专利名称：用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作ToII样受体调节剂的2-酰氨基-6-氨基-8-氧 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤衍生物、其制备方法、包含它们的组合物及其用途。更具体来说，本发明涉及嘌呤衍生物在治疗各种病毒感染和免疫或炎性疾病中的用途，上述疾病包括与Toll样受体(TLR)的调节，尤其是其激动作用相关的疾病。因此，本发明的化合物可用于治疗感染性疾病如肝炎(例如HCV、HBV)、遗传学相关的病毒感染、炎性疾病如哮喘和关节炎、和癌症。
背景技术：
Toll-样受体为主要的跨膜蛋白，其特征为细胞外富含亮氨酸的结构域和胞质尾区，该胞质尾区含有称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守区。它们主要在免疫细胞上(例如树突细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和自然杀伤细胞)表达，其在先天免疫系统中具有重要作用。它们是一群模式识别受体(pattern recognition receptor)，其结合至病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns)[其综述见，例如，Ulevitch，R.J.，Nature ReviewsImmunology，4，512-520，2004和Akira，S.，Takeda，K.，和Kaisho，T.，Annual Rev.Immunol.，21，335-376，2003]。它们的名称来源于在果蝇中发现的Drosophila melanogaster基因Toll的同源序列，Toll基因在保护果蝇不受霉菌感染中具有重要的作用[Hoffmann，J.A.，Nature，426，33-38，2003]。在哺乳动物中已经鉴定了11个TLR，且在其它脊椎动物中也发现了其它的非哺乳动物TLR。在所有TLR似乎在病原有机体上存在的特异性或一组特异性分子决定簇的识别过程中都以同型二聚体或异型二聚体发挥作用，上述分子决定簇包括细菌细胞表面脂多糖、脂蛋白、细菌鞭毛蛋白、来自细菌和病毒的DNA、以及病毒RNA。对TLR活化的细胞反应涉及一种或多种转录因子的活化，引起细胞因子和共刺激分子如干扰素、TNF-α、白介素、MIP-1和MCP-1的产生和分泌，它们的作用是杀死和清除病原体的侵入。通过用小分子激动剂活化TLR，应该有可能诱导或刺激免疫细胞启动免疫反应。
嘌呤衍生物公开在EP-A-0 882 727、EP-A-1 035 123、EP-A-1 043021、EP-A-1 386 923和WO 2004/029054中。WO 2004/087049和US2005/054590公开了TLR7的调节剂。
目前需要其他的TLR7受体活性的调节剂，尤其是激动剂，且优选激动剂，它们与现有技术的化合物相比更有选择性、作用更迅速、更有效、可被更好地吸收、更稳定、对代谢更有耐受性、“食物效应”较小、安全性较高或具有其他更为需要的特性(例如，就溶解度或吸湿性而言)。
发明内容
目前已发现C2-酰氨基嘌呤衍生物是有效的免疫反应修饰剂，其选择性地通过TLR7受体的调节，尤其是激动而发挥作用。因此，本发明提供了式(I)化合物
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中 R1与R2每一个都独立地为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；被1-3个C3-7环烷基、苯基、萘基或杂环基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；S(O)nR8；或杂环基；或R1与R2与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基、萘基与杂环基都任选地被选自氧代、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代； R3为C1-6烷基；C3-7环烷基；苯基；萘基；或杂环基；其中所述烷基、环烷基、苯基、萘基和杂环基任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代； R4和R5每一个都独立地为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基；或R4与R5当与同一氮原子相连时形成杂环基；其中所述烷基、环烷基与杂环基都任选地被选自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3个原子或基团取代； R6和R7都独立地为H；C1-6烷基；被C3-7环烷基取代的C1-6烷基；或或R6和R7当结合至同一氮原子上时，形成杂环基； R8为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；苯基；萘基；或杂环基，其中所述烷基、环烷基、苯基、萘基和杂环基都任选性地被选自氧基、卤素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代； R9为R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9a不存在；或 R9a为R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9不存在； R10和R11每一个都独立地为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；被1-3个C3-7环烷基、苯基、萘基或杂环基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；苯基；萘基；或杂环基；或R10和R11与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基、萘基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3个原子或基团取代； R12和R13都独立地为H；C1-6烷基；或被C3-7环烷基取代的C1-6烷基；或R12和R13当结合至同一氮原子上时，形成杂环基； Y为直接的键或C1-4亚烷基； n为0、1或2； p为0、1或2； 条件是当Y为亚甲基且R3为苯基时，则R1和R2不同时为甲基。
术语“烷基”是指含有特定碳原子数目的直链或支链的饱和脂肪烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基。
术语“烯基”是指如上述定义的烷基，由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成。
术语“炔基”是指如上述定义的烷基，由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成。
术语“环烷基”是指含有特定数目碳原子的碳环。碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“杂环基”是指(i)4至12员饱和或部分饱和的杂环基，其中一至三个碳原子被选自N、O和S的杂原子取代，其中该基团为单环或多环(如双环或三环)，且任选地是融合的、桥接的或螺环的，和(ii)5至12员芳香族杂环基，其含有一至三个选自N、O和S的杂原子，其中该基团为单环或多环(如双环或三环)，且任选地是融合的、桥接的或螺环的，如果是单环，则该基团可任选地是苯并融合的。当该杂环基含有一个或多个氮原子时，N-氧化物系包括在本发明的范围内。
饱和或部分饱和的杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、吡咯烷、噻唑烷、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、二噁烷、二氧杂环戊烯、二氮杂卓(diazepine)、二氮杂环庚烷、氮杂环庚烷、二偶氮二环庚烷、氮杂二环庚烯、氮杂二环辛烷、二偶氮二环辛烷、氧杂氮杂二环辛烷(oxaazabicyclooctane)、氮杂金刚烷(azaadamantane)、二氢异吲哚、八氢吡咯并吡嗪、八氢吡咯并吡咯、十氢吡咯并吡咯嗪、四氢异噁唑并吡啶、四氢异噁唑并吡啶、四氢咪唑并吡啶、四氢吡唑并吡啶。
芳香族杂环基的实例包括，但不限于，噻吩、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡啶、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻二嗪、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、异吲哚、吡咯并吡嗪、异噁唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶。
在一个实施方案中，R1为H；C1-4烷基；C4-6环烷基；被1-3个C3-7环烷基、苯基或杂环基取代的C1-4烷基；被C1-4烷基取代的C4-6环烷基；S(O)nR8；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。
在一个进一步的实施方案中，R1为H；C1-4烷基；C4-6环烷基；被1-3个C3-7环烷基取代的C1-3烷基；被苯基取代的C1-2烷基；被杂环基取代的C1-4烷基；被C1-4烷基取代的C4-6环烷基；S(O)2R8；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。
在一个进一步的实施方案中，R1为H；C1-4烷基；C4-6环烷基；被1-2个C3-5环烷基取代的C1-2烷基；被苯基取代的C1烷基；被杂环基取代的C1-4烷基；被C1-3烷基取代的C4-6环烷基；S(O)2R8；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代；和其中在每种情况下，所述杂环基选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、异噁唑和噻唑。
在一个实施方案中，R1为H；C1-4烷基；被OR4或C3-7环烷基取代的C1-4烷基。在一个进一步的实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基丙基、环丙基甲基。
在一个实施方案中，R1为被1-2个C3-5环烷基取代的C1-2烷基；被苯基取代的C1烷基；SO2R8；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。
在一个进一步的实施方案中，R1为被1-2个C3-5环烷基取代的C1-2烷基；其中在每种情况下，所述烷基和环烷基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。还是在一个进一步的实施方案中，R1为被1-2个C3-5环烷基取代的C1-2烷基。
在一个进一步的实施方案中，R1为被苯基取代的C1烷基。
在一个进一步的实施方案中，R1为SO2R8。
在一个进一步的实施方案中，R1为任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代的杂环基。还是在另一个进一步的实施方案中，R1为任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代的杂环基，且其中所述杂环基选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、异噁唑和噻唑。
在一个实施方案中，R2为H，或任选地被OR4取代的C1-4烷基。在一个进一步的实施方案中，R2为H或C1-4烷基。还是在一个进一步的实施方案中，R2为H。
在一个实施方案中，R1与R2与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中所述杂环基任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。在一个进一步的实施方案中，R1与R2与其所连接的氮原子一同形成任选地被氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4取代的杂环基。
在一个进一步的实施方案中，R1与R2与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中所述杂环基任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代，且其中所述杂环基选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂卓(diazepine)、噻唑烷、二偶氮二环辛烷、二偶氮二环庚烷、八氢吡咯并吡咯、十氢吡咯并吡咯嗪、八氢吡咯并吡嗪、和四氢异噁唑并吡啶。
在一个进一步的实施方案中，R1与R2与其所连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，所述的环任选地被C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代。
在一个实施方案中，R3为C1-4烷基或苯基；其中所述烷基和苯基任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。在一个进一步的实施方案中，R3为任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代的苯基。还是在一个进一步的实施方案中，R3为任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代的C1-4烷基。在另一个进一步的实施方案中，R3为任选地被OR4取代的C1-3烷基。在另一个进一步的实施方案中，R3为甲氧基甲基。
