脂质a类似物的制造方法

专利名称：脂质a类似物的制造方法
技术领域：
本发明涉及用作药品的式(I)表示的脂质A类似物E5564 (还已知为B1287， Eritoran的名称)的制造方法。<formula>formula see original document page 12</formula>对于式(I)表示的E5564 (还已知为B1287， Eritoran的名称)， 已知对存在于革兰氏阴性菌外膜的脂多糖类(LPS : Lipopolysaccharide)成分或内毒素引起的致死率高的革兰氏阴性菌 血症、尤其是内毒素休克的预防'治疗等具有优良的效果。此外，E^64 对人也确认有优良的抗内毒素作用(非专利文献1)，此外，已知对 能识别作为细菌菌体成分的受体之一的TLR4 ( Toll样受体4 )也具有 拮抗作用(参见专利文献l、非专利文献2)。报告了基于这些作用的 E5564作为败血症(sepsis)、内毒素症(endotoxemia )、冠状动脉 旁路形成手术的预后改善(CABG: prognosis of coronary-artery背景技术bypass graft surgeries)等的预防或治疗剂是特别有效的(参见例 如专利文献2、 3、 4)。在专利文献2中，记载了式(I)表示的E5564的自由体，在专利 文献3中，记载了式(I)表示的E5564 (B1287 )。此外，在专利文 献5、 6和7中公开了 E5564的合成方法。根据在专利文献5、 6和7中公开的合成方法，E5564的制备为在 2种糖类(saccharide)结合后，引入2个酰基型侧链，但在用于侧 链引入的官能团变化中需要多个工序，此外，在多个工序中，必须使 用二氯甲烷。在专利文献6、 7中，还公开了在预先引入l个酰基型侧 链后，2种糖类结合的其它的合成方法，但剩余的第2个酰基型侧链 的引入收率很低，此外，还不能回避使用二氯甲烷。此外，在专利文 献3中，记载了预先引入2个酰基型侧链后，2种糖类结合，制造式 (I )表示的脂质A类似物的方法。例如，在专利文献3实施例5的步 骤3 (pl23-124 )中，记载了本发明的式(VIII)化合物。然而，根 据步骤3记载的方法，为了获得式(VIII)的化合物，必须以二氯甲 烷为溶剂，在具有爆炸性的四唑存在下，引入亚磷酸基后，在温度-78 ■C下，投入高价的间氯过苯甲酸作为氧化剂以及通过柱色谱精制产物。 此外，在步骤4 (pl24-125 )中，公开了本发明的式(II )化合物和 其四钠盐(B1287 )的制造方法。根据该制造方法，必须向使用氮气填 充球形包装的反应容器中输送四(三苯基膦)钯。此外，作为构成本 发明脂质A类似物的p-D吡喃葡糖基部分的糖类的合成例，例如，在 实施例1步骤3( p100-101 )中，公开了由本发明的式(X )制造式(III ) 化合物的方法，但收率极低。专利文献l: WO2004/071465专利文献2: W096/39411专利文献3: W02004/074303专利文献4: US20050153929专利文献5: US5750664专利文献6: US5935938专利文献7: US6417172非专利文献l: Lynn etal.， J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 (1): 175-181， 2004)非专利文献 2 : Mullarkey et al. ， J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 (3) : 1093-1102， 2003 )发明内容发明要解决的课题E5564作为败血症(sepsis)、 内毒素症(endotoxemia )、冠状 动脉旁路形成术的恢复期改善(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries )等的预防或治疗剂，显示出良好的作用， 但已有的制造方法从作为医药原料药的商业生产的观点出发，在工序 数繁多、原料原价、制造过程中的安全性、操作性、再现性等中存在 问题。此外，根据已有的制造方法，在E5564的合成过程中，例如， 作为反应溶剂，必须使用二氯甲烷，但二氯甲烷由于对人体的影响， 根据联合国危险品分类(UN Hazard Class)，被分类为6. 1 [毒性物 质]，根据药品注册技术要求国际协调会(ICH)的质量标准Q3C[关于 杂质的标准残留溶剂]，被分类为第2级[在药物中需要控制残留量 的溶剂]。此外，在日本，设定了作为大气污染、水质污染的环境基准 的上限值。在预先引入2个酰基型侧链后，2个糖类结合的专利文献3记栽 的制备方法在总工序数的减少，尤其是糖类结合后工序改善的方面优 良，但在具有毒性的试剂的大量使用、爆炸性试剂的使用、制造过程 中的操作性、再现性等中存在问题，此外，还无法避免使用二氯甲烷。因此，要求环境优良、安全性、操作性、再现性优良的E5564的 制造方法。用于解决课题的方法本发明人等进行了精心研究，结果发现式(I)表示的E5564的新 制造方法和其合成中间体对环境优良的，安全性、操作性、再现性优艮的新制造方法，从而完成了以下的本发明。<1>一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在亲核试剂的存在下，使式(vni)表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。[化2]<formula>formula see original document page 15</formula>
