责期望生物学反应的亚型具有选择性，从而减 少与其它受体亚型的相互作用(这可能导致不希望的副作用或效能损失)。生长激素释放抑制因子(SQ和其受体(SSTR-1至SSTR-幻在正常的人甲状腺滤 泡旁C细胞和甲状腺髓样癌(MTC)中表达。MTC是一种起源于产生降钙素(CT)、生长激素 释放抑制因子以及几种其它肽的甲状腺滤泡旁C细胞的肿瘤。最近证明了 SS和SSTR在人 类MTC中表达，且表明了 SS和SS类似物可以诱导血浆CT水平下降并使MTC患者的症状得 以改善。另一个近期的研究已显示SS和SS类似物，尤其是SSTR-I和SSTR-2，可抑制肿瘤 细胞的增生，这表明特定的SSTR亚型可以在调节MTC细胞生长方面起作用。选择性地作用 于MTC细胞生长的SSTR亚型类似物的开发和表征对临床和治疗应用是有利的。发明概述本发明提供了包含多巴胺-生长激素释放抑制因子缀合物的药物组合物。特 别优选是下述的多巴胺-生长激素释放抑制因子缀合物，其在下文中被称为“实施例1” Dop2-DLys (Dop2) _ 环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 (SEQ ID NO : 1)，或其可药用 盐，其中所述组合物的制剂提供出众的制造、施用、药代动力学和药效学的性质，和减弱的 消极副作用。实施例1的分子结构是
权利要求
1.澄清水溶液或凝胶或半固体的药物组合物，其包含生长激素释放抑制因子-多巴胺 缀合物或其可药用盐，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物在皮下或肌内施用 于受试者后形成沉淀。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物为Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO 1) Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO 2) Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :3) Dop2-DPhe-Doc-DPhe- if [Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :4) Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys_3ITyr(DopW-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 ;(SEQ ID NO 5)Dop3-DWie-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :6) Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :7) Dop2-Doc-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :8) Dop2-Lys (Dop2)- if [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO 9) Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ； (SEQ ID NO 10)Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO 11)Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :12) Dop2-DLys(Dop2)-DPhe- if [Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO:13)Ac-DLys(Dop2)-DPhe- if [Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :14) Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ； (SEQ ID NO :15) Dop2-Lys (Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-31Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO 16)Dop2-Lys(Dop2)-DPhe- if [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :17) Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :18) Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :19) Dop6-DWie-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ；(SEQ ID NO :20) Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe] ； (SEQ ID NO :21) Dop2-Lys(Dopa2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe] ； (SEQ IDNO 22)Doc-D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2(SEQ ID NO :23)
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物为 Dop2-DLys (Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2(SEQ ID NO :1)。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，还包含有机组分。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述有机组分增加生长激素释放抑制因子-多 巴胺缀合物在水溶液中的溶解度或减少凝胶或半固体的粘度。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为有机聚合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述有机聚合物为PEG。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述PEG选自由PEG300、PEG400和PEG1750组 成的组。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物以 约30% (w/v)的浓度溶解于20% PE G400水溶液中。
10.根据权利要求8的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物以 约200mg/mL的浓度溶解于5% DMA水溶液中。
11.根据权利要求8的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物以 约200mg/mL的浓度溶解于5% PEG400水溶液中。
12.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴 胺缀合物以约15%至30% (w/v)的浓度溶解于水中。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物 以约15% (w/v)的浓度溶解于水中。
14.根据权利要求12的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物 以约30% (w/v)的浓度溶解于水中。