在一个实施方案中，R4为H；C1-4烷基；C3-6环烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基和环烷基都任选地被选自OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3个原子或基团取代。在一个进一步的实施方案中，R4为H；C1-4烷基；C3-6环烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基任选地被选自OR6的1-3个原子或基团取代。在另一个进一步的实施方案中，R4为H或C1-4烷基。在一个进一步的实施方案中，R4为H或甲基。
在一个实施方案中，R5为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R4与R5当与同一氮原子相连时形成杂环基；其中所述杂环基任选地被选自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3个原子或基团取代。在一个进一步的实施方案中，R4与R5当与同一氮原子相连时形成吡咯烷或吡唑；其中所述吡咯烷或吡唑任选地被选自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3个原子或基团取代。
在一个实施方案中，R6为H或C1-4烷基。在一个进一步的实施方案中，R6为H或甲基。
在一个实施方案中，R7为H或C1-4烷基。在一个进一步的实施方案中，R7为H。
在一个实施方案中，R8为C1-6烷基；C3-7环烷基；或苯基；其中所述烷基、环烷基和苯基都任选性地被选自氧基、卤素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。在一个进一步的实施方案中，R8为C1-4烷基；C4-6环烷基；或苯基；其中所述烷基、环烷基和苯基都任选性地被选自卤素、苯基或R4的1-3个原子或基团取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R9为R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9a不存在，得到式(IA)的化合物
或其的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中 R1、R2、R3和Y如上面对式(I)化合物的定义，包括其所有的实施方案、具体实施方案的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R9a为R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9不存在，得到式(IB)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其多晶型物；其中R1、R2、R3和Y如上面对式(I)化合物的定义，包括其所有的实施方案、具体实施方案的组合。
在一个实施方案中，R9为H。
在另一个实施方案中，R9a为H。
在一个实施方案中，R10为C1-6烷基；被苯基取代的C1-3烷基；苯基；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3个原子或基团取代。
在一个进一步的实施方案中，R10为C1-4烷基；被苯基取代的C1烷基；苯基；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、R12和OR12的1-2个原子或基团取代。
在一个实施方案中，R11为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R10和R11与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中所述杂环基任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3个原子或基团取代。
在一个实施方案中，R10和R11与其所连接的氮原子一同形成吡咯烷、哌啶或吗啉；其中所述吡咯烷、哌啶或吗啉任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3个原子或基团取代。
在一个实施方案中，R12为H或C1-4烷基。在一个进一步的实施方案中，R12为H或甲基。
在一个实施方案中，R13为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，Y为C1-4亚烷基。在一个进一步的实施方案中，Y为亚甲基。
要理解的是，本发明涵盖与式(I)化合物的定义一致的如上所述的本发明的具体实施方案的所有组合。
本发明的化合物包括式(I)化合物及其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐类、溶剂化物或多晶型物。在一个进一步的实施方案中，本发明的化合物是式(I)化合物及其互变异构体，或所述化合物或互变异构体，尤其是式(I)化合物的药学上可接受的盐类、溶剂化物或多晶型物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐类包括其酸加成盐或碱盐。
合适的酸加成盐由可形成无毒性盐类的酸类形成。实例包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸/磷酸一氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和xinofoate。
合适的碱盐由可形成无毒性盐类的碱类形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐(meglumine)、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
也可形成酸类和碱类的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐类的综述，见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)，该书籍引入本文中作为参考文献。
本发明的化合物可以连续的固态存在，其范围从完全无定形至完结晶。术语“无定形”是指材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并根据温度不同而显示固体或液体的物理特性。一般这些材料不显示特征性的X-线衍射图型，尽管显示固体的特性，但更常描述为液体。在加热后发生固体向液体特性的改变的特征是状态的改变，一般是二级的(second order)(‘玻璃化转变’)。术语“结晶”是指材料在分子水平上具有规则的有序内部结构的固态，其显示特征性的带有确定峰态的X-线衍射图型。当被充分地加热时，这些材料也会显示液体的特性，但从固体至液体的变化的特征是相变，一般是一级的(‘熔点’)。
本发明的化合物也可以非溶剂化和溶剂化形式存在。在此所使用的术语“溶剂化物”是形容包括本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子配合物。当所述的溶剂是水时采用术语“水合物”。
目前对有机水合物的公认分类系统是定义分离位点、通道或金属配位水合物-见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain主编。Marcel Dekker，1995)，该书籍引入本文中作为参考文献。分离位点水合物中通过插入有机分子使水分子分离，相互不直接接触。在通道水合物(channel hydrate)中，水分子存在于晶格通道中，在此其紧靠其他的水分子。在金属-离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，配位体具有明确的不依赖于湿度的化学计量。但当在通道溶剂化物和吸湿化合物中溶剂或水的结合很弱时，水/溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量将是定量。
本发明的化合物也可以多组分复合物(除盐类和溶剂化物以外)存在，其中药物和至少一种其他的组分以化学计量或非化学计量的用量存在。这种类型的配合物包括晶笼化合物(药物-主体包合配合物(drug-host inclusion complexes))和共晶体(co-crystal)。后者一般定义为中性分子成分的结晶复合物，其通过非共价作用键合在一起，但也可以是中性分子和盐的复合物。可通过熔融结晶、从溶剂中再结晶、或通过物理性地将各个组分研磨在一起来制备共晶体-见O.Almarsson和M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896，(2004)，该文引入本文中作为参考文献。对于多组分复合物的综述见，Haleblian的J PharmSci，64(8)，1269-1288，(August 1975)，该文引入本文作为参考文献。
当处于合适条件下时，本发明的化合物也可以介晶态存在(中间相或液晶)。介晶态是真正的晶态和真正的液态之间的中间态(或是熔体或是溶液)。由温度改变引起的介晶现象出现被称为‘热致的’介晶性，加入第二种成分如水或另一种溶剂引起的介晶现象被称为‘溶致的’介晶性。有形成溶致中间相的趋势的化合物称为‘两性分子’，其由具有离子(如-COO-Na+、-COC-K+或-SO3-Na+)或非离子(如-N-N+(CH3)3)的极性头基的分子组成。更多资料参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，4th Edition(Edward Arnold1970)，该文引入本文中作为参考文献。
如上所述的式I化合物的所谓‘前体药物’也包括在本发明的范围内。因此其本身具有很小或没有药理学活性的式I化合物的某些衍生物当给药于体内或机体上时，能通过例如水解裂解作用转变为具有所需活性的式I化合物。这些衍生物称为‘前体药物’。前体药物应用的进一步资料可见Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers inDrug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association)，两者均引入本文作为参考文献。
根据本发明的前体药物，例如可通过用本领域技术人员所了解的某些部分作为‘前体-部分’替代式(I)化合物中存在的合适官能团来产生，例如，如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述。
根据本发明的前体药物的一些实例包括 (i)其中式I化合物含有甲酸官能团(-COOH)，其酯的化合物，例如其中式(I)化合物的甲酸官能团的氢被(C1-C8)烷基替代的化合物；和 (ii)其中式I化合物含有伯氨基或仲氨基官能团、其酰胺的化合物，例如根据具体情况，其中式I化合物氨基官能团的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基替代的化合物。
根据上述实例的替代基团的进一步实例和其他类型前体药物的实例可见前面提到的参考文献。而且式I的某些化合物本身可作为式I的其他化合物的前体药物。
具体来说，本发明的式(I)化合物(其中R9如本文所定义且不是H，和R9a不存在)(即，式(IA)化合物)可经代谢作用或溶剂分解作用转变为本发明的式(I)化合物(其中R9是H，和R9a不存在)。另外，本发明的式(I)化合物(其中R9不存在，和R9a如本文所定义且不是H)(即，式(IB)化合物)可经代谢作用或溶剂分解作用转变为本发明的式(I)化合物(其中R9不存在，和R9a是H)。
式I化合物的代谢物也包括在本发明的范围内，即，在药物给药后在体内形成的化合物。根据本发明的代谢物的一些实例包括 (i)其中式I化合物含有甲基的化合物，其羟甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)； (ii)其中式I化合物含有烷氧基的化合物，其羟基衍生物(-OR-＞-OH)； (iii)其中式I化合物含有叔氨基的化合物，其仲氨基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)； (iv)其中式I化合物含有仲氨基的化合物，其伯氨基衍生物(-NHR1-＞-NH2)； (v)其中式I化合物含有苯基部分的化合物，其苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；和 (vi)其中式I化合物含有酰胺基团的化合物，其甲酸衍生物(-CONH2-＞COOH)。
含有一个或多个不对称碳原子的式I化合物可作为两个或多个立体异构体存在。当式I化合物含有烯基或亚烯基(alkenylene)时，有可能是几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当结构异构体经低能障可互变时，可发生互变异构的异构现象(‘互变异构(tautomerism)’)。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I化合物中可采取质子互变异构的形式，或在含有芳香族部分的化合物中可采取所谓的价键互变异构形式。由此得出结论单一化合物可显示一种以上类型的异构现象。
具体来说，式(IA)化合物(其中R9是H)是式(IB)化合物(其中R9a是H)的互变异构体
式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式和其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物(如上所述定义)，包括显示一种以上类型的异构现象的化合物，以及其一种或多种形式的混合物均包括在本发明的范围内。本发明也包括其中平衡离子是光学活性的(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或外消旋(dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的酸加成盐类或碱盐类。
顺式/反式异构体可通过本领域专业技术人员所公知的常规技术分离，例如色谱法和分步结晶。
制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如，手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋化合物(或盐或衍生物的外消旋化合物)。
本发明包括所有的药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于本来占优势的原子质量或质量数的原子替代。