<2>—种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在第1芳香族 烃溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(VII)表示的化合物与二 烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(VIII)表示的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式(vni)表示的化合 物和钯催化剂反应后，用钠源处理。[化3]<formula>formula see original document page 16</formula><3〉一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，将式(VI)表<formula>formula see original document page 17</formula>=0[化5]示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护，获得式(VII )表示的化合物， 然后，在第l芳香族烃溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(VII) 表示的化合物与二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反 应，获得式(VIII)表示的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式 (VIII)表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。[化4]<formula>formula see original document page 18</formula>(I)<4>一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在含有烃类溶 剂和/或第2芳香族烃溶剂的第1溶剂中，在有机磺酸的存在下，使式 (IV )表示的化合物和式(V )表示的化合物反应，获得式(VI)表示 的化合物，然后，将式(VI)表示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护， 获得式(VII)表示的化合物，然后，在第l芳香族烃溶剂中，在吡咬 -三氟乙酸存在下，将式(VII)表示的化合物与二烯丙基N，N-二异丙 基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(VIII)表示的化合物，然 后在亲核试剂的存在下，使式(VIII)表示的化合物和钯催化剂反应 后，用钠源处理。[化6]<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><5〉在上述<1>~<4>的任一项中，第l芳香族烃溶剂是甲笨溶剂<formula>formula see original document page 20</formula><6>在上述<4>或<5>中，有机磺酸是曱磺酸或乙磺酸。 <7>在上述<4>~<6>的任一项中，第1溶剂是曱苯-庚烷混合溶剂。 <8>在上述<4> ~ <7>的任一项中，式(IV )表示的化合物通过在乙 酸酯类溶剂和水的混合溶剂中，在碳酸钾的存在下，使式(III)表示 的化合物和相对于1当量该式(III)表示化合物为1~10当量的三氯 乙腈反应而获得。[化8]<formula>formula see original document page 21</formula><9>在上述<4> ~ <8>的任一项中，式(IV)表示的化合物通过将式 (X)表示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护，获得式(III)表示的 化合物，然后在乙酸酯类溶剂和水的混合溶剂中，在碳酸钾的存在下， 使式(III)表示的化合物和相对于1当量该式(III)表示化合物为 1 ~ 10当量的三氯乙腈反应而获得。[化9]<formula>formula see original document page 22</formula><10>在上述<4>~<9>的任一项中，式(IV)表示的化合物通过在 ，，比咬-三氟乙酸存在下，使式(IX)表示的化合物与二烯丙基N，N-二 异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(X)表示的化合物，然 后，将式(X)表示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护，获得式UII) 表示的化合物，然后，在乙酸酯类溶剂和水的混合溶剂中，在碳酸钾 的存在下，使式(III)表示的化合物和相对于1当量该式(III )表 示化合物为1~10当量的三氯乙腈反应而获得。 [化io]<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>则<11>在上述<8>~<10>的任一项中，乙酸酯类溶剂是乙酸甲酯。 <12>在上述<8> ~ <11>的任一项中，水的含量在混合溶剂中是1 10% (容量/容量比)。<13>在上述<1> ~ <12>的任一项中，亲核试剂是环状有机酸酯类或 环状酮类。<14>在上述<1> ~ <13>的任一项中，亲核试剂是梅钟酸(Meldrum' sAcid)或双甲酮。<15>在上述<1> ~ <14>的任一项中，钯催化剂是四(三苯基膦)钯。 <16>在上述<15>中，四(三苯基膦)钯是由乙酸钯和三苯基膦在体系内生成。〈A1〉一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在亲核试剂的存在下，使式(vin)表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。<formula>formula see original document page 24</formula>〈A2〉一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在甲苯溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(VII)表示的化合物与二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(VIII)表示的化合 物，然后在亲核试剂的存在下，使式(VIII)表示的化合物和钯催化 剂反应后，用钠源处理。[化12]<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>〈A3〉一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，将式(VI)表 示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护，获得式(VII)表示的化合物，然后，在甲苯溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(vn)表示的化合物与二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化刑依次反应，荻得 式(VIII)表示的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式(VIII) 表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。