专利名称：：用特异性rxr激动剂治疗癌症的制作方法用特异性RXR激动剂治疗癌症优先权本申请要求2005年9月30日提交的第60/722,264号美国临时专利申请的优先权，其内容通过引用的方式并入于此。发明背景1.
技术领域：
本发明一般地涉及治疗癌症的方法。2.相关领域的描述具有类视黄醇样生物活性的化合物在本领域中是熟知的，并在多个美国专利中被描述u，包括但不限于第5,466，861、5,675,033和5,917,082号美国专利，它们都通过引用的方式被并入与此。rexinoid的临床前研究表明，类视黄醇X受体(retinoidXreceptor,RXR)——其调节与分化、细胞生长的抑制、凋亡和转移相关的功能——的选择性激活可用于治疗各种与RXR介导的生物化学功能有关的疾病。例如，Targretin(贝沙罗汀(bexarotene))，其是具有RAR激动剂(agonist)活性的RXR激动剂，被美国食品药品管理局批准用于治疗——经口和局部给药——患者中的皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤表征，所述患者对至少一种现有的全身疗法不应。此外，最近使用Targretin(贝沙罗汀)进行的临床研究表明，RXR激动剂具有用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的潜力。利用Targretin,在多个NSCLC的II期研究中得到令人鼓舞的结果。然而，关键的III期临床研究未表现出生存增加。下面的六个摘要涉及NSCLC的Targretin临床试验，并作为2005年美国临床肿瘤学会年会(the2005AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO)AnnualMeeting)的一部分内容被公开。ASCO2005年年会摘要第7116号贝沙罗汀胶囊在经历了至少2次IIIB/IV期疾病的在前全身疗法失败的非小细胞性肺癌(NSCLC)患者中的II期临床试验(PhaseIItrialofbexarotenecapsulesinpatientswithnon-small-celllungcancer(NSCLC)whohavefailedatleast2priorsystemictherapiesforStageIIIB/IVdisease)作者R.Govindan,J.Crowley,L.Schwartzberg，P.Kennedy,B.C.Ekstrand,A.Sandier,D.Jaunakais,R.Ghalie该摘要公开了贝沙罗汀(Targretin⑧)加化疗作为晚期NSCLC的一线疗法的II期研究，并表现出生存上的潜在改善。该多中心单组研究(multicenter，single-armstudy)的目标是评价贝沙罗汀对已经历过2次在前的晚期NSCLC全身治疗失败的患者的生存、生活质量(qualityoflife,QOL)和耐受性的影响。方法为符合条件，患者必须处在NSCLCIV期或IIIB期(胸腔积液)、经历了2次包括紫杉垸和铂化合物的在前治疗失败、处于ECOG体力状态(PS)0-2、并具有适当的器官功能。治疗由每日口服400mg/m2的贝沙罗汀外加左旋甲状腺素和降脂药组成。在治疗的同时每8周进行肿瘤评价。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，贝沙罗汀被持续给予。结果迄今为止，150位计划患者中的112位在31个地点报名。患者特征年龄中值二66(范围43-87)，52%为男性，22。/。具有PS2，52%具有腺癌，在前全身治疗中值=3(范围2-6)，以及49Q/。在参加前接受过吉非替尼(gefitinib)。贝沙罗汀治疗持续时间中值=29天(范围l-211+)。对于所有患者，生存中值为5个月，而估计的1年生存率为13%。对于PS0-1的患者，生存中值为6个月，而估计的1年生存率为30%。无可观疗效被报道。十二位(12)患者(11%)具有稳定的疾病，持续时间中值为5.3个月(范围1.3-5.6+)。FACT-GQOL表明，67%的患者表现出QOL改善或无下降。H"—位患者(10%)停止了贝沙罗汀，原因在于副作用，包括血甘油三酯过多、疲劳、疹、呼吸困难、烧心、四肢浮肿、认知障碍、过敏反应和吞咽困难。由于增多的肺浸润导致的一例死亡被认为可能与贝沙罗汀有关。结论该中期分析指出，贝沙罗汀是良好耐受的，且甚至对预治疗的患者都具有令人鼓舞的复发性晚期NSCLC的活性。报名工作在持续之中，对所有150例患者的结果将被给出。(2)ASCO2005年年会摘要第7308号吉西他滨(G)、卡铂(C)和贝沙罗汀(B)在患有新诊断出的、局部晚期或转移的非小细胞性肺癌(NSCLC)的患者中的II期临床试验(PhaseIITrialofGemcitabine(G),Carboplatin(C)andBexarotene(B)inPatients(patients)withNewlyDiagnosed,Locally-AdvancedorMetastaticNon-SmallCellCarcinomaoftheLung(NSCLC))作者F.F.Estephan,N.Hasham-Jiwa,F.Klementich，R.Logrono,M.Eltorky,M.Bhutani,E.Walser,J.Zwischenberger，I.Kessel,D.V.Jones该摘要公开了不可切除的NSCLC的当前标准疗法为基于铂的化学疗法。该摘要进一步公开，一起加入3种或更多细胞毒性剂并无益处，但加入生物制剂可改善应答率和生存率。B——一种视黄酸X受体激动剂——是具有抗肿瘤活性的分化剂。最近的数据表明，将B添加到基于铂的化疗可增加NSCLC的应答率和生存率。由于该疾病的不良结果，我们研究了作为一线疗法的G、C和B的联合。方法合格中选条件标准包括组织学上诊断为NSCLCIIIB/IV期；Karnofsky(卡尔诺夫斯基)PS70-100%;年龄〉18，适当的骨髓、肾脏和肝脏功能，以及书面征得同意。患者在第1和第8天接受g/m2的G，其中在第8天接受C,AUC5(Calvert公式)。在每一治疗周期的第l-28天，以分开剂量POQD(每天口服)给予400mg/m2的B。患者可接受高达6个周期的化疗或在进行CR后达2个周期。在无明显的快速疾病进展的情况下，每两个治疗周期进行肿瘤再分期。结果19个患者进行参与；10位女性；年龄中值为63.5岁(范围30-85岁)。2位患者违反试验设计(在先化疗(l);基于进一步的病理评价，为小细胞性癌症(l))。提供2个周期的中值(范围1-6)。迄今为止，总PR率为23.5%(4/17);2例已具有SD(1例在4个周期时发展)，总的临床受益率为35%。l例过早被评价。目前为止对18位患者进行了毒性评价。迄今，TTP中值为68天，而OS中值为M2天。该疗法良好耐受，其中7位患者经历了2-3级的骨髓抑制(无发热性嗜中性白细胞减少症)，以及3位患者经历3-4级的恶心和呕吐。无显著的B相关副作用。结论向G和C治疗方案加入分化剂B是可耐受且起作用的。与其它研究相反，我们的早期结果表明，以该剂量和进度加入B可能对该方案的临床益处帮助甚少。在努力更好地定义应答率和持续时间中，益处持续。(3)ASCO2005年年会摘要第7270号当与卡铂(carb叩latin)/紫杉醇联合给出时贝沙罗汀改善了未治疗的晚期NSCLC中的TTP(BexaroteneImprovesTTPinUntreated,AdvancedNSCLC,WhenGiveninCombinationwithCarboplatin/Paclitaxel)作者R.Bordoni,S.Khanwani,M.Saleh，M.Auerbach,F.Steinbaum,J.Cuevas,S.Harris,B.Howell该摘要公开，贝沙罗汀——一种特异的合成的类视黄醇类似物，结合RXR的a、(3和y亚类，在患有表达RXR的肿瘤的患者中提供了治疗特异性和降低的毒性。在NSCLC中的起始I/II期临床试验表明，将贝沙罗汀加入化疗延长了疾病的稳定(TTP)和l、2和3年的存活。方法具有胸腔积液的IIIB期和IV期未化疗的患者(ECOGPS0-2)参加了研究，并用卡铂IVAUC-6dl和紫杉醇IV100mg/m2dl，8禾卩15，每28天一周期，共四个周期，进行治疗。采用l:l设计，使患者对于如下进行随机化从第1天同时(C)或在化疗结束时顺序地(S)给予贝沙罗汀PO400mg/m"d，可达一年。结果在计划的共60名患者中，迄今有48名报名；年龄中值62.3(范围41-86)，43例白种人，41例处于TNMIV期，33例为男性，34例处于ECOGPS1。目前，44名患者可用于ITT评价效率和毒性(意图治疗)；在前112天(Cl-4化疗)期间，35例被评价了RR:其中15(42.8。/。)例实现了PR(C:7和S:8)，15例(42.8%)表现出SD(C:8和S:7)，而5例(14.3%)具有PD(C:2和S:3)。在42名患者中进行了TTP分析其中19名患者表现出153天的总TTP(5.06mo)(C=10:148.3天和S二9:155.5天)；在23名患者中，在79天的F/U中值(范围10-203)之后，TTP未达到。总的1年S为58.8%，其中在治疗组之间无显著差异&=0.7)。该治疗被良好耐受；总的来说，在S组中，48%的患者报道有AEs，与之相比，C组中为51。/。。不考虑治疗组，Gr3-4AEs的发生率为<5%。不存在治疗相关的死亡。结论目前为止，当贝沙罗汀加入卡铂/紫杉醇中时，相较于单独的化疗，数据提示了可比拟的ORR和潜在的TTP改善。毒性容易控制。(4)ASC02005年年会摘要第7243号每周一次紫杉醇(Taxol)、卡铂(Paraplatin)和贝沙罗汀(Targretin⑧)治疗患有晚期非小细胞性肺癌的患者I/II期研究产生的功效(Weeklypaclitaxel(Taxol),carboplatin(Paraplatin),andbexarotene(Targretin)forthetreatmentofpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer:EfficacyresultsfromaPhaseI/IIstudy.)作者W.J.Petty，K.H.Dragnev,W.C.Black,B.F.Cole,S.Hammond,I.Williams,E.Dmitrovsky,J.R.Rigas该摘要公开每周一次紫杉醇(Taxol)和每4周一次卡铂(Par叩latin)的联合作为晚期非小细胞性肺癌(NSCLC)的一线疗法已被报道。该研究记录了8.8个月的生存期中值和39.5%的一年生存率。该目前的I/II期研究被设计来评价rexinoid、贝沙罗汀(Tai'gretin⑧)联合每周一次的紫杉醇和每四周一次的卡铂的耐受性和存活性。方法患有经确定的IIIB或IV期NSCLC且具有适当的器官功能的患者参与。对于该研究的I期部分，允许先前的化疗。