式(I)的代表化合物包括实施例1、2、4、5、6、33、132、142、222、226、227、229、244、250；及其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物。
在一般的方法和合成路线示意图中，缩写的含义如下AcOH为醋酸；DCM为二氯甲烷；THF为四氢呋喃；DEAD为二乙基偶氮二甲酸盐；DIAD为二异丙基偶氮二甲酸盐；WSCDI为盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；DCC为N，N’-二氯己基碳二亚胺；HOAT为1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；HOBt为1-羟基苯并三唑水合物；HBTU为O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；PyBrOP为溴-三吡咯烷基-磷代六氟磷酸盐；BOP为苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷代六氟磷酸盐；CDI为1，1’-羰基二咪唑；T3P为胸腺嘧啶-3’-磷酸盐。
具体实施例方式 式(I)化合物可通过用于制备类似化合物的任意方法来制备。
式(I)化合物(其中R9是H，和R9a不存在或R9a是H，和R9不存在)可如路线示意
图1中所绘进行制备，其中R1-R3和Y如上面所定义，不同之处在于当R3是苯基、萘基或杂环基时，Y不是单键。
路线示意图1
上述中间化合物氯嘌呤(VI)[步骤a)-e)]根据BioOrg.Med.Chem.Letts.，2003，11，5501-5508(该文引入本文作为参考文献)中所述的路线进行了改良。
a)市售的二氯嘌吟(II)可用带有合适的离去基团(例如，卤素或磺酸酯基)的烷基进行烷基化，一般会得到N7和N9烷基化嘌呤(IIIa)和(IIIb)的混合物。它们可通过再结晶法，从合适的溶剂如乙醇或甲醇中分离出来，或是通过硅胶色谱法分离出来。可选的是，(II)和伯醇或仲醇在合适的偶氮甲酸盐(DEAD或DIAD)和烷基或芳基膦(如PPh3或PBu3)的存在下，在适当溶剂(例如THF)中使用Tetrahedron，2000，56，7099-7108和Tetrahedron，2002，58，9889-9895所述的方法进行(两篇文章在此都引入作为参考文献)发生反应，主要产生N9嘌吟(IIIa)。
b)-c)用氨气在合适的溶剂如水或乙醇中处理(IIIa)，在加压不锈钢反应容器中，可得到氨基嘌呤(IV)，其可用合适的卤素源，一般是Br2，在合适的溶剂如AcOH、四氯化碳或DCM中进行卤化，得到8-溴化嘌吟(V)。
d)然后溴化嘌呤(V)可在酸性或碱性条件下，一般用盐酸，在合适的溶剂如丁醇中水解，得到8-氧代嘌呤(VI)。
e)然后8-氧代嘌呤(VI)可在CO气氛下，一般为50-200psi(345-1370kPa)，在合适的溶剂，例如醇ZOH如乙醇，在合适的钯催化剂如PdCl2、Pd(PPh3)4或Pd(dPPf)2Cl2，和碱如碳酸钠或碳酸钾的存在下进行羰基化，得到嘌呤酯(VII)。
f)酯(VII)用作为合成酰胺(I)的起始物质，通过用合适的胺HNR1R2，或是单独或在合适的溶剂如低级醇(例如，乙醇、丙醇、丁醇)，任选地在加压反应容器中进行加热。减压蒸发过量的胺和/或溶剂得到酰胺(I)，其可任选地通过从合适的溶剂中再结晶或通过色谱纯化而进一步纯化。在此步骤中使用的胺可以是市售的或可通过本领域技术人员公知的方法来制备。
路线示意图2
g)市售的2，6-二氨基-8-嘌呤醇(VII)在各种条件下(例如，二碘甲烷和亚硝酸异戊酯，在铜(I)的存在下，对于Hal＝I，在合适的溶剂如THF中)进行卤化得到卤化的嘌呤醇(IX)。进行此转化的方法描述在BioOrg.Med.Chem.，2001，9，2709-2726和BioOrg.Med.Chem.，2002，10，3555-3564中，两篇文献引入本文作为参考文献。
h)-i)然后化合物(IX)如路线示意图1，步骤e)中所述进行羰基化得到(X)，后者可如路线示意图1，步骤a)中所述进行烷基化得到酯(VII)。可选的是，这些步骤可颠倒，先得到(XII)，然后得到(VII)。
j)然后如路线示意图1，步骤f)将酯(VII)转变为酰胺(I)。
下面的路线示意图3中提供了(XII)的一个可选的合成方法。
路线示意图3
k)(XIII)(根据J.Org.Chem.，1975，40(21)，3141-3142，该文章引入本文作为参考文献)使用合适的胺R3YNH2，单独或在合适的溶剂如低级醇(例如，乙醇、丙醇、丁醇)中，任选地在加压反应容器中进行氯置换。减压蒸发过量的胺和/或溶剂得到酰胺(XIV)，其可任选地通过从合适的溶剂中再结晶或通过色谱纯化而进一步纯化。进行此转化的方法描述在BioOrg.Med.Chem.，2001，9，2709-2726中，该文献引入本文作为参考文献。
l)-m)然后使用例如Ra-Ni在合适的溶剂如低级醇(例如，乙醇、丙醇、丁醇)中在氢气气氛中(一般为50-200psi(345-1379kPa))还原(XIV)的硝基得到二氨基嘧啶(XV)，然后用合适的活化CO源如羰基二咪唑、光气、三光气或碳酸二乙酯转化为嘌呤醇(XVI)。
n)-p)(XVI)的乙酰胺官能团水解得到2-氨基嘌呤醇(XVII)，然后如路线示意图2，步骤g)所述将其卤化，如路线示意图1，步骤b)所述用氨置换6-Cl基团得到(XII)。
下面的路线示意图4中提供了(XII)的另一个合成方法。
q)使用合适的试剂如胍将(XIX)(根据BioOrg.Med.Chem.，2003，1，1354-1365进行制备，该文献引入本文中作为参考文献)转变为二氨基嘌呤醇(XX)。
r)然后使用路线示意图2，步骤g)中所述的方法将(XX)卤化为(XII)。
可选的是，本发明的化合物(其中R9是H和R9a不存在或R9a是H，和R9不存在)可根据下面的路线示意图5进行制备。
路线示意图5
s)，t)，u)在3个步骤中从丙二腈制备(XXIV)(根据Org.BioMol.Chem.，2003，1，1354-1365制备，该文章引入本文作为参考文献)。在步骤t)中，加入一定范围的Y-R3得到化合物XXIII，然后在2位进行溴化得到XXIV，例如使用溴水或N-溴代琥珀酰亚胺作为溴源。
v)然后XXIV与合适的试剂反应，产生C2-取代的三氯甲基嘌呤衍生物XXV。合适的试剂包括三氯甲基亚氨逐乙酸酯、三氯乙腈或三氯甲烷乙脒。例如使用三氯甲基作为掩蔽酯参见Madding等人，J.Heterocyclic Chem.，1987，581。
w)然后XXV用醇盐在高温下处理，同时将原酸酯中的三氯甲基和溴原子转变为烷氧基，得到XXVI。合适的醇盐包括甲醇钠、乙醇钠和丙醇钠。
x)然后XXVI用强酸处理，同时将原酸酯转变为甲酸酯，将XXVI的甲氧基转变为羟基。产物XXVII的酯基与包含在起始原料XXVI内的原酸酯基相同。合适的酸类包括矿物酸HCl、HBr、H2SO4和HNO3。
y)然后XXVII水解产生甲酸XXVIII。合适的水解条件包括强碱NaOH、KOH、LiOH或本领域技术人员所公知的任何其他合适的酯水解方法。见，例如，描述在Theodora W Green和Peter GM Wuts的‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，(JohnWiley and Sons，1999)，尤其是第7章，494-653页(“Protection forthe氨基Group”)(该文章引入本文作为参考文献)中的方法，该文章中也描述了用于水解这些基团的方法。
z)然后XXVIII在酰胺形成条件下与胺R1R2NH偶联得到产物胺I。合适的酰胺形成条件包括能与胺R1R2NH反应得到酰胺产物的活化酰基官能团的形成。活化酰基官能团可在原位由酸XXVIII与例如CDI、DCC、BOP、WSCDI、HBTU、T3P、PyBrOP或本领域技术人员公知的其他任何活化试剂直接作用产生。
下面的路线示意图6显示了制备是其他式(I)化合物的前体药物的式(I)化合物(其中R9是H，和R9a不存在，或R9a是H，和R9不存在)的方法。
活性式(I)母体化合物与能将R9或R9a基团附着在合适的离去基团上的试剂在合适的碱的存在下反应得到式(I)化合物的前体药物衍生物。合适的试剂包括但不限于如下显示的卤代烷、酰基氯、氯甲酸酯和氨基甲酰氯。
合适的碱类包括三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠和正丁基锂。也可使用一定范围的溶剂来影响这种转化，包括但不限于THF、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和二乙醚。溶剂和碱的具体选择都可影响烷化/酰化反应的区域选择性，即，反应基团附加在O原子(R9a)或N原子(R9)上。例如，母体分子与氯甲酸乙酯在三乙胺的存在下在DCM中反应将主要进行O酰化。
本领域技术人员要理解的是在用于制备式(I)化合物或其中间化合物的路线示意图中所述的某些步骤有可能不能用于一些可能的取代基。
本领域技术人员要进一步理解的是在路线示意图中所述的转化作用可以必须或需要以不同于所述的顺序来进行，或修改一种或多种转化作用以得到所需的式(I)化合物。
本领域技术人员仍然要进一步理解的是，在式(I)化合物的合成中在任何阶段可能必须或需要保护分子中的一个或多个敏感基团以避免不需要的副反应。具体来说，可能必须或需要保护氨基。在式(I)化合物的制备中使用的保护基团可以常规的方式使用。见，例如，TheodoraW Green和Peter G M Wuts的‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，(John Wiley and Sons，1999)，尤其是第7章，494-653页(“Protection for the氨基Group”)(该文章引入本文作为参考文献)中所述，该文章也描述了去除这些基团的方法。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐类、溶剂化物和多晶型物是有用的因为它们在动物包括人类中具有药理学活性。更具体来说，它们能用于治疗其中与TLR7的调控，尤其是激动作用相关的疾病。
在一个方面，本发明的化合物能用于治疗由腺病毒、疱疹病毒属(如HSV-1、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(如正痘病毒属，如天花或牛痘，或传染性软疣)、微小核糖核酸病毒(如鼻病毒属或肠病毒属)、正粘液病毒(如流感病毒)、副粘液病毒(如副感冒病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒，或呼吸道合胞病毒(RSV)、冠状病毒(如SARS)、乳多空病毒(如乳头瘤病毒属，如会导致生殖器疣、寻常疣或足脚底疣)、嗜肝DNA病毒(如乙型肝炎病毒)、黄病毒属(如丙型肝炎或登革热病毒)、反转录病毒(如慢病毒属如HIV)，或丝状病毒属(如埃博拉病毒或marbug病毒)引起的感染。
在另一个方面，本发明的化合物可用于治疗肿瘤或癌症，其包括，但不限于，癌、肉瘤和白血病，例如，鳞状细胞癌、肾细胞癌、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、肾细胞瘤、骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤。
还是在另一个方面，本发明的化合物可用于治疗由细菌、真菌和原生动物感染，包括，但不限于，由埃希杆菌属、肠道细菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌属、克雷白杆菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、链球菌属、衣原体引起的感染或是真菌感染，如念珠菌病、曲菌病、组织胞浆菌病、隐球菌脑膜炎。
还是在另一个方面，本发明的化合物可用于治疗Th2-介导的疾病(见，例如Dabbagh等人，Curr.Opin.Infect Dis 2003，16199-204，该文引入本文作为参考文献)，这些疾病包括，但不限于，特应性疾病，如特应性皮炎或湿疹、嗜酸性粒细胞增多症、哮喘、变态反应、过敏性鼻炎。
还是在另一方面，本发明的化合物可用于治疗自体免疫性疾病。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物用作药物。
本发明进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物用于治疗与TLR7受体调节相关的疾病。
本发明进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物用于治疗病毒感染、肿瘤或癌症或Th2-介导的疾病。
本发明进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物在制备用于治疗与TLR7受体调节相关的疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供了一种治疗与TLR7受体调节相关的功能紊乱或疾病的方法，该方法包括给予需要这种方法的受试者(例如，哺乳动物，包括人类)以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
本发明化合物可以作为结晶的或无定形产物给药。例如通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法得到它们的固体填料、粉末或薄膜形式。为此也可使用微波或射频干燥。
它们可以单独给药或者与一种或多种本发明的其他化合物联合给药或者与一种或多种其他的药物(或者作为其任意的组合)联合给药。一般而言，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂而给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明化合物以外的任意成分。赋形剂的选择将在很大程度上依赖于特定给药方式、赋形剂对溶解性与稳定性的影响和剂型属性等因素。