[化13]<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>〈A4〉一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在甲苯-庚烷的混合溶剂中，在甲磺酸的存在下，使式(IV)表示的化合物和式(V)表示的化合物反应，获得式(vi)表示的化合物，然后，将式(n) 表示的化合物的i-丙烯基选择性脱保护，获得式(vn)表示的化合 物，然后，在曱苯溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(vn)表示的化合物与二烯丙基N， N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(vin)表示的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式(VIII) 表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。[化15] <formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>〈A6〉在上述〈A4〉中，式(IV )表示的化合物通过将式(X )表示的 化合物的1-丙烯基选择性脱保护，获得式(III)表示的化合物，然 后在乙酸酯类溶剂和水的混合溶剂中，在碳酸钾的存在下，使式(in) 表示的化合物和相对于1当量该式UII)表示化合物为1~10当量的 三氯乙腈反应而获得。[化is]<formula>formula see original document page 30</formula>〈A5〉在上述〈A4〉中，式(IV)表示的化合物通过在乙酸酯类溶剂 和水的混合溶剂中，在碳酸钾的存在下，使式(III)表示的化合物和 相对于1当量该式(III)表示化合物为1~10当量的三氯乙腈反应而获得。[化17]<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>(HI) 〈A7〉在上述〈A4〉中，式(IV )表示的化合物通过在吡啶-三氟乙酸 存在下，使式(IX)表示的化合物与二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸 酯和氧化剂依次反应，获得式(X)表示的化合物，然后将式(X)表 示的化合物的l-丙烯基选择性脱保护，获得式(III )表示的化合物， 然后在乙酸酯类溶剂和水的混合溶剂中，在碳酸钾的存在下，使式 (III)表示的化合物和相对于1当量该式(III)表示化合物为1 ~ 10当量的三氯乙腈反应而获得。[化19]<formula>formula see original document page 32</formula>〈A8〉在上述〈A5〉 〈A7〉的任一项中，乙酸酯类溶剂是乙酸甲酯。 〈A9〉在上述〈A5〉 ~ 〈A8〉的任一项中，水的含量在混合溶剂中是 1~10% (容量/容量比)。〈A10〉在上述〈A1〉 ~ 〈A9〉的任一项中，亲核试剂是环状有机酸酯类 或环状酮类。〈A11〉在上述〈A1〉 ~ 〈A10〉的任一项中，亲核试剂是梅钟酸或双甲酮。〈A1"在上述〈A1〉 ~ 〈All〉的任一项中，钯催化剂是四(三苯基膦)钯。〈A13〉在上述〈A12〉中，四(三苯基膦)钯是由乙酸钯和三苯基膦 在体系内生成。 发明效果根据本发明，可以制造作为药物的制造原料的式(I )化合物 (E5564 )，该式(I)化合物对存在于革兰氏阴性菌外膜的脂多糖类 (LPS:脂多糖)成分或内毒素引起的致死率高的革兰氏阴性菌血症、 尤其是内毒素休克中起主要作用的脂质A产生拮抗，显示优良的抗内毒素作用，此外，对于识别细菌菌体成分的受体之一的TLR4 (Toll 样受体4)显示出拮抗作用，因此作为败血症(sepsis)、内毒素症 (endotoxemia )、冠状动脉旁路形成术的恢复期改善(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries)等的预防或治疗剂 特别有用。
具体实施方式
在本说明书中，使用以下的省略符号。 DDP: 二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯； Py:他咬； TFA:三氟乙酸。以下，对本发明式(I)化合物的制造方法进行详细说明。 式(I)的化合物可以通过以下的制造方法制造。 制造方法[化20]<formula>formula see original document page 34</formula>[化21]<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>
本制造方法的第1工序是在式(IX)的化合物中？ 1入亚磷酸基后，经过氧化反应，从而形成式(x)化合物。本工序中使用的溶剂没有特别的限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可举出例如四氩 呋喃、二乙醚、二异丙基醚、二喁烷、二甲氧基乙烷等醚类，氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烃类，己烷、庚烷等烃类，苯、甲苯 等芳香族烃类，乙酸乙酯、乙酸甲酯等乙酸酯类，N，N-二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-哌啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺类，二甲亚砜等亚砜类及它们 的混合溶剂，其中，优选芳香族烃溶剂，特别优选例如甲苯。本工序通过在吡啶和三氟乙酸的存在下进行，从而可以在温和的 条件下反应。本工序中使用的吡啶和三氟乙酸相对于式(IX)的化合 物，可以等量或过量使用，如果考虑平稳地进行反应、精制处理等， 则分别优选1，0~3. 0当量和1. 0~3. 0当量，其中，分别更优选为 1. 0~ 2. 0当量和1. 0~ 2. 0当量。