所有患者都被安排接受100mg/n^紫杉醇，每周一次，每四周3个剂量，和AUC=6的卡铂，每月一次。从化疗的起始日开始，每日施用贝沙罗汀口服胶囊。两个剂量水平的贝沙罗汀被评价(300mg/m"日和400mg/m々日)。推荐的II期贝沙罗汀剂量为400mg/mV日。结果到2004年12月为止，33患者参与，其中13位患者接受300mg/m"日的贝沙罗汀，而20位患者接受400mg/m2/日的贝沙罗汀。患者特征包括年龄(中值59)，性别(女性43%)，阶段(93%的IV期)，Kamofsky体力状态(37。/。具有KPS60-70%)，先前化疗(30%)，先前放疗(33%)，以及先前手术(33%)。血液毒性是温和的，其中3位患者为3级贫血，4位患者为3级嗜中性白细胞减少。非血液毒性主要由可被药物控制的血脂过多和甲状腺机能减退组成。未观察到胰腺炎的情况。在15.1个月的随访中值的情况下，对于所有患者，生存期中值为6.9个月，其中1年生存率为43%。未化疗过的患者(n=24)的生存期中值为8.3个月，其中1年生存率为47%。结论用贝沙罗汀联合每周一次紫杉醇和每四周一次的卡铂治疗未化疗过的患者的1年生存率是令人鼓舞的。正在进行中的III期试验将确定向常规化疗加入贝沙罗汀作为NSCLC的一线治疗是否改善生存率。(5)(4)ASCO2005年年会摘要第7024号在患有晚期或转移非小细胞性肺癌(NSCLC)的患者中比较贝沙罗汀/顺铂/长春瑞滨与顺铂/长春瑞滨的随机III期临床试验(ArandomizedphaseIIItrialcomparingbexarotene/cisplatin/vinorelbineversuscispatin/vinorelbineinchemotherapy-naivepatientswithadvancedormetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC))作者J.Jassem,RZatloukal，R.Ramlau,P.Schwarzenberger，S.Orlov，J.Rodrigues-Pereira，GTemperley,M.Mabry,A.Negro-Vilar,Z.Dziewanowska,SPIRITILungCancerStudyGroup该摘要公开了rexinoidTargretin(贝沙罗汀)选择性激活RXR受体，所述RXR受体调节的功能与分化、细胞生长抑制、凋亡和转移有关。进行该试验以确定基于I期和II期研究数据向顺铂/长春瑞滨的化疗中加入贝沙罗汀所带来的生存益处。方法相对于iv(静脉注射)贝沙罗汀(400mg/mVd)和顺铂(100mg/m2Q4wks)和长春瑞滨(25mg/m2Qwk)或者单独的顺钼/长舂瑞滨，使根据阶段(Illb&IV)和性别所分层的患者随机化。通过分层时秩检验(stratifiedlog-ranktest)，分析总生存率(主要指标)，并通过卡普兰-迈耶两年生存率(Kaplan-Meierprojectedtwo-yearsurvivalrates)分析二级指标。结果623名NSCLC患者(13个国家)在等平衡组(叫uallybalancedgroups)中具有年龄中值61岁、72%男性、ECOG0/125%/75%、18%的具有胸腔积液的IIIb期疾病或82%的IV期、腺癌40%、鳞状细胞癌(squamous)37%。在18个月的数据截止时，523名患者已死亡。对于贝沙罗汀组和对照组，总生存率并无差异(p二0.29)，中值分别为260天(CI235-294)和297天(CI263-333);两年生存率分别为13.2%和15.7%(p=0.40)。S1%频率的研究药物相关SAE，s—般少见，并且在治疗组间是均衡的，但嗜中性白细胞减少症(3.5%对1.0%)在贝沙罗汀组中更常见，而发热性嗜中性白细胞减少症(2.6%对6.1%)在对照组中更常见。AE级3&4，25%的频率，其在贝沙罗汀组中更常见，包括血甘油三酯过多(26%对0%)、呼吸困难(10%对4%)和血胆固醇过多(6%对0%)，其中白细胞减少(10%对16%)在对照组中更常见。表明贝沙罗汀剂量强度和生物标记物应答(甘油三酯增加)与存活率之间的关系的初步趋势分析正在被进一步与其它风险因素分析同时进行，以更好地鉴定在第一线条件中对贝沙罗汀的益处和风险的决定因素。结论该试验证明了与顺铂/长春瑞滨化疗联合的贝沙罗汀未改善晚期ITT患者的总生存率。(6)ASC02005年年会摘要第7001号在未经化疗的患有晚期或转移非小细胞性肺癌(NSCLC)的患者中比较贝沙罗汀/卡铂/紫杉醇与卡铂/紫杉醇的随机III期试验(ArandomizedphaseIIItrialcomparingbexarotene/carboplatin/paclitaxelversuscarboplatin/paclitaxelinchemotherapy-naivepatientswithadvancedormetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC))fp者G.R.Blumenschein，F.Khuri,U.Gatzemeier,W.H.Miller,J,vonPawel,丄R.Rigas,R.S.Herbst,Z.Dziewanowska,A.Negro-Vilar，M.Mabry,SPIRITIILungCancerStudyGroup摘要背景rexinoidTargretin(贝沙罗汀)选择性激活RXR受体，所述RXR受体调节的功能与分化、细胞生长抑制、凋亡和转移有关。进行该试验以确定基于I期和II期研究数据向卡铂/紫杉醇的化疗中加入贝沙罗汀所带来的生存益处。方法相对于贝沙罗汀(400mg/m"d)和卡钼AUC6和每3周iv(静脉注射)紫杉醇或者单独的卡铂/紫杉醇，使根据阶段(nib&iv)和性别分层次的患者随机化。通过分层时秩检验，分析总生存率(主要指标)差异。二级指标比较卡普兰-迈耶法预测的两年生存率。结果来自6个国家的612名NSCLC患者(171个地区)在等平衡组中具有年龄中值63岁、66%男性、ECOG034%、ECOG165%、13%的具有胸腔积液的IIIb期疾病或87。/。的IV期、腺癌52%、鳞状细胞癌(squamous)21%。在18个月的数据截止时，494名患者己死亡。对于贝沙罗汀加化疗组和单独化疗组，总生存率并无差异(pKU9)，中值分别为254天(CI230-280)和277天(CI249-316);预测的两年生存率分别为12.4%和16.3%(p=0.24)。S1%频率的研究药物相关SAE's—般少见，并且在治疗组间是均衡的。25%频率的中度严重的级别和严重的级别的AE's——其在贝沙罗汀组中更为常见一一包括嗜中性白细胞减少症(28%对13%)、发热性嗜中性白细胞减少症(25%对0%)、衰弱(7%对2%)、白细胞减少症(6%对1%)和脱水(5%对1°/。)。表明贝沙罗汀剂量强度和生物标记物应答(甘油三酯增加)与存活率之间的关系的初步趋势分析正在被进一步与其它风险因素分析同时进行，以更好地鉴定在一线条件中对贝沙罗汀的益处和风险的决定因素。结论该试验证明了与卡铂/紫杉醇化疗联合的贝沙罗汀未改善患晚期NSCLC的ITT患者的总生存率。另外的数据高分析将在会议中给出。在2005年ASCO年会上，还介绍了关键的Targreti浐试验的回顾分析。更具体地，在SPIRITII试验中，在Targreti浐治疗起始的2-3周内，患者亚组(大约40%)具有非常高的血清甘油三酯增加(3-4级)。与对照组相比，以降低的Targretin⑧剂量(从均值400mg/m2/d到均值225mg/m2/d)继续的这些患者具有显著更好的治疗结果(生存中值12.4个月对9.2个月)。在明显的对比之下，该具有更适度的血清甘油三酯上升的患者亚组(从而，被维持在375mg/n/d的剂量中值)具有显著更差的治疗结果(生存中值6.6个月)。这些数据导致这样的假设显著的甘油三酯上升鉴定了对RXR激活敏感的患者亚组(即，是该患者亚组的生物标记)，且这些患者具有来自Targreth^治疗的生存益处。相对地，假设具有低甘油三酯上升的那些患者对RXR不应答，从而未能从Targretir^治疗得到生存益处。尽管该理论表面上似乎具有优点，但其未能解释为何非应答组(低甘油三酯升高的那些)具有降低的生存率。在没有解释该数据的情况下，用Targreti浐或其它RXR激动剂治疗癌症患者的成功方法将受到防碍。发明概述本发明提供了治疗癌症的方法，包括向需要这类治疗的患者施用RAR激活阈值以下水平并且在RXR有效剂量或有效剂量的RXR激动剂。在另一实施方式，本发明提供了治疗癌症的方法，包括用浓度渐增的RXR激动剂对需要这类治疗的患者定剂量，以确定患者的RAR激活阈值和RXR有效剂量；以及向所述患者施用RAR激活阈值以下水平并且在RXR有效剂量或所述有效剂量以上的RXR激动剂。在又一实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向需要这类治疗的患者施用有效量的RXR激动剂的步骤，所述RXR激动剂具有治疗有益的RXREC9o:RAREC1C)比率范围。.附图简述图1A-1D图解说明了VTP194204对用人H292NSCLC肿瘤异种移植的裸鼠的效应。基于体重将裸鼠随机分成4组，每组10只动物，并在右胁皮下异源植入H292细胞(2"06个细胞)。在异源植入后立即开始药物治疗，并持续35天(每组5只动物)或55天(剩下的5只动物)。所述动物用载体(VEH)，紫杉醇5mg/kg/周、一周一次、i.p"VTP19420410mg/kg/日、—周5天、经口强饲，或VTP194204+紫杉醇。周期性测量肿瘤大小，持续35天(图A)。每组的#1-5动物在35天的治疗后被处死，并测量腓肠肌(图C)。每组的动物#6至#10的体重和整体外观被追踪一段延长的时期(图B和D)。为适度示出这些动物的总体健康状况，在第55天从它们的无肿瘤左胁进行拍照(图D)。详细描述定义CYP26意指细胞色素P45026类。CRBPI意指细胞视黄醇结合蛋白(CellularRetinolBindingProtein)。抗癌剂包括细胞毒性药物，包括但不限于Taxo产(紫杉醇)、Taxoter^(多烯紫杉醇)等和它们的混合物。