15.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为有机溶剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述有机溶剂为酰胺。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述酰胺为二甲基乙酰胺。
18.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为醇。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述醇选自由乙醇、丙醇和丙二醇组成的组。
20.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机溶剂为糖。
21.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为环糊精。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述环糊精选自由羟丙基-环糊精和磺丁基 醚-环糊精组成的组。
23.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为磷脂。
24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述磷脂选自由氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬 脂酰磷脂酰甘油、1- 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和1- 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油组成的组。
25.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为水溶性有机溶剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，其中所述水溶性有机溶剂选自由PEG300、乙醇、 丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜组成的组。
27.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为非离子型表面活性剂。
28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自由Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH60、d_生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨酸酯 20、聚山梨酸酯80、脱水山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Lab rafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS,Labrasol.Gellucire 44/14,Softigen 767 和 PE G300、PE G400 或 PE G1750 的 单脂肪酯和二脂肪酯组成的组。
29.根据权利要求5的药物组合物，其中所述有机组分为酯。
30.根据权利要求四的药物组合物，其中所述酯为聚乙二醇酯。
31.根据权利要求1至30中任一项的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因 子-多巴胺缀合物存在于PH为1. O至10. 5、优选3至8、更优选5至6的水溶液中。
32.根据权利要求1至31中任一项的药物组合物，其中所述生长激素释放抑制因 子-多巴胺缀合物以约0. 0001至500mg/mL、优选约0. 1至300mg/mL的浓度存在。
33.根据权利要求1至32中任一项的药物组合物，还包含防腐剂。
34.根据权利要求33的药物组合物，其中所述防腐剂选自由间甲酚、苯酚、苯甲醇和对 羟基苯甲酸甲酯组成的组。
35.根据权利要求34的药物组合物，其中所述防腐剂以0.01mg/mL至100mg/mL的浓度 存在。
36.根据权利要求1至35中任一项的药物组合物，还包含等渗剂。
37.根据权利要求36的药物组合物，其中所述等渗剂以0.Olmg/mL至lOOmg/mL的浓度存在。
38.根据权利要求1至37中任一项的药物组合物，还包含稳定剂。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中所述稳定剂选自由咪唑、精氨酸和组氨酸组 成的组。
40.根据权利要求1至39中任一项的药物组合物，还包含表面活性剂。
41.根据权利要求1至40中任一项的药物组合物，还包含螯合剂。
42.根据权利要求1至41中任一项的药物组合物，还包含缓冲剂。
43.根据权利要求42的药物组合物，其中所述缓冲剂选自由Tris、醋酸铵、醋酸钠、甘 氨酸、天冬氨酸和Bis-1Tris组成的组。
44.根据权利要求1至43中任一项的药物组合物，还包含二价金属。
45.根据权利要求44的药物组合物，其中所述二价金属为锌。
46.治疗受试者疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根 据权利要求1至45中任一项的药物组合物，其中所述疾病或病症选自下组肺癌、神经胶质 瘤、厌食症、甲状腺功能减退、醛固酮过多症、幽门螺旋杆菌增生、肢端肥大症、再狭窄、克罗 恩病、系统性硬化症、外部和内部的胰腺假性囊肿和腹水、血管活性肠多肽瘤、成胰岛细胞过多、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐-埃综合症、腹泻、与AIDS相关的腹泻、与化疗相关的 腹泻、硬皮病、肠易激惹综合症、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流、库欣综合 症、促性腺素瘤、甲状旁腺功能亢进、格雷夫斯氏病、糖尿病性神经病变、Paget氏病、多囊卵 巢病、甲状腺癌、肝细胞瘤、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、直立性低血压、餐后低血压、惊恐 发作、GH分泌性腺瘤、肢端肥大症、TSH分泌性腺瘤、催乳素分泌性腺瘤、胰岛素瘤、胰升糖 素瘤、糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感、X综合症、血管病、增生性视网膜病、黎明现象、肾病 变、胃酸分泌、胃溃疡、肠皮肤瘘、胰皮肤瘘、倾倒综合症、水样腹泻综合症、胰腺炎、胃肠激 素分泌性肿瘤、血管生成、关节炎、同种异体移植排斥、移植物血管出血、门静脉高压、胃肠 出血、肥胖、以及阿片样物质过量。
全文摘要
本发明涉及含有在体内既保留生长激素释放抑制因子活性又保留多巴胺活性的生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物的组合物的改进、用于制备此类组合物的方法及使用此类组合物治疗哺乳动物的方法。特别地，本发明涉及包含Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2(SEQ ID NO1)的药物组合物，其中该生长激素释放抑制因子-多巴胺缀合物于体内在生理pH沉淀形成原位沉积物，该沉积物缓慢地溶解并释放到体液和血流中。本发明还可包含有机组分，例如二甲基乙酰胺(DMA)或平均分子量为400的聚乙二醇(PEG400)。
文档编号A61K38/31GK102088998SQ200980127254
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月14日
发明者张俊东, 董正欣 申请人:益普生制药股份有限公司