本工序由引入亚磷酸基的工序和氧化工序的总共2个工序构成， 在引入亚磷酸基的工序中使用的二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯 相对于式(IX)化合物，可以等量或过量使用，优选为1.0~2. 0当量。 亚磷酸基引入工序的反应时间为0. 5~4小时，优选为1 2小时。反 应温度为-78X: ~室温，优选为-40~ 0匸。在氧化工序中使用的氧化剂 可举出过氧化氢、间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂等，最优选过氧化 氢。过氧化氢相对于式(IX)的化合物，可以等量或过量使用，优选 为1. 0~3. 0当量。氧化工序的反应时间为0. 5~6小时，优选为1~4 小时。反应温度优选为-50~0匸。本制造方法的第2工序是由式(X)的化合物，通过酸水解将l-丙烯基选择性地脱保护，制造式(ni)化合物的工序。本工序中使用 的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可举 出例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类，四氢呋喃、二乙醚、二 异丙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类，氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟代烃类，己烷、庚烷等烃 类，苯、曱苯等芳香族烃类，乙腈等腈类，N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-哌啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺类，二甲亚砜等亚砜类，其中，优选为乙腈等腈类。本工序中使用的酸，可举出通常的有机酸和无机酸，作为有机酸，可以使用例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等一元羧酸；草酸等二 元羧酸；甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有机磺酸，作为无机酸， 可以使用例如磷酸、盐酸、硫酸、硝酸，优选为盐酸、硫酸等无机酸。本工序中使用的酸相对于式(X)的化合物，可以使用催化剂量或 过量，如果考虑平稳地进行反应、精制处理等，则优选为0. 01~1.5 当量，其中，更优选为0.1~1.0当量。反应时间为0. 5~12小时，优选为1~6小时。反应温度为0'C ~ 加热回流，优选为10 601C。另外，所得式(III)化合物通过在合适条件下获得结晶，可以获 得纯度提高等效果。本制造方法的第3工序是在碱的存在下，向式(ni)化合物中引入作为脱离基团的三氯乙酰亚氨酸酯(trichloroethaneimidate)基， 制造式(IV)化合物的工序。本工序中使用的三氯乙腈相对于式(III) 的化合物，可以等量或过量使用，如果考虑平稳地进行反应、精制处 理等，则优选为1. 0~ 10. 0当量，其中，更优选为2. 0~ 5. 0当量。本工序中使用的溶剂可举出例如四氢呋喃、二乙醚、二异丙基醚、 二鳴烷、二甲氧基乙烷等醚类，氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤 代烃类，乙酸乙酯、乙酸甲酯等乙酸酯类，水，它们的混合溶剂等， 其中，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯等乙酸酯类与水的混合溶剂，可以 再现性良好地进行反应。用作溶剂的乙酸酯类与水的混合比以水的比例计，优选为i~io % (容量/容量比)，其中，更优选为2~5%。本工序中使用的碱，可举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸 盐，碳酸氢钠等碳酸氢盐，甲醇钠、叔丁醇钾等醇碱金属类，其中， 优选碳酸钾等碳酸盐。本发明中使用的碱相对于式(in)的化合物，可以等量或过量使用，如果考虑平稳地进行反应、精制处理等，则优选为0. 5 ~ 3. 0当量，其中，更优选为1.0~1.3当量。反应时间为0. 5~24小时，优选为1~5小时。反应温度优选在-20 匸~室温下进行，其中，更优选为-5 101C。本制造方法的第4工序是糖基键合式(IV)化合物和式(V)化合 物，从而制备式(VI)化合物的工序。糖基化反应可以在酸催化剂的 存在下进行。作为本工序中使用的酸催化剂，可举出有机酸、路易斯 酸，优选为作为有机酸的甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸等 有机磺酸，特别优选为甲磺酸、乙磺酸。本工序中使用的溶剂(第1溶剂)优选不容易与原料物质反应的 惰性溶剂，可举出例如四氢呋喃、二乙醚、二异丙基醚、二喁烷、二 甲氧基乙烷等醚类、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等面代烃类、己 烷、庚烷等烃类、苯、曱苯等芳香族烃类(第2芳香族烃溶剂)、乙 腈等腈类的溶剂或它们的混合物。其中，优选为己烷、庚烷等烃类、 苯、甲苯等芳香族烃类的溶剂(第2芳香族烃溶剂)，其中，优选为 庚烷与甲苯的混合溶剂。反应温度可以为O"C ~加热回流，优选为10 ~ 30"C。反应时间可以为1小时~7天，优选为8小时 3天。本发明的第5工序是由式(VI)的化合物，通过酸水解将l-丙烯 基选择性地脱保护，制造式(VII)化合物的工序。对本工序中使用的 溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可举出 例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类、四氢呋喃、二乙醚、二异 丙基醚、二喁烷、二曱氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚 类、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烃类、己烷、庚烷等烃类、 苯、曱苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、N-甲基-2-哌啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲亚砜等亚 砜类，其中，优选为乙腈等腈类。