另外的抗癌剂包括阿霉素(Adriamycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、博来霉素(Bleomycin)、长春碱(Vinblastine)、顺钼(Cisplatin)、阿西维辛(acivicin);阿柔比星(aclarubicin);盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride);阿克罗宁(acroiiine);阿多来新(adozelesin);阿地白介素(aldesleukin);六甲蜜胺(altretamine);安波霉素(ambomycin);醋酸阿美蒽醌(ametantroneacetate);氣鲁米牛寺(aminoglutethimide);安卩丫啶(amsacrine);曲唑(anastrozole);氨茴霉素(anthramycin);天冬酰月安酶(asparaginase);曲才木菌素(asperlin);阿扎胞苷(azacitidine);阿扎替派(azetepa);阿佐霉素(azotomycin);巴马司他(batimastat);苯佐替派(benzodepa);比卡鲁胺(bicalutamide);盐酸比生群(bisantrenehydrochloride);二去铁胺双奈法德(bisnafidedimesylate);比折来新(bizelesin);硫酸博来霉素(bleomycinsulfate);布喹那钠(brequinarsodium);溴匹立明(bropirimine);白消安(busulfan);方文线菌素C(cactinomycin);卡鲁睾酮(calusterone);卡醋胺(caracemide);卡贝替姆(carbetimer);卡钼(carboplatin);卡莫司汀(carmustine);盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride);]卡折来新(carzelesin);西地芬戈(cedefmgol);苯丁酸氮芥(chlorambucil);西罗霉素(cirolemycin);克拉屈f宾(cladribine);克立那托去铁胺(crisnatolmesylate);环磷酰胺(cyclophosphamide);阿糖胞苷(cytarabine);达卡巴嗪(dacarbazine);盐酸柔红霉素(daunorubicinhydrochloride);地西他滨(decitabine);右奥马铂(dexormaplatin);地扎胍宁(dezaguanine);地扎胍宁去铁胺(dezaguaninemesylate);地吖醌(diaziquone);多柔比星(doxorubicin);盐酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride);屈洛昔芬(droloxifene);枸橼酸屈洛昔芬(droloxifenecitrate);屈4也/难酮丙酸酉旨(dromostanolonepropionate);达佐霉素(duazomycin);依达曲沙(edatrexate);盐酸依氟鸟氨酸(eflomi线ehydrochloride);依沙芦星(elsamitrucin);恩洛铂(enloplatin);恩普氨酉旨(enproniate);依匹B底啶(epipropidine);盐酸表柔比星(epimbicinhydrochloride);厄布洛唑(erbulozole);盐酸依索比星(esombicinhydrochloride);雌莫司汀(estramustine);雌莫司汀磷酸钠(estramustinephosphatesodium);依他石肖唑(etanidazole);依托泊苷(etoposide);磷酸依托泊苷(etoposidephosphate);氯苯乙嘧胺(etoprine);盐酸法罗唑啉(fadrozolehydrochloride);法扎拉滨(fazarabine);芬维A胺(fenretinide);氟尿苷(floxuridine);磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate);氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine);磷喹酮(fosquidone);福司曲星(fostriecinsodium);吉西他f宾(gemcitabine);盐酸吉西他滨(ge腦itabinehydrochloride);羟基脲(hydroxyurea);盐酸依达比星(idarubicinhydrochloride);异环磷酰胺(ifosfamide);伊莫福新(ilmofosine);白细胞介素-II(包括重组白细胞介素-II，或rlL2)，干扰素ot-2a;干扰素cx-2b;干扰素a-nl;干扰素cx-n3;干扰素(3-1a;干扰素Y-Ib;异丙铂(iproplatin);盐酸伊立替康(irinotecanhydrochloride);醋酸兰瑞月太(lanreotideacetate);来曲唑(letrozole);醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate);盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride);洛美曲索钠(lometrexolsodium);洛莫司汀(lomustine);盐酸洛索蒽酉昆(losoxantronehydrochloride);马索罗酚(masoprocol);美坦辛(maytansine);盐酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride);酉昔酸甲i也孕酮(megestrolacetate);酉昔酸美仑孕酮(melengestrolacetate);美法仑(melphalan);美诺立尔(menogaril);巯嘌呤(mercaptopm'ine);氨甲蝶昤；氨甲蝶呤钠(methotrexatesodium);氯苯氨啶(metoprine);美妥替哌(meturedepa);米丁度胺(mitindomide);米托克星(mitocarcin，一种提自链霉菌属的抗肿瘤抗生素)；丝裂红素(mitocromin);米托菌素(mitogillin);丝裂马菌素(mitomalcin);丝裂霉素(mitomycin);米托司培(mitosper);米托坦(mitotane);盐酸米托蒽醌(mitoxant腦ehydrochloride);麦考酚酸(mycophenolicacid);诺考达唑(nocodazole);诺加霉素(nogalamycin);奥马铂(ormaplatin);奥昔索泼(oxisuran);培门冬酶(pegaspargase);培利霉素(peliomycin);溴新斯的明(pentamustine);硫酸培洛霉素(peplomycinsulfate);培磷酰胺(perfosfamide);哌泊溴烷(pipobroman);哌泊舒凡(piposulfan);盐酸吡罗蒽醌(piroxantronehydrochloride);普卡霉素(plicamycin);普洛美坦(plomestane);卜吩姆钠(porfimersodium);泊非罗霉素(porfiromycin);泼尼莫司汀(prednimustine);盐酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride);嘌呤霉素(puromycin);盐酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride);吡唑呋喃菌素(pyrazofurin);禾U波腺苷(riboprine);罗谷亚胺(rogletimide);沙芬戈(safingol);盐酸沙芬戈(safmgolhydrochloride);司莫司汀(semustine);辛曲秦(simtrazene);磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosatesodium);司帕霉素(sparsomycin);盐酸锗螺胺(spirogermanhmihydrochloride);螺莫司汀(spiromustine);螺铂(sph'oplatin);链黑菌素(str印tonigrin);链脲菌素(streptozocin);磺氯苯脲(sulofenur);他禾U霉素(talisomycin);替可力口兰钠(tecogalansodium);替力Q氟(tegaftir);盐酸替洛蒽酉昆(teloxantronehydrochloride);替莫卟吩(temoporfm);替尼泊苷(teniposide);替罗昔隆(teroxirone);睾内酪(testolactone);硫咪嘌呤(thiamiprine);硫鸟嘌呤(thioguanine);塞替派(thiotepa);噻唑羧胺核苷(tiazoforin);替拉扎明(tirapazamine);枸橼酸托瑞米芬(toremifenecitrate);醋酸曲托龙(trestoloneacetate);磷酸曲西立滨(triciribinephosphate);三甲曲沙(trimetrexate);三甲曲沙葡糖醛酸脂(trimetrexateglucuronate);曲普瑞林(triptorelin);盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride);乌拉莫司汀(uracilmustard);乌瑞替派(uredepa);伐普肽(vapreotide);维替泊芬(verteporfin);硫酸长春碱(vinblastinesulfate);硫酸长春新碱(vincristinesulfate);长春地辛(vindesine);硫酸长春地辛(vindesinesulfate);硫酸长春匹定(vinepidinesulfate);硫酸长春甘酯(vinglycinatesulfate);硫酸长春罗新(vinleurosinesulfate);酒石酸长春瑞滨(vinorelbinetartrate);硫酸长春罗定(vinrosidinesulfate);硫酸长春利定(vinzolidinesulfate);伏氯唑(vorozole);折尼钼(zeniplatin);净司他丁(zinostatin);和盐酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)。