适合于本发明化合物递送的药物组合物和它们的制备方法对于本领域技术人员将是显而易见的。这类组合物和它们的制备方法例如可以参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany，1995)，该书籍引入本文作为参考文献。
本发明化合物可以被口服给药。口服给药可以涉及吞咽，由此化合物进入胃肠道，或者可以采用口腔含化、经舌或舌下给药，由此化合物从口腔直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括固体制剂，半固体和液体系统，如片剂；含有多粒子或纳米粒子、液体或粉末的软或硬胶囊、锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；薄膜、卵状体、喷雾剂和颊部/粘膜附着贴剂。
液体制剂包括悬液、溶液、糖浆和酏剂。这类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)，通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以由固体例如从药囊中的重新配制来进行制备。
本发明化合物也可以用在快速溶解、快速崩解的剂型中，例如Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中所述，该文章引入本文作为参考文献。
对于片剂，根据剂量，药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更通常是5重量％至60重量％。除药物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂占该剂型的1重量％至25重量％，更通常是5重量％至20重量％。
粘合剂通常用来使片剂制剂具有粘合性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、经喷雾干燥的一水合物、无水乳糖和类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还任选地包括表面活性剂，如月桂硫酸钠及聚山梨酯80；以及助流剂，例如二氧化硅及滑石。当含有这些物质时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。
示例的片剂含有至多约80％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂以及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂混料可直接压片或利用滚筒压片形成片剂。或者，片剂混料或一部分混料可以在压片之前进行湿法、干法或熔融制粒、熔融凝固或挤出。最终制剂可包含一层或多层，可以是包衣或未包衣的；甚至可以被包于胶囊内。
关于片剂配制的讨论见H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1，(Marcel Dekker，New York，1980)，该文章引入本文作为参考文献。
人类或兽医用易耗性口服薄膜一般可为柔软的水溶性或水膨胀性薄膜剂型，其可快速溶解的或粘膜附着的，一般包含式(I)化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。该剂型的一些成分具有一种以上的功能。
式(I)化合物可为水溶性或非水溶性。水溶性化合物一般包括1重量％至80重量％，更常见为20重量％至50重量％的溶质。不太可溶的化合物可包括包含较大比例的该组合物，一般为至多88重量％重的溶质。可选的是，式(I)化合物可为多重颗粒微珠的形式。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成的水胶体，且一般存在量为0.01-99重量％，更常见为30％至80重量％。
其他可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和鲜味剂、防腐剂、唾腺刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、软化剂、填充剂、防泡剂、表面活性剂和掩味剂。
根据本发明的薄膜一般是通过将涂布至可撕开的背托或纸上的薄层水性膜通过挥发性干燥而制成的。其可在干燥箱或烘道中，一般为组合式涂布干燥机，或通过冷冻干燥或真空制备而成。
口服给药的固体制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放(programmed release)。
用于本发明目的的缓释制剂描述在美国专利第6,106,864号中，该专利引入本文作为参考文献。其它合适的药物释放技术，例如高能量分散剂及渗透与包衣颗粒，详见Verma等人的PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)，该文引入本文作为参考文献。WO 00/35298中描述了利用口香糖来达到控释，该申请引入本文作为参考文献。
本发明的化合物还可直接给药于血流、肌肉或体内器官中。适于胃肠道外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜腔内及皮下。适于胃肠道外给药的装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器及输注技术。
胃肠道外制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂如盐类、碳水化合物类及缓冲剂(优选pH为3至9)，但对于某些应用，更适宜将它们配制成灭菌的非水溶液，或者配制成与适宜溶媒(如灭菌无热原的水)一起联合使用的干燥粉末形式。
胃肠道外制剂于灭菌条件下的制备，例如通过冷冻干燥法，可采用本领域技术人员熟知的标准制药技术很容易地完成。
使用适当的制剂技术，如加入增溶剂，可增加在制备胃肠道外溶液中所用的式(I)化合物的溶解性。
经胃肠道外给药的制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。因此本发明的化合物可配制成悬液或固体、半固体或触变液体，用作能提供活性化合物缓释的植入储库来给药。这类制剂的实例包括涂药支架和半固体和包含载药的聚(dl-乳酸-羟基乙酸)PGLA微球的悬液。
本发明的化合物还可局部、皮(内)或透皮给药于皮肤或粘膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒粉、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石腊、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可以加入渗透促进剂，-例如参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔法、离子导入法、超声透入法(phonophoresis)、超声促渗法(sonophoresis)以及显微针头或无针头(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射法递送药物。
局部给药的制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。
本发明的化合物还可经鼻内或吸入给药，通常以来自干燥粉末吸入器的干粉形式(以例如与乳糖的干燥混合物形式单独使用，或者作为混合组分颗粒、例如与磷脂类如磷脂酰胆碱混合的形式使用)给药，或者作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选是采用电水动力学产生细雾的雾化器)或制雾器(nebuliser)的喷雾剂给药，使用或不使用适宜的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，或作为滴鼻剂。对于鼻内给药，该粉末可包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或制雾器包含本发明(多种)化合物的溶液或混悬液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或者其它用于分散、增溶化合物或延长活性成分释放的可选试剂、作为溶剂的(多种)推进剂、及任选的表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
使用干燥粉末或混悬制剂之前，将药物产品微粒化至适于经吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任意适宜的粉碎方法来完成，例如螺旋气流粉碎机、流化床气流粉碎机、形成纳米粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。
吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及药筒可配制成含有如下成分的粉末混合物的形式本发明的化合物、适宜的粉末基质(如乳糖或淀粉及性能修饰剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以是无水或一水合物的形式，优选后者。其它适宜的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适宜在采用电水动力学产生细雾的雾化器中使用的溶液制剂含有每喷1μg至20mg的本发明化合物，喷出体积为1μl至100μl。典型制剂可含有式(I)化合物、丙二醇、灭菌水、乙醇及氯化钠。可用来代替丙二醇的可选溶剂包括甘油及聚乙二醇。
适宜的调味剂(如薄荷脑及左旋薄荷脑)或甜味剂(如糖精或糖精钠)可添加至用于经吸入/鼻内给药的本发明制剂中。
经吸入/鼻内给药的制剂可采用例如PGLA配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。
当为干燥粉末吸入器和气溶胶时，剂量单位由传送计量剂量的阀决定。根据本发明的剂量单位通常设计成给予含有1μg至10mg本发明化合物的计量剂量或“喷射量”。每日总用药量通常为1μg至200mg，可以以单一剂量给药，或更经常在一天内以多次剂量给药。
本发明的化合物可经直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式给药。可可脂是常规的栓剂基质，但可以酌情使用其它各种可选择的基质。
经直肠/阴道给药的制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。
本发明的化合物还可直接给药于眼或耳，通常以在等张、pH经调节的灭菌盐水中的微粒化混悬液或溶液的滴剂形式给药。适于眼或耳给药的其它制剂包括软膏、凝胶、可生物降解的植入剂(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)及不可生物降解的植入剂(例如硅酮)、糯米纸囊剂、镜片以及微粒或囊泡系统，例如非离子表面活性剂囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或者杂多糖聚合物如结冷胶(gelan gum)，可与防腐剂如苯扎氯铵一起并用。这类制剂还可利用离子导入进行递送。
经眼/耳给药的制剂可配制成速释和/或缓释的形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。
本发明化合物可与可溶性大分子实体(如环糊精及其适宜的衍生物或者含聚乙二醇的聚合物)组合以改善其溶解性、溶出速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性而用于前述任意一种给药方式。
例如，已经发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型及给药途径。可使用包含和非包含络合物两者。作为与药物直接络合的一种可选方式，环糊精可用作辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或助溶剂。最常用于此目的的是α-、β-、及γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148号。
由于可能希望将本发明化合物与其它治疗剂联合给药，例如为了治疗具体的疾病或病症，故将两种或两种以上的药学组合物(至少其中一种含有本发明的化合物)方便地组合成适于组合物共同给药的药盒形式，这也在本发明的范围之内。
因此，本发明的药盒包括两种或两种以上的单独的药学组合物，其中至少一种含有式(I)化合物或其可药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，并且包含分别容纳所述组合物的工具，如容器、分装的小瓶或分隔式铝箔包装。这类药盒的实例为常用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。
本发明的药盒特别适于不同剂型的给药，例如，经口剂型及胃肠道外剂型；用于以不同用药间隔给予单独的组合物；或用于单独组合物各自剂量递增。为了有助于顺应性，药盒通常包括用药指导，且可能提供所谓的记忆辅助器。
若欲给药于体重约65至70kg的患者，本发明化合物的每日总用药量通常为1至10,000mg，如10至1,000mg，例如25至500mg，这当然取决于患者的给药方式、年龄、病症及体重，且无论如何都将由医生作出最终决定。每日总用药量可以以单次或多次剂量给药。
因此，本发明的另一方面提供一种药学组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，以及一种或一种以上的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
通过CACO-2试验可证明本发明的化合物的具有优势的药代动力学。CACO-2试验是一种被公认的用于预测特定分子通过胃肠道的能力的模型。
该试验如下进行 细胞培养 CACO-2细胞以4.0×104细胞/孔接种在24孔Falcon Multiwell_培养板中。细胞生长在包括添加有20％胎牛血清、1％非必需胺基酸、2mML-谷氨酰胺和2mM丙酮酸钠的最低基础培养基(Gibco 21090-022)中。培养液每周更换三次，细胞培养在37℃、5％CO2、90％相对湿度下。当单层细胞为15至18天之间时进行通透性试验。使用23至40代之间的细胞。