本工序中使用的酸，可举出通常的有机酸和无机酸，作为有机酸， 可以使用例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸等一元羧酸；草酸等二 元羧酸；甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有机磺酸，作为无机酸， 可以使用例如磷酸、盐酸、硫酸、硝酸，优选为盐酸、硫酸等无机酸。本工序中使用的酸相对于式(VI)的化合物，可以使用催化剂量 或过量，如果考虑平稳地进行反应、精制处理等，则优选为0. 01 ~ 1. 5 当量，其中，更优选为0. 1~0. 5当量。反应时间为o. 5 ~ 12小时，优选为i ~ 6小时。反应温度为ox: ~加热回流，优选为10~60匸。另外，本工序通过在减压下进行反应、处理，从而能获得产量的 提高、操作性的改善、副产物的减少等效果。本制造方法的第6工序是在式(VII)的化合物中引入亚磷酸后， 经过氧化反应，从而形成式(VIII)的化合物的工序。本工序中使用 的溶剂没有特别的限定，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可 举出例如四氢呋喃、二乙醚、二异丙基醚、二喁烷、二曱氧基乙烷等 醚类、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣代烃类、己烷、庚烷等烃 类、苯、甲苯等芳香族烃类(第l芳香族烃溶剂)、乙酸乙酯、乙酸 甲酯等乙酸酯类、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基刁-哌啶酮、六甲基磷酰 胺等酰胺类、二甲亚砜等亚砜类和它们的混合溶剂，其中，优选芳香 族烃溶剂(第l芳香族烃溶剂)，特别优选例如甲苯。本工序通过在吡啶和三氟乙酸的存在下进行，从而可以在温和的 条件下反应。本工序中使用的吡啶和三氟乙酸相对于式(VII)的化合 物，可以等量或过量使用，如果考虑平稳地进行反应、精制处理等， 则分别优选1. 0~3. 0当量和1.0-3.0当量，其中，分別更优选为 1. 0~ 2. 0当量和1. 0~ 2. 0当量。本工序由引入亚磷酸基的工序和氧化工序总共2个工序构成，在 引入亚磷酸基的工序中使用的二烯丙基N， N-二异丙基氨基磷酸酯相 对于式(VII)化合物，可以等量或过量使用，优选为1.5~3. 0当量。 亚磷酸基引入工序的反应时间为0. 5~24小时，优选为0. 5~4小时。反应温度为-78x: 室温，优选为-4o ox:。在氧化工序中使用的氧化剂可举出过氧化氢、间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂等，最优选过氧 化氢。氧化工序的反应时间为0. 5~6小时，优选为1 3小时。反应 温度优选为-50~ 0匸。本制造方法的第7工序是通过将式(VIII)化合物的2-丙烯基脱 保护，制造式(II)化合物的工序。2-丙烯基的去除可以通过文献记 栽的方法，例如使用酸或碱的水解、使用钯催化剂等金属催化剂的脱 烯丙基反应等进行。其中，优选例如使用钯催化剂等金属催化剂的脱 烯丙基化反应，特别优选使用四(三苯基膦)钯等0价的钯催化剂。 四(三苯基膦)钯等O价的钯催化剂还可以使用市售的试剂，从试剂 的稳定性出发，优选在体系内生成的方法，例如，优选为2价钯试剂 与三苯基膦等配体的组合物。作为本工序中使用的2价钯试剂，可举 出乙酸钯、氯化钯、氯化二 (三苯基膦)钯(II)等。例如，在使用 乙酸钯作为2价钯试剂的情况下，乙酸钯相对于式(VIII)的化合物， 可以使用催化剂量，如果考虑平稳地进行反应、精制处理等，则优选 为0.01 ~ 0.50当量，更优选为0.05 ~ 0.25当量。三苯基膦相对于式 (VIII )的化合物，可以使用1. 5~ 10当量，更优选为3. 0~ 5. 0当量。 作为本反应中使用的亲核试剂，优选在分子内具有亚甲基结构的化合 物，可举出例如氰基乙酸乙酯等链状有机酸酯类、梅钟酸(丙二酸亚 异丙酯)等环状有机酸酯类、或双甲酮(5， 5-二甲基-1， 3-环己烷二酮) 等环状酮类，其中，从副产物减少的观点上来看，优选为梅钟酸等环 状有机酸酯类、双甲酮等环状酮类。本工序中使用的亲核试剂相对于乙酸钯，以等量或过量使用，优 选为10~100当量，更优选为20~30当量左右。反应时间为1~12 小时，优选为2~6小时。反应温度为10~50*0的温度，优选为20~本工序中使用的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应 的惰性溶剂，可举出例如四氢呋喃、二乙醚、二异丙基醚、二噁烷、 二甲氧基乙烷等醚类、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟代烃类、 己烷、庚烷等烃类、苯、甲苯等芳香族烃类的溶剂或它们的混合物， 特别优选为四氬呋喃。在对由本工序所用钯催化剂引起的残留钯的去除过程中，没有特别限定，优选使用三巯基三嗪、二曱基二硫代氨基甲酸钠等含硫化合物、夂4 ^4才> (注册商标，一种离子交换树脂)CR20等树脂固定 型吸附剂、硅胶柱等柱色镨，其中，优选为三巯基三溱、二曱基二硫 代氨基甲酸钠等含硫化合物。本制造方法的第8工序是通过在式(II)化合物中加入钠离子， 从而制造式(I)化合物的工序。作为本工序中使用的钠离子的钠源，没有特别限定，可举出氢氧 化钠、氢氧化钾，其中，优选为氢氧化钠。本工序中使用的溶剂没有特别限定，优选不容易与原料物质反应 的惰性溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类、四氩 呋喃、二乙醚、二异丙基醚、二喁烷、二甲氧基乙烷等醚类、丙酮、 丁酮等酮类、乙腈等腈类、水或它们的混合溶剂等，其中，优选曱醇、 乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类。本发明式(I)的化合物对存在于革兰氏阴性菌外膜的脂多糖类 (LPS:脂多糖)成分或内毒素所引起的致死率高的革兰氏阴性菌血症、 尤其是内毒素休克中起主要作用的脂质A产生拮抗，显示优良的抗内 毒素作用，此外，对于识别细菌菌体成分的受体之一的TLR4(To11 样受体4)显示出拮抗作用，因此作为败血症(sepsis)、内毒素症 (endotoxemia )、冠状动脉旁路形成术的恢复期改善(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries)等的预防或治疗剂 特别有效。实施例以下，通过实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明并不限 定于这些实施例。