其它抗癌药包括但不限于20-epi-l,25-二羟维生素D3;5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone);阿柔比星(aclarubicin);酰基富烯(acylMvene);腺环戊醇(adecypenol);阿多来新(adozelesin);阿地白介素(aldesleukin);ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine);2,4二氯苯氧乙酸(amidox);氨磷汀(amifostine);氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid);氨柔比星(amrubicin);安吖啶(amsacrine);阿那格雷(anagrdide);阿那曲唑(anastrozole);穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗剂D(antagonistD);拮抗剂G;促性腺激素释放激素抑制剂(antarelix);抗背部化形态发生蛋白-1(anti-doi'salizingmorphogeneticprotein-1);抗雄激素物质，前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤肽类(antineoplaston);反义寡核苷酸；阿非科林甘氨酸酯(aphidicolinglycinate);凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤核酸(apurinicacid);ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脱氨酶；asulacrine;阿他美坦(atamestane);阿莫司汀(atrimustine);海洋环肽l(axinastatin1);海洋环肽2;海洋环肽3;阿扎司琼(azasetron);阿扎毒素(azatoxin);重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物(baccatinIIIderivatives);balanol;巴马司他(batimastat);BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星孢菌素(benzoylstaurosporine);(3内酰胺衍生物；(3-alethine;卩克拉霉素B;白桦脂酸(betulinicacid);bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide);比生群(bisantrene);7又卩丫丙卩定基ffS安(bisaziridinylspermine);乂叉奈去《惠(bisnafide);bistrateneA;比折来新(bizelesin);breflate;溴匹立明(bropirimine);布度钛(budotitane);丁硫氨酸亚砜胺(buthioninesulfoximine);钙泊三醇(calcipotriol);抑激酶素C;喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2(canarypoxIL-2);卡培他滨(capecitabine);羧酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑(carboxyamidotriazole);CaRestM3;CARN700;软骨衍生抑制剂(cartilagederivedinhibitor);卡折来新(carzelesin);酪蛋白激酶抑制剂(ICOS);栗精胺(castanospermine);天蚕抗菌肽B(cecropinB);西曲瑞克(cetrorelix);二氢卟酚(chlorlns);磺胺氯喹嗯啉(chloroquinoxalinesulfonamide);西卡前歹[J素(cicaprost);川页口卜啉(cis-porphyrin);克拉屈滨(cladribine);氯米芬类似物(clomifeneanalogues);克酶唑(dotrimazole);collismycinA;collismycinB;考布4也丁A4(combretastatinA4);康布瑞塔卡汀类似物；conagenin;crambescidin816;甲磺酸克立那托(crisnatol);自念珠藻环肽8(cryptophycin8);自念珠藻环肽A衍生物；curacinA;环戊蒽酉昆(cyclopentanthraquinones);cycloplatam;cypemycin;阿糖胞苷十八烷基磷酸(cytarabineocfosfate);细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin);达昔单抗(dacliximab);地西他滨(decitabine);脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemninB);地洛瑞林(deslorelin);地塞米松(dexamethasone);右异环磷酰胺(dexifosfamide);右雷佐生(dexrazoxane);右维拉帕米(dexverapamil);地吖醌(diaziquone);膜海鞘素B(didemninB);3，4-二羟基苯并氧肟酸(didox);二乙基降精胺(diethylnorspermine);二氢-5-氮杂胞苷(dihydro-5-azacytidine);9-二嗯唑霉素(9—dioxamycin);联苯螺莫司汀(diphenylspiromustine);二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron);去氧氟尿苷(doxifluridine);屈洛昔芬(droloxifene);屈大麻酚(dronabinol);倍癌霉素SA(duocarmycinSA);依布硒(ebselen);依考莫司汀(ecomustine);依地福新(edelfosine);依决洛单抗(edrecolomab);依氟鸟氨酸(eflomkhine);榄香烯；乙嘧替氟(emitefur);表柔比星(epirubicin);爱普列特(epristeride);雌莫司汀类似物(estramustineanalogue);雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole);磷酸依托泊苷(etoposidephosphate);依西美坦(exemestane);法倔唑(fadrozoe);法扎拉滨(fazambine);芬维A胺(fenretinide);非格司亭(filgrastim);非那雄胺(finasteride);夫拉平度(flavopiridol，一种黄酮类抗肿瘤药)；氟卓斯汀(flezelastine);fluast面e;氟63达拉滨(fludarabine);盐酸fluorodaunomnicin;福酚美克(forfenimex);福美司坦(formestane);福司曲星(fostriecin);福莫司汀(fotemustine);莫特沙芬钆(gadoliniumtexaphyrin);石肖酸镓；力口洛他滨(galocitabine);力口尼瑞克(ganirelix);明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam;调蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸(ibandronicacid);伊达比星(idambicin);艾多昔芬(idoxifene);伊决孟酮(idramantone);伊莫福新(ilmofosine);伊洛马司他(ilomastat);咪唑并吖啶酮；咪喹莫特(imiquimod);免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane);砂g阿霉素(iododoxorubicin);4-甘薯醇(4-ipomeanol);伊罗普拉(iroplact);伊索拉定(irsogladine);isobengazole;异高软海绵素B(isohomohalicondrinB);伊他司琼(itasetron);jasplakinolide;kahalalideF;片螺素-N三乙酸盐(lamellarin-Ntriacetate);兰瑞月太(lanreotide);leinamycin;来格司亭(lenograstim);硫酸蘑菇多糖；leptolstatin;来曲唑(letrozole);白血病抑制因子；白细胞oc-干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮(leuprolide+estrogen+progesterone);亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole);禾l(阿唑(liarozole);线性多胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂化合物；噻唑啉海洋环肽7(lissoclinamide7);洛铂(lobaplatin);蚯蚓磷脂；洛美曲索(lometrexol);氯尼达明(lonidamine);洛索蒽酉昆(losoxantrone);洛伐他汀(lovastatin);洛索立宾(loxoribine);勒托替康(lurtotecan);得克萨菲啉镥(lutetiumtexaphyrin，一禾中光敏药物)；lysofylline;水解肽(lyticpeptides);美坦新(maitansine);制甘糖酶素A;马立马司他(marimastat);马索罗酚(mas叩rocol);乳腺丝抑蛋白；基质分解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril);麦尔巴隆(merbarone);美替瑞林meterelin;甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide);MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone);米替福新(miltefosine);米立司亭(mirimostim);错配双链RNA;米托胍腙(mitoguazone);二溴卫矛醇(mitolactol);丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide);有丝分裂毒素成纤维细胞生长因子-月巴皂草毒蛋白(mitotoxinfibroblastgrowthfactor-saporin);米托蒽酉昆(mitoxantrone);莫法罗汀(mofarotene);莫拉司亭(molgramostim);单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷脂A+分枝杆菌细胞壁sk(monophosphoryllipidA+myobacteriumcellwallsk);莫哌达醇(mopidamol);多重抗药性基因抑邻寸齐U;基于多利]肿瘤抑制基因蛋白1的治疗(multipletumorsuppressor1-basedtherapy);芥子抗癌齐廿(mustardanticanceragent);印度洋海绵B(mycaperoxideB);分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone;N-acetyldinaline;N-取代苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin);nagrestip;纳洛酮+镇痛新(pentazocine);napavm;naphterpin;那托司亭(nartograstim);奈达钼(nedaplatin);奈莫柔比星(nemorubicin);奈立膦酸(neridronicadd);中性内肽酶；尼鲁米特(nilutamide);nisamycin;氧化氮调节剂;氧化氮抗氧化剂；nitmllyn;06-节基鸟嘌呤;奥曲肽(octreotide);okice,e;寡核苷酸(oligonucleotides);奥那司酮(onapristone);昂丹司琼(ondansetron，ondansetron);;oracin;口月艮细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin);奥沙特隆(osaterone);奥沙利铂(oxaliplatin);oxaunomycin;palauamine;掠桐酉先根瘤菌素(palmitoylrhizoxin);帕米勝酸(pamidronicadd);人参卡夬三醇(panaxytriol);帕i若;)(《芬(panomifene);畐U菌铁素(parabactin);帕折普汀(pazelliptine);培门冬酶(pegaspargase);培得星(peldesine);戊聚硫钠(pentosanpolysulfatesodium);喷司他丁(pentostatin);pentrozole;全氟溴烷(perflubron);培磷酰胺(perfosfamide);紫苏子醇；吩嗉霉素(phenazinomycin);乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂(picibanil);盐酸毛果芸香石减(pilocarpinehydrochloride);卩比柔比星(pirarubicin);吡曲克辛(piritrexim);placetinA;placetinB;纤溶酶原激活物抑制剂；铂配合物；铂化合物；钼-三胺配合物；卜吩姆钠(porfimersodium);泊非霉素(porfiromycin);泼尼松(prednisone);丙基二吖啶酮；前列腺素J2;蛋白酶体抑制剂；基于蛋白酶A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，显微藻类；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；卩比唑啉吖啶(pyrazoloacridine);吡哆酸化血红蛋白聚氧乙烯偶联物(pyridoxylatedhemoglobinpolyoxyethyleneconjugate);raf拮壬亢齐lj;雷替曲塞(ra他rexed);雷莫司琼(ramosetron);ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基retelliptine;羟乙磷酸铼Re86;根瘤菌素(rhizoxin);核酶(ribozymes);R1I视黄酰胺；罗谷亚胺(rogetimide);罗希吐碱(rohitukine);罗莫肽(romurtide);罗喹美克(roquinimex);rubiginoneBl;ruboxyl;沙芬戈(safingol);saintopin;SarCNU;肌植醇A(sarcophytolA);沙格司亭(sargramosthn);Sdi1模拟物；司莫司汀(semustine);衰老衍生抑制剂1;有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofiran);索布佐生(sobuzoxane);硼卡钠(sodiumborocaptate);苯乙酸钠；solverol;生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin);膦门冬酸(sparfosicacid);spicamycinD;螺莫司汀(spiromustine);月卑脏五肽(splenopentin);海绵素1(spongistatin1);角鲨胺(squalamine);干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide;溶基质蛋白酶抑制剂；sulfmosine;超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista;苏拉明(suramin);苦马豆素(swainsonine);合成的葡糖胺基葡聚糖；他莫司汀(tallimustine);三苯氧胺甲碘化物(tamoxifenmethiodide);牛磺莫司汀(tauromustine);他佐罗汀(tazarotene);tecogalan钠；替力口氟(tegafbr);tellurapyrylium;端粒酶抑制齐lj;替莫卩卜吩(temoporfin);替莫唑胺(temozolomide);替尼泊苷(teniposide);十氧《七四氯(tetrachlorodecaoxide);四唑胺(tetrazomine);thaliblastine;噻可拉林(thiocoraline);血小板生成素(thrombopoietin);血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin);血小板生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan);促甲状腺素；乙基锡初紫红素(tinethyletiopurpurin);替拉扎明(tirapazamine);二氯化二茂钛；topsentin;涛瑞米芬(toremifene);全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸(tretinoin);三乙酰尿苷；曲西立滨(triciribine);三甲曲沙(trimetrexate);曲普瑞林(triptorelin);托烷司琼(tropisetron);妥罗雄脲(turosteride);酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins);UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex);尿殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide);variolinB;载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol);藜芦胺(veramine);verdins;维替泊芬(verteporfin);长春瑞^宾(vinorelbine);vinxaltine;vitaxin;伏氯唑(vorozole);扎诺特隆(zanoterone);折尼铂(zeniplatin);亚苄维C(zilascorb);和净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)。优选的另外的抗癌药是5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶基于铂的药物包括但不限于卡铂、顺铂以及它们的类似物和混合物。RAR意指RARa、P和y的一种或多种。RXR意指RXRa、(3和Y的一种或多种。RAR激活阈值是指下列之一或多个相对于基线增加2倍的CYP26水平，和相对于基线增加2倍的CRBPI水平。RXREC9o:RARECio比计算如下使RXREC9oou卩和y值(nM)的倒数除以RAREC,qOU卩和y值(nM)的相应倒数。例如，对于a、卩和Y，通过使RAREC,q除以RXREC90，确定RXREC9Q:RAREC1Q比。因此，对于所有三种受体，获得一个值，对于a、P和y在此处分别被称为(RXRec9Q:RAREC10比)a、(RXREC90:RAREC10比)卩和(RXREC90:RAREC10比、。例如，(RXREC90:RAREC10比)a通过使RAREC10a除以RXREC90a加以确定。RXREC9o:RAREC,。平均比是所有三个值的平均值。表IA和IB中提供如下例子。表1(A)<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表1(B)<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表1VTP194204和Targretin⑧的安全限度的比较(A)VTP194204禾卩Targretin的RXREC90和RAREC10值(B)VTP194204和Targretin⑧的RXREC90与RAREC10的比率RXR有效剂量是指纯激活RXR所需要的剂量，如通过诸如TSH水平下降等药效标记(RXR生物标记)来确定。用于本文中的RXR激动剂的代表性例子和它们的制备方法是本领域中熟知的，例如在美国专利5,663,367、5，675，033、5,780，647、5，817，836、5，917，082、6，034，242、6,048,873、6,114,533、6,147,224、6,313,163、6,403,638和6，720，423中所描述的，每一专利的全部内容通过引用方式并入于此。下列化合物的许多被包括在这些申请的一个或多个之中。用于本文中的一类化合物由式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>其中z为式ii中示出的基团，Y选自噻吩基和呋喃基，这些基团任选具有一个或两个R4基团，二价Y基团在相邻的碳上被Z禾卩-(CR尸CR广CR产CRi)-基团取代；n为l或2;和R2独立地为H、低碳烷基或氟代浣基；R3是氢、低碳垸基、Cl或Br;&是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、CO〇R8、CONR9R10、-CH2OH、CH2ORn、CH2OCOR、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、0COR7、CR7(OR12)2、CR7ORnO、或三低碳垸基甲硅烷基，其中R7是烷基、环垸基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环垸基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基烷基，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o碳、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Ru是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R,3是具有2-5个碳的二价烷基。