通透性试验 每一待测化合物制备为10mM DMSO溶液，然后62.5μl该溶液加至25mL转移缓冲液中。纳多洛尔(25μM)加至每一孔中作为膜完整度的标记物。然后这些溶液和转移缓冲液回温至37℃。转移缓冲液为HBSS(Hank′s平衡盐溶液)，pH为7.4或pH6.5。在开始每次试验前，每一单层用HBSS清洗三次。未添加化合物的转移缓冲液置于每一接受器孔中，250μl位于顶侧，1mL置于底侧孔中。在37℃孵育2小时后，从所有孔中取出样品，进行LC-MS-MS分析。
希望本发明的化合物具高度选择性。尤其希望本发明TL7调节剂具有激酶选择性。激酶为大部分细胞过程的关键性介质，且在许多疾病状态下会检测到激酶的异常活性。
本发明的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物，可单独给药或作为联合疗法的一部分。因此，除了本发明化合物之外，还含有一种或多种其他的治疗药剂的组合物和其共同给药实施例，也包含在本发明的范围中。
在一个实施例中，本发明的组合形式包括用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物，以及一种或多种具有抗HCV活性的其他药剂(即，能抑制靶标如，但不限于HCV NS5A蛋白、HCVNS4B蛋白、HCV聚合物、HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV解螺旋酶、p7蛋白)进行的治疗。此类药剂之实例包括，但不限于，干扰素、聚乙二醇化干扰素(例如peginterferon α-2a和peginterferonα-2b)、长效干扰素(例如白蛋白-干扰素α)、拉米夫定(lamivudine)、利巴韦林(ribavarin)、恩曲他滨(emtricitabine)、viramidine、西戈斯韦(celgosivir)、valopicitabine、HCV-086、HCV-796、EMZ702、BILN2061、IDN6566、NM283、SCH 6和VX-950。
在另一个实施方案中，本发明的组合形式包括用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物，以及一种或多种其他的TLR激动剂如针对TLR7、TLR8或TLR9受体的激动剂进行的治疗。
在另一个实施方案中，本发明的组合形式包括用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物，以及选自HIV蛋白酶抑制剂(PIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、CCR5拮抗剂、能抑制gP120和CD4的相互作用的药剂、能抑制HIV进入靶细胞的试剂、整合酶(Integrase)抑制剂、异戊烯化(prenylatlon)抑制剂和RNase H抑制剂中的一种或多种其他的抗病毒药剂来治疗HCV-HIV共感染。
PI的实例包括，但不限于印地那韦(indinavir)，利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦、那非那韦(nelfinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、安泼那韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、AG1859和TMC114。
NNRTI的实例包括但不限于奈韦拉平、地拉夫定(delavhdine)、卡普韦林(capravirine)、依法韦仑(efavirenz)、rilpivirine、5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二甲腈或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物、5-{[3-环丙基-1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二甲腈或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物、GW-8248、GW-5634和TMC125。
NRTI的实例包括但不限于齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦二匹夫酯(adefovirdipivoxil)、替诺福韦(tenofovir)、恩曲他滨和阿洛夫定。
CCR5拮抗剂的实例包括但不限于maraviroc、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物、3-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或衍生物、N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺或其衍生物、SCH D、ONO4128、GW873140、AMD-887和CMPD-167。
能抑制gp120和CD4的相互作用的药物的实例包括但不限于BMS806、BMS-488043、5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺和4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。
能抑制HIV进入靶细胞的药物的实例包括但不限于enfuviritide、T1249、PRO 542和PRO140；整合酶抑制剂的一个实例是L-870，810；异戊烯化(prenylatlon)抑制剂的实例包括但不限于HMG CoA还原酶抑制剂如他汀类(例如阿伐他汀(atorvastatin))。
还是在另一个实施方案中，本发明的组合形式包括用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，以及一种或多种其他的药剂如，但不限于，抗真菌剂，如氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑或伏立康唑；抗菌剂，如阿奇毒素或克拉霉素；用于治疗AIDS相关性卡波西肉瘤的干扰素类、柔红霉素、阿霉素及紫杉醇；以及治疗巨细胞病毒(CMV)视网膜炎的西多福韦、福米韦生(fomivirsen)、膦甲酸、更昔洛韦及万赛维(valcyte)。
还是在另一个实施方案中，本发明的组合形式包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物与一种或多种能增强机体免疫系统的其他治疗药剂进行的治疗，上述的其他治疗药剂包括低剂量的环磷酰胺、噻莫母林(thymostimulin)、维生素和营养补充剂(例如，抗氧化剂，包括维生素A、C、E、β-胡萝卜素、锌、硒、谷胱甘肽、辅酶Q-10和紫锥花(echinacea))、和疫苗，例如免疫刺激复合物(ISCOM)，该复合物包括具有抗原多亚基提呈功能和佐剂的疫苗制剂。
根据本发明的应用的进一步组合形式包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物与CCR1拮抗剂(如BX-471)；β肾上腺素受体激动剂，如沙美特罗；皮质类固醇激动剂，如丙酸氟替卡松；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特；毒蕈碱拮抗剂，如噻托溴铵；PDE4抑制剂，如西洛司特或罗氟司特；COX-2抑制剂，如塞来考昔、伐地考昔或罗非考昔；α-2-δ配体，如加巴喷丁或普加巴林；TNF-α受体调节剂如TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)；或免疫抑制剂，如环孢素(cyclosporin)或大环内酯类如他克莫司，的组合。
在本发明的范围内也包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物以及一种或多种其他治疗剂的组合，所述其他治疗剂能延缓本发明化合物的代谢速率，由此引起与患者的接触增加。以这样一种方式增加暴露被称为强化(boosting)。这种作用的益处是增加本发明化合物的功效或者减少达到与未强化剂量相同的功效所需的剂量。本发明化合物的代谢包括由P450(CYP450)酶进行的氧化过程，特别是CYP 3A4，以及被UDP葡糖醛酸基转移酶和硫酸化酶的结合。因而，可以用于增加患者与本发明化合物接触的药剂是能够充当细胞色素P450(CYP450)酶的至少一种亚型(isoform)的抑制剂的那些药剂。可以被有益地抑制的CYP450亚型包括但不限于CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。可用于抑制CYP3A4的合适的药物包括但不限于利托那韦、沙奎那韦或酮康唑。
在如上所述的组合形式中，就剂型而言，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物以及其它的治疗药剂可单独给药或彼此联合给药；就其给药时间而言，可同时或依次给药。因此，一种组分药剂可以在另一组分药剂给药之前、同时或之后给药。
因此，本发明的另一方面提供了药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，以及一种或多种其它的治疗药剂。
要理解的是，本文所提及的治疗包括治愈性、缓解性或预防性的治疗。
通过下列实施例及制备例，进一步说明本发明，其中可使用以下的缩写 nBuOH＝1-丁醇 DMF＝二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亚砜 EtOH＝乙醇 EtOAc＝乙酸乙酯 MeOH＝甲醇 Me＝甲基 Ph＝苯基 Bn＝苄基 c-Hx＝环己基 p-＝对 0.88NH3＝浓氢氧化铵溶液，0.88SG dppf＝二苯基膦二茂铁 NMR＝核磁共振 HRMS＝高分辨率质谱法 LRMS＝低分辨率质谱法 ES＝电喷雾 ESI＝电喷雾离子质谱 LCMS＝液相质谱法 rt＝室温 h＝小时 *表示氮原子结合的碳原子 实施例1，方法A6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸环丙基甲基-酰胺
取制备例5的化合物(40mg，0.13mmol)置于EtOH (2mL)中，环丙基甲胺(335μl，3.8mmol)置于5mL ReactiVial_(Fisher Scientific)中并在60℃下加热70h。然后向瓶中再加入335μl环丙基甲胺并再继续加热48h。将混合物在室温下冷却，然后减压蒸发至干燥。得到的残余物用水(2mL)浆化然后过滤。收集的白色粉末为纯度＞90％的产物，其使用不需进一步纯化(32mg，74％)。通过硅胶色谱使可获得分析纯的样品，使用2％，然后5％，然后10％MeOH/DCM作为洗脱液得到白色粉末的标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)8.34(br.s，1H)，7.10-7.36(m，5H)，6.88(br.s，2H)，4.98(br.s，2H)，3.03-3.19(m，2H)，0.92-1.05(m，1H)，0.30-0.47(m，2H)，0.16-0.28(m，2H)。
实施例1，方法B6-氨基-9-苄基1-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸环丙基甲基-酰胺
O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸酯(48.1g，126.8mmol)加入至制备例12的产物、6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸(32.88g，115.3mmol)和二异丙基乙胺(40.2ml，230.6mmol)的二甲基乙酰胺酰胺(250ml)溶液中，反应混合物在室温下反应1小时。加入氨基甲基环丙烷(12.5ml，144.1mmol)，反应混合物在室温下继续搅拌20小时。反应混合物经真空浓缩，并加入水。得到的沉淀物经过滤收集，用甲苯共沸，用甲醇研磨，得到标题化合物。
实施例2-11 根据上面实施例1，方法A中所述的步骤使用相应的胺获得下列的化合物。
表1 NMR光谱在d6-DMSO中以400MHz运行，除了实施例7和8在d4-MeOH中 实施例12-32 根据上面实施例1，方法A中所述的步骤使用相应的胺获得下列的化合物。
实施例33-39 根据上面实施例1，方法A中所述的步骤使用制备例13的产物和相应的胺获得下列的化合物。
实施例40-220
O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(55mol，1.1当量)加入至制备例13(50mol，1当量)的二甲基乙酰胺(0.2M)溶液中，然后加入二异丙基乙胺(115mol，2.3当量)和合适的胺(100mol，2当量)。反应混合物在40℃下振荡过夜。真空离心蒸发溶剂，残余物溶解在二甲亚砜/水(3∶1)中得到粗产物。该物质通过HPLC在Phenomenex Luna C18，5μm，30×4.6mm id柱上进行纯化，使用乙腈/0.05％二乙胺水溶液作为流动相，流速为2.5ml/min。LC泵梯度时间表显示如下，其中溶剂A＝0.05％二乙胺和5％乙腈的水溶液和B＝乙腈。
引用滞留时间用于ELSD检测，其通过Polymerlabs ELSD检测试剂盒在75℃下和1.2巴气流下进行。通过Gilson Quad Z自动取样仪使用5μl注射体积进行自动取样。通过Waters ZQ 2000 4 way MUX装置进行MS分析，扫描范围是160-1000Da。
实施例142存在两个对映体。除了外消旋体以外，两种对映体都使用相应的光学纯的胺来进行制备；R对映体(实施例142A)和S对映体(实施例142B) 实施例2216-氨基-9-苄基1-N-(甲苯甲酰磺酰基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺
WSCDI(134mg，0.70mmol)在氮气气氛中加入至制备例13产物(100mg，0.35mmol)、DMAP(86mg，0.70mmol)和甲苯甲酰磺酰胺(120mg，0.70mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)的搅拌溶液中，混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用DCM(10ml)稀释，用2N HCl(5ml)冲洗，分离有机层，在MgSO4上干燥，减压蒸发至胶状，用5ml EtOAc稀释，超声处理得到灰白色的固体。该固体过滤得到灰白色固体的粗产物。该产物进一步通过制备性反相HPLC进行纯化，得到纯白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ0.19(s，3H)，4.99(s，2H)，6.70(s，2H)，7.19-7.30(m，5H)，7.40(d，2H)，7.82(d，2H)，10.51(s，1H)，11.75(br s，1H)。LRMS m/z(ESI)439[MH]+。
实施例222-228 根据上面实施例221中所述的步骤使用相应的磺酰胺获得下列的化合物。
实施例1的前体药物 具有增加溶解性和/或通透性，从而增加口服吸收度的衍生物可从在本申请中公开的任意化合物制备而成。代表性实施例的制备显示如下。
实施例2296-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺碳酸乙酯
取6-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺(实施例1，50mg，0.15mmol)在氮气气氛中在室温下置于2ml DCM中，首先加入三乙胺(62μl，0.44mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(28μl，0.30mmol)，整体在室温下搅拌4h。混合物倒入水(5ml)中，并用DCM(3×2ml)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，真空浓缩得到黄色的残余物，该残余物通过柱色谱纯化，使用梯度1∶1的DCM∶EtOAc→EtOAc作为洗脱液。将适当的馏分合并并蒸发得到白色固体的标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.24-0.27(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)，1.00-1.12(m，1H)，1.42(t，3H)，3.30(dd，2H)，4.48(q，2H)，5.07(s，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.78(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)411[MH]+。
实施例230-235 根据上面实施例229中所述的步骤使用相应的氯甲酸酯获得下列的化合物。
实施例2366-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺丙酸酯
取6-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺(实施例1)在氮气气氛中在室温下置于3ml DCM中，首先加入三乙胺(62μl，0.44mmol)，然后加入丙酰氯(26μl，0.30mmol)，整体在室温下搅拌16h。混合物倒入水(5ml)中，并用DCM(3×2ml)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，真空浓缩得到黄色的残余物，该残余物通过柱色谱纯化，使用梯度1∶1的DCM∶EtOAc→EtOAc作为洗脱液。将适当的馏分合并并蒸发得到白色固体的标题化合物(26mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.19-0.21(m，2H)，0.39-0.41(m，2H)，0.96-1.01(m，1H)，1.08(t，3H)，3.10(3，4H)，5.01(s，2H)，7.21-7.39(m，5H)，8.42(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)395[MH]+。
实施例237-238 根据上面实施例236中所述的步骤使用相应的酰基氯获得下列的化合物。
实施例2396-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺氨基甲酸乙酯
取6-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺(实施例1，50mg，0.15mmol)在氮气气氛中在室温下置于2ml DCM中，首先加入三乙胺(103μl，0.74mmol)，然后加入异氰酸N-乙酯(47μl，0.59mmol)，整体在室温下搅拌24h。混合物倒入水(5ml)中，并用DCM(3×2ml)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，真空浓缩得到黄色的残余物，该残余物通过柱色谱纯化，使用梯度1∶1的DCM∶EtOAc→EtOAc作为洗脱液。将适当的馏分合并并蒸发得到白色固体的标题化合物(16mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.24-0.27(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)，1.00-1.12(m，1H)，1.20(t，3H)，3.30(m，4H)，5.07(s，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.78(brs，1H)，8.86(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)410[MH]+。
实施例240-244 根据上面实施例239中所述的步骤通过改变异氰酸酯组分或通过用合适的氨基甲酰氯获得下列的化合物。
实施例244 1H NMR(400MHz，DMSO)0.19-0.24(m，2H)，0.36-0.45(m，2H)，0.94-1.04(m，1H)，3.13(t，2H)，3.36-3.78(m，8H)，5.00(s，2H)，6.64(br.s，2H)，7.10-7.19(m，5H)，8.22(t，1H)。
实施例245甲基-6-氨基-9-苄基-8-甲氧基-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸酯
将9-苄基-8-甲氧基-2-(三甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例10)(500mg，1.39mmol)悬浮在2N盐酸(5ml)中，反应混合物在室温下搅拌2小时，期间有白色固体从反应混合物中沉淀出来。通过过滤收集此物质，用水冲洗并干燥，得到白色固体的标题化合物(390mg，90％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ4.0(s，3H)，4.18(s，3H)，5.21(s，2H)，7.21(s，2H)，7.26(m，5H)。LRMS m/z(ESI)314[MH]+。
实施例2466-氨基-9-苄基-8-甲氧基-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸
将2N氢氧化钠(500μl，1mmol)加入至甲基-6-氨基-9-苄基-8-甲氧基-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸酯(实施例245)(100mg，0.32mmol)的甲醇(3ml)溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。溶液用2N盐酸酸化至pH 2，生成的沉淀通过过滤收集，用水冲洗。该固体与甲苯和醚共沸后，真空干燥得到标题化合物(64mg，0.214mmol)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ4.08(s，3H)，5.19(s，2H)，7.10(s，2H)，7.19-7.26(m，5H)。LRMS m/z(ESI)300[MH]+。
实施例2476-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-甲氧基-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺
将O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸酯(89mg，0.235mmol)加入至6-氨基-9-苄基-8-甲氧基-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸(实施例246)(64mg，0.214mmol)和二异丙基乙胺(75μl，0.428mmol)的二甲基乙酰胺(0.5ml)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。加入氨基甲基环丙烷(28μl，0.321mmol)，反应混合物在室温下继续反应20小时。反应混合物真空浓缩并加入水。生成的沉淀通过过滤收集，与甲苯共沸，用甲醇研磨得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.24-0.27(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)，0.97-1.02(m，1H)，3.10(dd，2H)，4.02(s，3H)，5.17(s，2H)，7.00(s，2H)，7.21-7.33(m，5H)，8.38(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)353[MH]+。
实施例2486-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-对-甲氧基苄基-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺
取6-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羧酰胺(实施例1，50mg，0.15mmol)置于3ml DMA中，首先加入三乙胺(27μl，0.18mmol)，然后加入对-甲氧基苄基氯(26μl，0.18mmol)，整体在55℃下搅拌16h。混合物用乙酸乙酯稀释(5ml)并用水(2×3ml)冲洗。合并的有机层在MgSO4上干燥，真空浓缩得到黄色的残余物，该残余物通过柱色谱纯化，使用梯度100％的DCM∶EtOAc →98∶2的EtOAc作为洗脱液。将适当的馏分合并并蒸发得到白色固体的标题化合物(19mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.27-0.31(m，2H)，0.56-0.58(m，2H)，1.01-1.10(m，1H)，3.33(dd，2H)，3.80(s，3H)，5.17(s，2H)，5.21(s，2H)，6.91(d，2H)，7.16(d，2H)，7.29-7.39(m，3H)，7.50(m，2H)，7.85(brs，1H)。LRMS m/z(ESI)459[MH]+。
实施例249-250 根据上面实施例248中所述的步骤通过改变烷化剂获得下列的化合物。
实施例250 1H NMR(400MHz，DMSO)0.00-0.04(m，2H)，0.20-0.24(m，2H)，0.77-0.83(m，1H)，1.94(s，3H)，2.91-2.94(t，2H)，4.84(s，2H)，4.94(s，2H)，6.73(br.s，2H)，7.03-7.11(m，5H)，8.19-8.22(t，1H)。
制备例19-苄基-2，6-二氯-9H-嘌呤
2，6-二氯-9H-嘌呤(10.9g，60mmol；购自Aldrich Chemical Co.)溶解在DMF(200mL)中，加入碳酸钾(31.9g，230mmol)。分批加入苄基溴(13.7mL，120mmol)，整体在室温下在氮气中搅拌16h。化合物通过Arbocel_短塞过滤，滤液真空蒸发得到黄色油状的N7-(极性较高)和N9-苄基(极性较小)嘌呤。该油状物质通过硅胶色谱进行纯化，使用1∶2∶10EtOAc∶丙酮∶己烷作为洗脱液得到白色固体的标题化合物(9.1g，57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.03(s，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，5.40(s，2H)。
制备例29-苄基-二氯-9H-嘌呤-6-基胺
将制备例1的产物(10g，40mmol)悬浮在EtOH(60mL)中并加入0.88NH3溶液(70mL)。在钢制压力容器中在100℃下加热6h，然后冷却至室温。反应混合物过滤得到灰白色固体，该固体用水(15mL)和EtOH(15mL)冲洗，真空干燥得到白色固体的标题化合物(8.7g，94％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)8.25(s，1H)，7.80(br.s，2H)，7.25-7.36(m，5H)，5.33(s，2H)。
制备例39-苄基-8-溴-二氯-9H-嘌呤-6-基胺
将制备例2的产物(3g，11.6mmol)悬浮在AcOH(50mL)和乙酸钠(1.4g，17.3mmol)中，混合物在冰浴中冷却，同时逐滴加入溴(3.6mL，69.3mmol)。滴加完成后，混合物在70℃下在氮气气氛中加热5h，然后冷却至室温。混合物倒入50mL 10％Na2S2O3水溶液中，整体真空浓缩至大约10mL，然后用2N NaOH溶液中和。有机层用DCM(3×150mL)萃取，用水(100mL)和盐水(100mL)冲洗，然后干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色固体。用醚研磨固体并过滤得到灰白色固体的标题化合物(3.3g，85％)，其具有足够的纯度，使用时不需进一步纯化。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)7.96(br.s，2H)，7.28-7.37(m，3H)，7.18-7.20(m，2H)，5.31(s，2H)。