本发明化合物的鉴定，通过以根据WO2004/074303 (专利文献3) 记载的制造方法合成的化合物为对照，比较HPLC法的保留时间来进 行。化合物的定量，由以根据WO2004/074303 (专利文献3)记栽的制 造方法合成的化合物为对照制成的检测线，通过HPLC法由UV检测器 获得的强度来计算。可以在HPLC法中使用的固定相没有特别的限定，优选为C18(0DS) 、 (M、 C8、 C22、 C30等反相柱。流动相没有特别限定，优选 乙腈、甲醇、水等溶剂或它们的混合溶剂，根据需要，可以添加高氟 酸、三氟乙酸、乙酸、磷酸等酸类和它们的盐类、三乙胺、二乙胺等 胺类，从而获得良好的峰分离。此外，通过采用恒温柱箱等使柱温保 持稳定，从而能提高峰分离、保留时间的重现性。 实施例1cc-D-吡喃葡糖，(1Z) -l-丙烯基2-脱氧基-3-0-[ (3R) -3-甲 氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)<formula>formula see original document page 43</formula>在2L的四颈瓶中，在甲苯933mL中溶解oH)-吡喃葡糖，(1Z) -l-丙烯基2-脱氧基-3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基 -2-[[ ( 11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-[CAS登录号 748165-17-5] 235g后，在室温下，依次滴入129mL 二烯丙基N， N-二异 丙基氨基磷酸酯、39,4mL吡啶、36.3mL三氟乙酸。在滴入结束1. 5 小时后，将反应液冷却至-20X:，在37分钟内滴入含有W.5mL过氧化 氢的乙腈稀释溶液(933mL)。滴入结束后，在40分钟内升温至IOIC。 在3小时后，加入940mL 5%亚硫酸氢钠水溶液，遏止反应，升温至 室温。用乙酸乙酯萃取，以冷藏保存的溶液作为标题化合物的溶液， 以其原状态在以下的反应中使用。实施例2oc-D-吡喃葡糖，2-脱氧基-3-0-[ (3R) -3-曱氧基癸基]-6-0-甲 基-2- [ [ (11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-，4- ( 二-2-丙烯基磷酸酯)[化24]将实施例1中获得的ot-D-吡喃葡糖，(1Z) -1-丙烯基2-脱氧基 -3-0-[ (3R) -3-曱氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸酯)溶液用699mLlN盐酸水洗 涤，添加27.9mL 5N盐酸水，在室温下搅拌5小时。用699mL 5%碳 酸氢钠水中和后，通过乙酸乙酯分液，将有机层用699mL 5%食盐水 洗涤。加入69. 9g无水硫酸镁干燥后，过滤，将滤液减压浓缩。在残 渣中加入466mL丙酮，再次减压浓缩。重复该丙酮处理，获得289.1g 标题化合物的粗产物(含有率92. 1 % ，含量266. 3g )收率97 % 。在289. lg所得粗产物中加入1065mL乙腈，在20X:下搅拌5分钟 后，用4小时冷却至0t;，再搅拌4小时。过滤析出的结晶，在减压 室温下，干燥整夜，获得相当于228. 6g的标题化合物。实施例3oc-D-吡喃葡糖，2-脱氧基-3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲 基-2-[[ (11Z) -l-氣代-ll-十八烯基]氨基]-，4-(二-2-丙烯基磷酸 酯)1- (2，2，2-三氯乙酰亚氨酸酯)在2L的四颈瓶中，加入280g ot -D-吡喃葡糖，2-脱氧基-3-0- [( 3R ) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十八晞基]氨 基〗-，4- (二-2-丙烯基磷酸酯)，46，8g碳酸钾、560mL乙酸甲酯、 170mL三氯乙腈、8.4mL水，在Ot:下，在氮气氛围下搅拌2小时。用 珪藻土过滤反应液，在401C下减压浓缩。接着，用560mL庚烷进行3 次共沸，获得432g标题化合物(含量63. 9%，含有171.4fflL庚烷)。 收率87. 5% 。实施例4oc-D-吡喃葡糖，(1Z) -1-丙烯基6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氡基) 氧膦基]-2-脱氣基-3-0- [( 3R )-3-曱氣基癸基]-6-0-甲基-2- [ [(11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]-0 -D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脱氧基 -2-[ (1，3-二氧代十四烷基)氨基]-,4- (二-2-丙烯基碳酸酯)[化25][化26]在2L的四颈瓶中，依次加入410. 8got-D-吡喃葡糖，2-脱氧基 -3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-，4- (二-2-丙烯基磷酸酯)1- (2，2，2-三氯乙酰亚氨 酸酯)的庚烷溶液(含量50. 4% ) 、 249. 7mL庚烷、105.9goc-D-吡喃 葡糖，(1Z) -l-丙烯基3-0-癸基-2-脱氧基-2-[ (1， 3-二氧代十四烷 基)氨基]-，4(2-丙烯基碳酸酯)[CAS登录号:185955-29-7]、 140mL 甲苯、2. 89mL曱磺酸，在25t:下，在氮气氛围下搅拌15小时。在反 应液中加入2000mL乙酸乙酯、1000mL水，萃取，分液后，将有机层 依次用lOOOmL 5%碳酸氢钠水溶液、lOOOmL 10%食盐水洗涤。在减 压下(温浴45 50X:)浓缩后，在残渣中加入800mL曱醇，浓缩，再 重复同样的操作，从而获得标题化合物的粗产物。在所得粗产物中加入1920mL曱醇，用硅藻土过滤出不溶物，用甲 醇洗涤不溶物和硅藻土。再在溶液中加入1400mL甲醇后，冷却至17 匸，滴入375mL水。然后，冷却至-20X:，搅拌45分钟，之后过滤。 将过滤物用400mL事先冷却至0匸的90%含水甲醇洗涤，然后直接用 布氏漏斗减压干燥，获得427. 2g湿产物。在10L四颈瓶中加入427. 2g湿产物，加入2400mL甲醇溶解。冷 却至10。C后，滴入180mL水。