用于本文中的另一类化合物由式III表示其中R2是氢或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R1()、-CH2OH、CH20Rn、CH2OCOR、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是垸基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，Rp是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和Ru)独立地是氢、1至IO个碳的烷基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳烷基，和R,3是具有2-5个碳的二价垸基。用于本文中的另一类化合物由式IV表示其中n为l或2;R,和R2独立地为H、低碳垸基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代垸基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1Q、-CH2OH、CH2OR、CHzOCOR,、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是垸基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基烷基，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，P、9和R,o独立地是氢、1至IO个碳的垸基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳垸基，和Rb是具有2-5个碳的二价烷基。用于本文中的另一类化合物由式V表示其中R4为1至6个碳的低碳烷基；B是COOH或COORs，其中R8为1至6个碳的低碳烷基，并且环丙烷环的构型为顺式，连接于所述环丙烷环的69戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。用于本文中的另一类化合物由式VI表示R1R1Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳原子的环烷基或环烯基，或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡:咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、隨唑基和咪唑基，这些基团任选地被一个或两个R4基团取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-(CR产CR,-CR产CR,)-基团取代；X为S或0;Rj和R2独立地为H、低碳垸基或氟代烷基；R3是氢、低碳垸基、Cl或Br;R4是低碳垸基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CH2ORu、CH2OCOR"、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳垸基甲硅烷基，其中R7是垸基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至IO个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者Rs是苯基或低碳垸基苯基，R9和R,。独立地是氢、l至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Ru是低碳垸基、苯基或低碳垸基苯基，Ru是低碳烷基，和Ru是具有2-5个碳的二价烷基。用于本文中的另一类化合物由式VIII表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>X为S或O;R2为H或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1Q、-CH2OH、C&OR^CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7ORnO、或三低碳垸基甲硅垸基，其中R7是垸基、环垸基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至IO个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R,,是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，Ru是低碳烷基，和R13是具有2-5个碳的二价烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>用于本文中的另一类化合物由式IX表其中Z选自在式X和XI中示出的基团或多个基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嗯唑基和咪唑基，这些基团任选被一个或两个R4基团取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z禾口一CR尸CR广CR产CR+基团取代；X为NRs;n为l或2;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代垸基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或药学上可接受的盐、COORs、CONR9R10、-CH2OH、CH2ORn、CHbOCOR,"CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(ORl2)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅垸基，其中R7是垸基、环垸基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其垸基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基垸基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,。独立地是氢、l至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Ru是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳烷基，和Ru是具有2-5个碳的二价垸基。用于本文中的另一类化合物是对映异构上基本纯的式XII化合物co2R(XII)其中R是H、具有1至6个碳的低碳垸基，或者是该化合物的药学上可接受的盐。用于本文中的另一类化合物由式XIII表示R1RRlRl卿)其中Z是式XIV中示出的基团Y是环丙基，其中Y基团被一个或两个R4基团所任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR「CR,-CR^CR,)-基团取代；X为NRs;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳垸基、氟代烷基或卤素；Rs为H或低碳垸基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CHsOR,"CT^OCOR,"CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(ORI2)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，118是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其垸基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳垸基，和R,3是具有2-5个碳的二价烷基。用于本文中的另一类化合物由式XV表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>其中X是NR5;R5是H或低碳垸基；R2是H或低碳烷基；R3是H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH20Rn、CH2OCOR、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR"CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳垸基甲硅垸基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环垸基、或其垸基具有1至IO个碳的三甲基甲硅垸基烷基，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R，。独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳烷基，和R!3是具有2-5个碳的二价烷基。用于本文中的另一类化合物由式XVI表示其中Y是具有式XVII的二价基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>(XVII)两个X,基团共同地表示氧代(O)或硫代fS)官能，或者X,独立选自H或1至6个碳的烷基；两个X2基团共同地表示氧代(0)或硫代(-S)官能，或者X2独立选自H或1至6个碳的垸基，前提是连接的X,基团或连接的X2基团之一表示氧代(-0)或硫代^S)官能；W是O、C(R,)2，或W不存在；R,独立为H、1至6个碳的低碳垸基、或1至6个碳的低碳氟代垸基；R2独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代垸基；R3为H、1至6个碳的低碳烷基、OR,、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、N02、NH2、NHC0(C,-C6烷基、或NHC0(C,-C6)链烯基；A是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH20H、d^OR^CHzOCOR^CHO、CH(OR12)2、CH(ORl30)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或Si(C,—6烷基)3，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至10个碳的垸基基团、其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基烷基、或5至10个碳的环烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳垸基苯基，R,，是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R，2是低碳垸基，和R,3是具有2-5个碳的二价烷基，以及R,4是H、1至10个碳的垸基、1至10个碳的氟取代垸基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。