制备例46-氨基-9-苄基-二氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
制备例3的产物(2g，5.9mmol)悬浮在12N HCl(35mL)和nBuOH(35mL)中，混合物在100℃下加热7h，然后冷却至室温。反应混合物真空下蒸发至干燥，然后在2N NaOH(50mL)和DCM(50mL)之间分层。分离有机层，发现仅含有一些未反应的起始原料并弃去，同时水层用浓HCl中和，生成的沉淀物通过过滤收集，用EtOAc冲洗得到灰白色固体的标题化合物(1.5g，94％)，其纯度＞90％，使用时不需进一步纯化。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)10.97(br.m，1H)，7.20-7.34(m，7H)，4.88(s，2H)。
制备例56-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸乙酯
在钢制压力容器中制备例4的产物悬浮在EtOH(10mL)和Na2CO3的混合物中。加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(30mg，0.04mmol)，混合物在110℃下在120psi(827kPa)的一氧化碳压力下加热20h。此后，混合物冷却至室温，然后减压蒸发。生成的残余物在硅胶上进行色谱分离，使用2％、然后5％MeOH/DCM作为洗脱液得到灰白色固体的标题产物(74mg，33％)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)10.54(br.s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，6.76(br.s，2H)，4.95(s，2H)，4.23-4.29(q，2H)，1.25-1.29(t，3H)。
制备例6[(Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基]亚氨基甲酸乙酯
二氨基马来腈(6.0g，55.5mmol)和三乙基原甲酸三乙酯(9.2ml，55.5mmol)在1，4-二噁烷(95ml)中合并，并在蒸馏条件下加热直至收集到65ml 1，4-二噁烷/乙醇。反应混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用0-20％乙酸乙酯∶戊烷洗脱。获得黄色固体的标题化合物(4.18g，25.4mmol，46％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(t，3H)，4.27(q，2H)，4.64(bs，2H)，8.00(s，1H)。LRMS m/z(ESI)187[MNa]+。
制备例75-氨基-1-苄基-1H-咪唑-4-腈
向[(Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基]亚氨基甲酸乙酯(4.1g，25.0mmol)和盐酸苯胺(50mg)的乙醇(80ml)溶液中逐滴加入苄胺(2.86ml，26.3mmol)，在10℃下搅拌，反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物逐滴加入至1M氢氧化钠(50ml)中，在10℃下搅拌，得到的悬液在室温下搅拌18小时。过滤收集固体，用水冲洗，真空干燥。获得灰白色固体的标题化合物(3.6g，18.2mmol，73％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ5.06(s，2H)，6.27(s，2H)，7.18(d，2H)，7.28(m，2H)，7.34(m，2H)。LRMS m/z(ESI)221[MNa]+。
制备例85-氨基-1-苄基-2-溴-1H-咪唑-4-腈
向5-氨基-1-苄基-1H-咪唑-4-腈(3.59g，18.1mmol)的四氢呋喃(50ml)悬液中逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.55g，19.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌10分钟。真空蒸发溶剂，残余物从碳酸氢钠的饱和水溶液(50ml)中萃取至乙酸乙酯(300ml)中，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。粗物质通过柱色谱在硅胶上纯化，使用2-3％二氯甲烷∶甲醇洗脱。从乙酸乙酯中重结晶该物质，然后用二乙醚研磨得到粉红色固体的标题化合物(2.7g，9.7mmol，53％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ5.10(s，2H)，6.71(s，2H)，7.09(m，2H)，7.28(m，1H)，7.36(m，2H)。LRMS m/z(ESI)277[MH]+。
制备例99-苄基-8-溴-2-(三氯甲基)-9H-嘌呤-6-胺
向5-氨基-1-苄基-2-溴-1H-咪唑-4-腈(42.3g，152.7mmol)和碳酸铯(99.5g，305.5mmol)的甲苯(500ml)混悬液中加入三氯乙腈(18.36ml，183.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌48小时。混合物倒入水(1000ml)中，在乙酸乙酯(1×400ml，3×300ml)中萃取，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。残余物悬浮在甲醇(250ml)中，在室温下搅拌18小时。过滤收集生成的固体，用甲醇冲洗得到灰白色固体的标题化合物(54.6g，129.7mmol，85％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ5.36(s，2H)，7.24(m，5H)，7.91(brs，2H)。LRMS m/z(ESI)422[MH]+。
制备例109-苄基-8-甲氧基-2-(三甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺
向9-苄基-8-溴-2-(三氯甲基)-9H-嘌呤-6-胺(10.8g，25.6mmol)的甲醇(200ml)混悬液中分批加入甲醇钠(6.92g，128.1mmol)，反应混合物加热回流18小时。混合物在冰中冷却，用水(100ml)淬火。真空蒸发甲醇，残余物在乙酸乙酯(450ml)中萃取，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。获得红色油状的标题化合物(9.9g，27.5mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ3.23(s，9H)，4.12(s，3H)，5.72(brs，2H)，7.20(m，3H)，7.29(m，2H)。LRMS m/z(ESI)360[MH]+。
制备例116-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸甲酯
9-苄基-8-甲氧基-2-(三甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(9.2g，25.6mmol)悬浮在6N盐酸(150ml)中，反应混合物在室温下搅拌60小时。混合物用0.880氨水中和，过滤收集生成的沉淀物，并用水冲洗。获得粉红色固体的标题化合物(7.66g，25.6mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ3.77(s，3H)，4.92(s，2H)，6.70(brs，2H)，7.22(m，3H)，7.26(m，2H)。LRMS m/z(ESI)300[MH]+。
制备例126-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸
向6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸甲酯(7.66g，25.6mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入2N氢氧化钠(64ml，128mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时。该溶液用2N盐酸酸化至pH 2，过滤收集生成的沉淀物，并用水冲洗。该固体与甲苯和醚共沸，然后真空干燥得到标题化合物(7.3g，25.6mmol，100％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ.4.93(s，2H)，7.23(m，5H)，10.78(s，1H)。LRMS m/z(ESI)286[MH]+。
制备例136-氨基-9-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸
以与制备例12的产物相同的方式制备标题化合物，但使用2-甲氧基乙胺代替苄胺。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.76(br s，1H)，10.41(br s，1H)，6.64(br s，2H)，3.94(t，2H)，3.65(t，2H)，3.23(s，3H)；C9H12N5O4的HRMS计算值为254.0884，实际值为254.0882。
生物学数据 通过如下详述的PBL/HCV复制子生物测定来确认式(I)化合物及其药学上可接受的盐类、溶剂化物和多晶型物调节TLR7受体活性的能力，其中使用下列的缩写 EMCV脑心肌炎病毒 IRES内部核糖体进入位点 HuhHuh-7人肝瘤细胞系7(用来产生HCV复制子细胞系的亲代细胞) luc荧光素酶 ubi泛素 neo新霉素 ET谷氨酸、苏氨酸(在测定中使用的复制子中的细胞培养适应性突变) RPMI-FCSRoswell Park Memorial Institute(用于PBL的培养基)-胎牛血清 PBL外周血淋巴细胞 PBL含有类浆树突状细胞亚群细胞，该压群在感染期间是天然干扰素产生细胞，因此它是研究干扰素诱导剂的优秀模型。作为一个极敏感的抗病毒生物试验，检测取自PBL的上清液在HCV重复子系统中的抗病毒活性。抗病毒EC50值被定义为在将预定量的PBL培养液转移至含有HCV重复子的细胞系的过程中使HCV重复子水平减少50％时待测化合物加至PBL中的浓度。尽管含HCV重复子的细胞会对PBL条件培养基完全地反应，但他们不会对已知的TLR激动剂如雷西莫特(Resiquimod)和咪喹莫特(Imiquimod)直接发生反应。
HCV重复子(Huh-5-2[I389luc-ubi-neo-NS3-3’ET])为HCV复制的体外模型，其中荧光素酶报告子掺入至HCV序列中，并稳定地生长在人肝瘤细胞系Huh-7中。萤火虫荧光素酶报告子表达为荧光素酶-泛素-新霉素磷酸基转移酶融合蛋白，其可被宿主的蛋白酶切割而释放荧光素酶。该重复子也含有一个内部的EMCV IRES，其驱动HCV NS3-5B聚合蛋白的翻译，该蛋白具有细胞培养适应性突变能产生高克隆效率。荧光素酶已显示与宿主细胞中的HCV RNA量成正比。萤火虫荧光素酶活性使用Promega制造的Bright-GloTM荧光素酶检测系统进行检测。
具体来说，1-3mg的待测化合物溶解在100％(v/v)DMSO中，终浓度通常为1、4或10mM，或更高，取决于试验中需要的起始浓度。从母液中制备化合物在100％DMSO中的初始3倍系列稀释液。然后该稀释液系列进一步用RPMI-FCS稀释100倍。因此，试验中DMSO的终浓度为0.1％，待测化合物的浓度为在100％DMSO稀释液系列中的1/1000。
PBL以5×105/孔/90μl接种在含有前面制备的化合物的检测板中(96孔底部透明的TC级)中而进行制备，孵育24h。
LucUbiNeo HCV重复子细胞以104/孔/90μl接种。将其孵育24h。24h后，从PBL检测板中取10μl培养基转移至HCV重复子检测板中并继续孵育48h。
根据上述的试验，实施例1、2、4、5和6的化合物的EC50值分别为30nM、5nM、72nM、42nM和17nM。实施例1-228在10μM时均显示＞50％的抑制作用。
权利要求
1.一种具有式(I)的化合物
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
R1与R2每一个都独立地为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；被1-3个C3-7环烷基、苯基、萘基或杂环基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；S(O)nR8；或杂环基；或R1与R2与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基、萘基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代；
R3为C1-6烷基；C3-7环烷基；苯基；萘基；或杂环基；其中所述烷基、环烷基、苯基、萘基和杂环基任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代；
R4和R5每一个都独立地为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基；或R4与R5当与同一氮原子相连时形成杂环基；其中所述烷基、环烷基与杂环基都任选地被选自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3个原子或基团取代；
R6和R7都独立地为H；C1-6烷基；被C3-7环烷基取代的C1-6烷基；或R6和R7当结合至同一氮原子上时，形成杂环基；
R8为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；苯基；萘基；或杂环基，其中所述烷基、环烷基、苯基、萘基和杂环基都任选性地被选自氧基、卤素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代；