在滴入结束后，冷却至0X:，搅拌50分钟后，过滤。将过滤物用400mL事先冷却至OX:的90%含水甲醇洗 涤，然后在35'C下减压干燥，从而获得199. 5g标题化合物(含量 92. 2% )。收率92. 6% 。 实施例5a -D-吡喃葡糖，6-0- [4-0- [二 ( 2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脱氣基 -3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[ (11Z) -1-氣代-ll-十 八烯基]氨基]-P-D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脱氧基-2-[( 1， 3-二氧代十四烷基)氨基]-,4- (二-2-丙烯基碳酸酯) <formula>formula see original document page 47</formula>[化27]在10L的四颈瓶中，加入1". Og (含量92. 2% ) ot-D-pt (1Z) -1-丙烯基6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脱氧基 -3-0-[ (3R) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -1-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-P -D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脱氧基-2- [(1， 3-二氧 代十四烷基)氨基]-，4-(2-丙烯基碳酸酯)、1990mL乙腈、34. 6mL 1N盐酸水，在真空度130hPa、 30t:下搅拌2小时。再緩慢上升减压度 和夹套温度，最终在真空度106hPa下，将乙腈浓缩至体积约为3/4。 在浓缩液中加入995mL 10%食盐水、1493mL乙酸乙酯，萃取。然后将 该有机层依次用995mL 5%碳酸氢钠水、995mL 10%食盐水洗涤。用 60g无水硫酸镁干燥有机层后，过滤。浓缩滤液，在残渣中加入640mL 甲苯溶解，获得778. lg标题化合物的甲苯溶液(相当于含量155. 6g)。收率87. 2% 。 实施例6oc-D-吡喃葡糖，6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氧基)氣膦基]-2-脱氣基 -3-0-[ (3R) ~3-曱氧基癸基]-6-0-曱基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十 八烯基]氨基]-e-D-吡喃葡糖基]-3-0~癸基-2-脱氧基-2-[( 1， 3-二氧 代十四烷基)氨基]-，1- ( 二-2-丙烯基磷酸酯)4- ( 2-丙烯基碳酸酯)[化2S]将550. 6g (相当于含量110g ) oc -D-吡喃葡糖，6+ [4-0- [二 ( 2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脱氧基-3-0-[ ( 3R ) -3-曱氧基癸基]-6-0-甲基 -2-[[ (11Z) -1-氧代-ll-十八烯基]氨基]-p-D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脱氧基-2-[ (1，3-二氧代十四烷基)氨基]-，4- (二-2-丙烯 基碳酸酯)的甲苯溶液在50X:下减压浓缩。将在残渣中加入440mL甲 苯溶解的溶液在浴温45-50X:下减压浓缩。再加入440mL甲苯，然后 用氮气置换，制成537. 6g (含量109. 13g)的甲苯溶液。将该溶液减 压浓缩后，加入665mL干燥曱苯，用氮气取代。加入11.91mL三氟乙 酸，搅拌15小时后，加入12. 50mL吡啶。冷却至-20。C后，滴入37. 15mL 二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯。在滴入结束30分钟后，冷却至 -30'C，滴入15. 17mL 30%过氧化氢。在滴入结束6分钟后，将恒温 槽设定为-20X:。在1小时10分钟后，加入655mL 5%疏代硫酸钠水溶液，遏止反应。加入655mL乙酸乙酯萃取，将有机层依次用655mL 0. 5N盐酸水、655mL 10%食盐水、655mL 5%碳酸氢钠水、655 mL 10 %食盐水洗涤，加入43. 7g无水硫酸镁干燥后，过滤。减压浓缩滤液， 获得159. 0g标题化合物(含量101. 6g )。收率83. 5 % 。 实施例7a-D-吡喃葡糖，3-0-癸基-2-脱氧基-6-0-( 2-脱氧基-3-0-[( 3R ) -3-甲氧基癸基]-6-0-甲基-2-[[ (11Z) -l-氧代-ll-十八烯基]氨 基]-4-0-膦酰基-e-D-吡喃葡糖基)-2-[ (1,3-二氧代十四烷基)氨 基]-，1- (二氢磷酸酯)，四钠盐在3L的四颈瓶中加入70. 49g梅钟酸、2. 93g乙酸钯、51. 3g三苯 基膦。用氮气置换后，加入1321mL四氢呋喃，加入a-D-吡喃葡糖， 6-0-[4-0-[二 (2-丙烯氧基)氧膦基]-2-脱氧基-3-0-[ (3R) -3-曱 氧基癸基]-6-0-甲基-2- [ [ ( 11Z ) -l-氧代-ll-十八烯基]氨基]—P -D-吡喃葡糖基]-3-0-癸基-2-脱氧基-2-[( 1， 3-二氧代十四烷基)氨基]-， 1- (二-2-丙烯基磷酸酯)4- (二-2-丙烯基碳酸酯)101."的四氢p夫 喃溶液(203mL)，在32匸下搅拌2小时后，在下再搅拌4小时， 在反应液中加入250mL甲醇，减压浓缩，获得466."7g残渣。向其中加 入4570mL甲醇，加热至4(TC溶解后，加入5. 55g三巯基三嗪，在室(j)Na 力、.、、。toNa温下搅拌整夜。过滤析出的三巯基三溱-钯配合物，再用曱醇洗涤，获得4330g滤液。将该甲醇溶液3908.2mL在减压下浓缩，获得440. 9g残渣。在残 渣中加入450mL丙酮，在减压下浓缩后，再加入450mL丙酮浓缩。将 残渣冷藏保存整夜后，加入1800mL丙酮，加热至401C，搅拌1. 5小 时。将其空气冷却，在30匸以下搅拌1. 5小时后，过滤。将过滤物用 750mL丙酮洗涤后，在35 40X:下减压干燥取出的固体，定量获得 104. 48g (含量74. 2 % )作为粗产物的标题化合物的自由磷酸物。用0. 1N氢氧化钠水溶液处理所得自由磷酸物的粗产物，获得标题 化合物。