R9为R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9a不存在；或
R9a为R10、COR10、CO2R10或CONR10R11，且R9不存在；
R10和R11每一个都独立地为H；C1-6烷基；C3-7环烷基；被1-3个C3-7环烷基、苯基、萘基或杂环基取代的C1-6烷基；被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；苯基；萘基；或杂环基；或R10和R11与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基、萘基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3个原子或基团取代；
R12和R13都独立地为H；C1-6烷基；或被C3-7环烷基取代的C1-6烷基；或R12和R13当结合至同一氮原子上时，形成杂环基；
Y为直接的键或C1-4亚烷基；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
条件是当Y为亚甲基且R3为苯基时，则R1和R2不同时为甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被1-2个C3-5环烷基取代的C1-2烷基；被苯基取代的C1烷基；SO2R8；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、环烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是被1-2个C3-5环烷基取代的C1-2烷基；其中所述烷基和环烷基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是被1-2个C3-5环烷基取代的C1-2烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是被苯基取代的C1烷基。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是SO2R8。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代的杂环基。
8.根据权利要求2或7所述的化合物，其中所述的杂环基选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、异噁唑和噻唑。
9.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R2为H，或任选地被OR4取代的C1-4烷基。
10.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R2为H或C1-4烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2为H。
12.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R3为C1-4烷基或苯基；其中所述烷基和苯基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR4的1-3个原子或基团取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R3为任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR4的1-3个原子或基团取代的苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3为苯基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R3为任选地被选OR4取代的C1-3烷基。
16.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R4为H；C1-4烷基；C3-6环烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基和环烷基都任选地被选自OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3个原子或基团取代。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4为H；C1-4烷基；C3-6环烷基；或C2-4炔基；其中所述烷基任选地被选自OR6的1-3个原子或基团取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R4为H或C1-4烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R4为或甲基。
20.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R5为H或C1-4烷基。
21.根据权利要求1-15任意一项所述的化合物，其中R4与R5当与同一氮原子相连时形成杂环基；其中所述杂环基任选地被选自苯基、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7和NR6COR7的1-3个原子或基团取代。
22.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R6和R7都独立地选自H和C1-4烷基。
23.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R8为C1-6烷基；C3-7环烷基；或苯基；其中所述烷基、环烷基和苯基都任选性地被选自氧基、卤素、CF3、CN、苯基、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5和NR4COR5的1-3个原子或基团取代。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R8为C1-4烷基；C4-6环烷基；或苯基；其中所述烷基、环烷基和苯基都任选性地被选自卤素、苯基或R4的1-3个原子或基团取代。
25.根据前面任意一项权利要求所述的具有式(IA)的化合物
或其的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
R1、R2、R3、R9和Y如前面任意一项权利要求中所定义。
26.根据权利要求1-24任意一项所述的具有式(IB)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其多晶型物；其中R1、R2、R3、R9a和Y如前面任意一项权利要求所定义。
27.根据权利要求1-25任意一项所述的化合物，其中R9为H。
28.根据权利要求1-24或26任意一项所述的化合物，其中R9a为H。
29.根据权利要求1-26任意一项所述的化合物，其中R10为C1-6烷基；被苯基取代的C1-3烷基；苯基；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3个原子或基团取代。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R10为C1-4烷基；被苯基取代的C1烷基；苯基；或杂环基；其中在每种情况下，所述烷基、苯基与杂环基都任选地被选自氧基、R12和OR12的1-2个原子或基团取代。
31.根据权利要求1-26或29-30任意一项所述的化合物，其中R11为H或C1-4烷基。
32.根据权利要求1-26任意一项所述的化合物，其中R10和R11与其所连接的氮原子一同形成杂环基；其中所述杂环基任选地被选自氧基、卤素、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13和NR12COR13的1-3个原子或基团取代。
33.根据权利要求1-26或29-32任意一项所述的化合物，其中R12和R13每个都独立地为H或C1-4烷基。
34.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中Y为C1-4亚烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y为亚甲基。
36.根据权利要求1所述的化合物，其选自
6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸环丙基甲基-酰胺；
6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸(2-甲氧基乙基)-酰胺；
6-氨基-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-9-苄基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸甲基酰胺；
6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸乙基酰胺；
6-氨基-9-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸苄基酰胺
6-氨基-9-苄基-2-(硫代吗啉基-4-羰基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺)；
N-(6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羰基)-苯磺酰胺；
丁烷-1-磺酸(6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羰基)-酰胺；
环己烷磺酸(6-氨基-9-苄基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-羰基)-酰胺；
6-氨基-9-苄基-N-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酰胺乙基碳酸酯；
吗啉-4-羧酸-6-氨基-9-苄基-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-9H-嘌呤-8-基酯；
6-氨基-9-苄基-7-(5-甲基-2-氧代[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-甲酸环丙基甲基酰胺；
或其互变异构体，和所述化合物和互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
37.一种药学组合物，其包括根据权利要求1-36任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
38.根据权利要求37所述的药学组合物，其包括一种或多种其他的治疗药剂。
39.根据权利要求1-36任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或根据权利要求37或38所述的药学组合物作为药物的用途。
40.根据权利要求1-36任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或根据权利要求37或38所述的药学组合物在治疗与TLR7受体调节相关的疾病中的用途。
41.根据权利要求1-36任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或根据权利要求37或38所述的药学组合物在治疗病毒感染、肿瘤或癌症或Th2-介导的疾病中的用途。
42.根据权利要求1-36任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或根据权利要求37或38所述的药学组合物在制备治疗与TLR7受体调节相关的疾病的药物中的用途。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述的疾病是病毒感染、肿瘤或癌症或Th2-介导的疾病。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述的病毒感染是丙型肝炎。
45.一种治疗与TLR7受体调节相关的疾病的方法，其包括给予需要这种方法的受试者以治疗有效量的根据权利要求1-36任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或根据权利要求37或38所述的药学组合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述的疾病是病毒感染、肿瘤或癌症或Th2-介导的疾病。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述的病毒感染是丙型肝炎。
48.一种制备式(I)化合物的方法，其包括将具有下式的酯
其中Y和R3如权利要求1所定义，以及Z为烷基、苯基或萘基，与具有式HNR1R2的胺反应。
49.一种具有如权利要求48所定义的式(VII)的化合物。
50.一种制备式(I)化合物的方法，其包括将具有下式的酸
其中Y和R3如权利要求1所定义，
与具有式HNR1R2的胺在活化剂的存在下反应。
51.一种具有式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXVIII)的化合物
其中Y和R3如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明涉及嘌呤衍生物、其制备方法、包含它们的组合物及其用途。本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R9、R9a和Y如说明书中所定义。更具体来说，本发明涉及嘌呤衍生物在治疗各种病毒感染和免疫或炎性疾病中的用途，上述疾病包括与Toll样受体(TLR)的调节，尤其是其激动作用相关的疾病。因此，本发明的化合物可用于治疗感染性疾病如肝炎(例如HCV、HBV)、遗传学相关的病毒感染、炎性疾病如哮喘和关节炎、和癌症。
文档编号C07D473/00GK101203519SQ200680022287
公开日2008年6月18日 申请日期2006年4月24日 优先权日2005年5月4日
发明者P·琼斯, D·C·普赖德 申请人:辉瑞有限公司