权利要求
1、式(I)表示的化合物的制造方法，其中，在亲核试剂的存在下，使式(VIII)表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理，从而制造式(I)表示的化合物，[化1]
2、式(I)表示的化合物的制造方法，其中，在第1芳香族烃溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(VII)表示的化合物与二烯丙 基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(VIII)表示 的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式(VIII)表示的化合物和<formula>formula see original document page 3</formula>
3、式(I)表示的化合物的制造方法，其中，将式(VI)表示的 化合物的1-丙烯基选择性脱保护，获得式(VII)表示的化合物，然 后，在第l芳香族烃溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(VII) 表示的化合物与二烯丙基N， N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反 应，获得式(VIII)表示的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式(VIII )表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理，从而制造式(I )表示的化合物，把催化剂反应后，用钠源处理，从而制造式(I)表示的化合物，[化2](VII)<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
4、式(I)表示的化合物的制造方法，其中，在含有烃类溶剂和/ 或第2芳香族烃溶剂的第l溶剂中，在有机磺酸的存在下，使式(IV) 表示的化合物和式(V)表示的化合物反应，获得式(VI)表示的化合物，然后，将式(n)表示的化合物的i-丙烯基选择性脱保护，获得 式(vn)表示的化合物，然后，在第i芳香族烃溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(vn)表示的化合物与二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(vni)表示的化合物，然后 在亲核试剂的存在下，使式(vni)表示的化合物和钯催化剂反应后， 用钠源处理，从而制造式(i)表示的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
5、 如权利要求1~4任一项所述的方法，其中，上述第1芳香族 烃溶剂是曱苯溶剂。
6、 如权利要求4或5所述的方法，其中，上述有机磺酸是甲磺酸 或乙磺酸。
7、 如权利要求4~6任一项所述的方法，其中，上述第l溶剂是 甲苯-庚烷混合溶剂。
8、 如权利要求4~7任一项所述的方法，其中，上述式(IV)表 示的化合物通过在乙酸酯类溶剂和水的混合溶剂中，在碳酸钾的存在 下，使式(III)表示的化合物和相对于1当量该式(III)表示化合 物为1 ~ 10当量的三氯乙腈反应而获得，
9、如权利要求4~8任一项所述的方法，其中，上述式UV)表 示的化合物通过将式(X)表示的化合物的l-丙烯基选择性脱保护， 获得式(III )表示的化合物，然后在乙酸酯类溶剂和水的混合溶剂中， 在碳酸钾的存在下，使式(III)表示的化合物和相对于1当量该式 (III)表示化合物为1 ~ 10当量的三氯乙腈反应而获得，<formula>formula see original document page 9</formula>(III)
10、如权利要求4~9任一项所述的方法，其中，上述式(IV)表 示的化合物通过在吡啶-三氟乙酸存在下，使式(IX)表示的化合物与 二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(X) 表示的化合物，将式(X)表示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护， 获得式(III)表示的化合物，然后在乙酸酯类溶剂和水的混合溶剂中， 在碳酸钾的存在下，使式(III)表示的化合物和相对于1当量该式 (III )表示化合物为1 ~ 10当量的三氯乙腈反应而获得，<formula>formula see original document page 10</formula>
11、 如权利要求8~10任一项所述的方法，其中，上述乙酸酯类 溶剂是乙酸甲酯。
12、 如权利要求8~11任一项所述的方法，其中，上述水的含量 在混合溶剂中是1~10% (容量/容量比)。
13、 如权利要求l-12任一项所述的方法，其中，上述亲核试剂 是环状有机酸酯类或环状酮类。
14、 如权利要求1~13任一项所述的方法，其中，上述亲核试剂 是梅钟酸或双甲酮。
15、 如权利要求l-14任一项所述的方法，其中，上述钯催化剂 是四(三苯基膦)钯。
16、 如权利要求15所述的方法，其中，四(三苯基膦)钯是由乙 酸钯和三苯基膦在体系内生成。
全文摘要
本发明提供了一种作为药物制造原料的α-D-吡喃葡糖，3-O-癸基-2-脱氧基-6-O-[2-脱氧基-3-O-[(3R)-3-甲氧基癸基]-6-O-甲基-2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡糖基)-2-[(1，3-二氧代十四烷基)氨基]-，1-(二氢磷酸酯)四钠盐及其合成中间体的制备方法，其是对环境优良，安全性、操作性、再现性优良的制备方法。本发明提供了一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在亲核试剂的存在下，使式(VIII)表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。
文档编号C07H15/00GK101238140SQ20068002714
公开日2008年8月6日 申请日期2006年8月29日 优先权日2005年8月31日
发明者佐藤圭三, 松尾公博, 田上克也, 羽下丰和, 阿部太一 申请人:卫材R&D管理有限公司