用于本文中的另一类化合物由式XVIII表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(xvin)其中R,独立为H、l至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；RJ为H或C^-烷基；R户独立为H、1至6个碳的低碳垸基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；113*为H、1至6个碳的低碳烷基、1至6个碳的氟取代低碳烷基、或卤素；X卢为氧代(K))或硫代^S)基团；八*是氢、CO0H或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1Q，其中Rs是1至IO个碳的烷基基团、或其烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅垸基)烷基、或5至10个碳的环烷基，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基苯基，和环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位，以及1114*是1至10个碳的垸基或1至10个碳的氟取代烷基。用于本文中的另一类化合物由式XIX、XX或XXI表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(XX);或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>R14其中X是O、S或(CR,R,)n，其中n是0、1或2;Y是具有其中o是1至4之间的整数的式xxn或xxm的二价基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>(xxn)(xxm)或者Y是二价芳基或具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，所述杂原子选自N、S和O，其中所述芳基或杂芳基基团未被取代或者用1至3个Cl6院基或用1至3个6氟代烷基基团取代，前提是在所述化合物依照式2且Y不是5或6元环。X,是S或NH;R,独立地是H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；112为H、1至6个碳的低碳垸基、OR,、金刚烷基、或1至6个碳的低碳氟代垸基，或者两个112基团共同代表氧代(=〇)基团，前提是所述化合物依照式2且R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚烷基；R3为H、1至6个碳的低碳烷基、OR,、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、N02、NH2、NHCO(C广C6烷基、或NHCO(C广C6)链烯基；A是COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、COKR9R1Q、-CH2OH、CH2ORn、CH2OCORu、CHO、CH(OR12)2、CH(OR130)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR130)、或Si(d-6烷基)3，其中&是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，Rs是1至10个碳的烷基基团、其烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)垸基、或5至IO个碳的环烷基，或者Rs是苯基或低碳垸基苯基，R9和R,。独立地是氢、1至IO个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳烷基，和R,3是具有2-5个碳的二价烷基，以及R14是1至10个碳的烷基，1至.0个碳的氟取代垸基，具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基，具有2至0个碳和1至3个三键的炔基，和选自下列的碳环芳基苯基、C,-do-烷基苯基、萘基、C,-C,cr烷基萘基、苯基-d-Ci。烷基、萘基-d-Cio烷基、具有1至3个双键的d-C,。一链烯基苯基、具有1至3个三键的CrC1Q—炔基苯基、具有1至3个双键的苯基-C,-C,o链烯基、具有1至3个三键的苯基-C-C,。炔基，1至10个碳的羟烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的羟基烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的羟基炔基，1至10个碳的酰氧基垸基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或具有2至IO个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由CORs表示的1至10个碳的酰氧基烷基，或者R"是具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，所述杂原子选自O、S和N，其中所述杂芳基基团未被取代或者用1至C,至do烷基、用C,至C,o氟代垸基或用卤素取代，并且式XXII中的虚线表示键或键不存在。用于本文中的另一类化合物由式XXIV表示COOR(XXIV)其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，或者是该化合物的药学上可用于本文中的另一类化合物由式XXV表示COOR(XXV)其中R是H、具有1至6个碳的低碳垸基，且R,是异丙基或叔丁基，或者是该化合物的药学上可接受的盐。用于本文中的另一类化合物由式XXVI表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(XXVI)其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，且R,是异丙基、正丁基或叔丁基，或者是该化合物的药学上可接受的盐。用于本文中的另一类化合物由式XXVII表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(XXVII)其中X是O或S;Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环烷基或环烯基，所述环烯基具有5至6个碳和一个双键，或者Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基基团任选用一个至四个R4基团取代，前提是所述环烷基或所述环烯基在同一碳上的环部分不被縮合和不被含二烯部分取代；R,独立为H、l至6个碳的垸基、或1至6个碳的氟代烷基；R2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基；R'2独立为H、l至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代垸基；R3为H、1至10个碳的烷基、1至10个碳的氟取代烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基；N02、NH2、NHCO(CrC6烷基、NHCO(d-C6)链烯基、NR,H或N(R,)2、苄氧基、C,-C6烷基取代的苄氧基，或者R3选自下列所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、l至6个碳的氟取代垸基、1至10个碳的烷氧基、或1至10个碳的硫代烷基；m是具有0至3的值的整数；r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的值的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环；B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CH2ORn、CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-C〇R7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅垸基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是l至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环垸基、或其烷基具有I至IO个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳烷基，和R13是具有2-5个碳的二价烷基。用于本文中的另一类化合物由式XXVIII表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>(xxvni)其中R,为H或甲基；Rs是H、l至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳离子，以及&为H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或者R3选自下列所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中R4为H、卣素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r是具有1至10的值的整数；S是具有1至4的值的整数；HET表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具有1至5的值的整数。优选地，一种用于本文中的化合物是VTP194204，化学名为3,7-二甲基-6(S)，7(2)-亚甲基、7-[l，l,4,4-四甲基-l，2,3,4-四氢萘-7-基]2(E)，4(E)庚二烯酸，并具有下列的化学结构RXR激动剂的药学上可接受的盐也可用于本公开的方法。本文公开的化合物具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或两种官能团兼有，因此可与许多有机或无机碱和无机和有机酸的任何一种反应，形成盐。常用于从具有碱性基团的RXR激动剂形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这类盐的例子包括硫酸盐、.焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-l，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、Y-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。常用于从具有酸性基团的RXR激动剂形成碱加成盐的碱包括但不限于碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和锌的氢氧化物；氨、和有机胺诸如未取代的或羟基取代的单-、双-或三-烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低碳烷基胺储如单-、双-或三-(2-羟乙基服、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟甲基)甲胺，N,N,-二低碳烷基-N-(羟基低碳烷基)-胺诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等等。TSH意指促甲状腺素。TSH调节剂包括但不限于rexinoid、甲状腺激素等等以及它们的混合物。本发明提供了治疗癌症的方法，包括以RAR激活阈值以下的水平并且在RXR有效剂量或所述有效剂量以上向需要这类治疗的患者施用RXR激动剂。在另一个实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括用浓度渐增的RXR激动剂对需要这类治疗的患者定剂量，以确定患者的RAR激活阈值和RXR有效剂量；以及向所述患者施用RAR激活阈值以下水平并且在RXR有效剂量或所述有效剂量以上的RXR激动剂。在优选的实施方式中，癌症是非小细胞性肺癌。在另一优选的实施方式中，RXR有效剂量可通过患者的促甲状腺素(TSH)水平的降低加以确定。在又一优选的实施方式中，RAR激活阈值可通过测量由患者表达的至少一种RAR生物标记加以确定。在又一优选的实施方式中，RAR生物标记选自CYP26水平、CRBPI水平和它们的组合。在又一优选的实施方式中，本发明还包括测量患者的RXR激动剂的Cmax，并调节所述剂量以维持患者的Cn^于最适水平。在一实施方式中，RXR激动剂是Targretir^。在另一实施方式中，RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(2)-亚甲基、7-[l,l，4,4-四甲基-l,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸。如果需要，所述方法还可包括用至少一种其它抗癌剂治疗所述患者。优选的抗癌剂包括但不限于基于铂的化合物、细胞毒性药物等以及它们的混合物。在优选的实施方式中，所述方法还包括用一种或多种降甘油三酯剂治疗所述患者。在优选的实施方式中，所述方法还包括用一种或多种TSH调节剂治疗所述患者。在又一实施方式中，本发明提供了通过调节RXR治疗癌症的方法，包括向需要这类治疗的患者施用有效量的RXR激动剂的至少一个步骤，所述RXR激动剂具有治疗有益的RXREC9Q:RAREC,。比率范围。在优选的实施方式中，RXREC9Q:RAREdo比的平均值为至少约40。在更优选的实施方式中，RXREC90:RAREC。比的平均值为至少约200。可选地，a、卩禾卩y之一的RXREC9Q:RAREC1Q比为至少约40。更优选地，a、卩和y之一的RXREC9Q:RARECm比都至少约200。通常，(RXREC9G:RAREC1()比)p为至少约40,更通常至少200。在另一可选方案中，cu卩禾ny的RXREC90:RAREC0比都为至少约40。更优选地，a、卩和y的RXREC9Q:RARECo比都至少约200。"患者"是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(如，狗、猫等)、农场动物(如，牛、羊、猪、马等)和实验室动物(如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。用于本发明的方法中的RXR激动剂可不予改变而使用或被掺入药物组合物中。考虑所有的给药方式，例如口服、直肠、肠胃外、局部、或通过静脉内、肌内、胸骨内(intrastemal)或皮下注射、或以适于吸入的形式。只要合适，制剂可以方便地以个别剂量单位存在并可通过药学领域中熟知的任何方法进行制备。根据己知的和己确定的实践，所述化合物一般将与一种或多种药学上可接受的成分一起配制。因此，药物组合物可被配制成液体、粉末、酏剂、可注射溶液、悬浮剂、栓剂等。用于口服的制剂可被提供为片剂或硬胶囊，其中所述化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者提供为软明胶胶囊，其中活性成分与水或可混溶溶剂如丙二醇、PEG和乙醇、或油质介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。对于在口中的局部给药，药物组合物可采取以常规方式配制的颊部或舌下片剂、滴剂或锭剂。对于表皮上的局部给药，所述化合物可被配制成乳剂、凝胶、膏剂或洗剂或配制成经皮贴剂。这类组合物例如可与水性或油性基质一起配制，加入合适的增稠剂、胶凝剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂和/或着色剂。所述化合物也可被配制成储库制剂。这类长效制剂可被植入给药(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射给药。因此，例如，所述化合物可与合适的聚合或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制成微溶的衍生物，例如微溶盐。所述化合物可被配制，用于通过注射、便利的静脉内、肌内或皮下注射的肠胃外给药，例如通过弹丸注射或连续静脉输注。注射制剂可以单位剂型存在，例如，于加入防腐剂安瓿或多剂量容器中。药物组合物可采取这类形式，例如在水性载体中的悬浮剂、溶液或乳剂，且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，所述化合物可以以粉末形式，用于在使用前与合适的载体如无菌无热源水一起构建。所述化合物也可被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯。对于鼻内给药，所述化合物可被使用，例如作为液体喷雾剂、作为粉末或以滴剂形式。对于吸入给药，所述化合物可方便地以通过加压包装或喷雾器的气溶胶气雾剂包装的形式进行输送，并使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲垸、二氯四氟乙烷、四氟乙垸、七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可溶过阀门以输送计量的量来确定剂量单位。用于吸入器或隔离器(insulator)的如明胶的胶囊和药筒可被配制，其含有类视黄醇化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。含水悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯垸酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂例如天然存在的磷脂例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的縮合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙垸与长链脂肪醇的縮合产物如十七碳亚乙基-氧代十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)、或环氧乙垸与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸酐和己糖醇酐的偏酯的縮合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂例如乙基-或-正丙基-对羟基苯甲酸盐、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖、糖精或环磺酸钠或钙。所述化合物将以这样的量施用其在根据本发明的RAR激活阈值以下水平且在RXR有效剂量或以上。这些量可由本领域普通技术人员进行确定。下列是本发明的非限制性实施方式实施例I(预测实施例)尽管不意图受限于任何具体的理论，但本发明的一方面考虑特别是在高剂量下，Targreth^除了RXR外还激活RAR，并且该RAR的激活是非应答组(具有低甘油三酯增加的那些)在关键的Targretii^临床试验中生存率降低的原因。在400mg/m2/d的剂量下，血液中TargretinCmax值估计为大约8,000nM，在该浓度下，将存在显著的由Targretin⑧进行的RAR激活。此外，由于在较低的剂量下(225mg/m2/d)估计的TargretinCmax值为约2,000nM，所以甚至在该剂量下一些有害的RAR激活也将发生。因此，可预期，患者可用Targretir^定剂量，以确定对于所述患者的RAR激活阈值和RXR有效剂量；向所述患者施用RAR激活阈值以下水平，且在RXR有效剂量或所述有效剂量以上剂量的RXR激动剂。实施例23,7-二甲基-6(S),7(2)-亚甲基,7-[l,l,4,4-四甲基-l,2，3,4-四氢萘-7-基]2(E)，4(E)庚二烯酸(VTP194204)是高度有效(EC5oK).l-0.5nM)且特异的RXRpan-激动剂。VTP194204被认为可方便地在纯RXR-激活剂量下使用。临床前药理学VTP194204在衍生自多种肿瘤类型的细胞系中和在乳腺癌和肺癌的动物模型中表现出抑制效应。同样，在癌症诱导的恶病质模型中，VTP194204维持体重、防止肌肉和脂肪组织丧失、改善食物消耗并延长生存。VTP194204的抗肿瘤和抗恶病质特性示于图1中。初步研究表明，VTP194204的抗恶病质特性独立于其抗肿瘤效应。临床前安全性IND-使能够安全性评价(IND-enablingsafetyevaluation)和毒理动力学研究已完成。在一批测试中未观察到遗传毒性(Ames,小鼠淋巴瘤TK，和大鼠小核测定)。重复的四周口服剂量研究的随后恢复表明，VTP194204的严重毒性剂量在狗和大鼠中分别为200mg/m2/d以上和60mg/m2/d以上。这些研究支持了初发I-IIa期剂量升级研究的起始剂量为6mg/m2/d。临床开发计划临床计划将集中于实现以第四线条件(inforth-line)治疗NSCLC患者的初步注册批准。在其它疗法已经失败的NSCLC患者中的初发I-IIa期研究将是剂量升级研究，以确定VTP194204的药理学上有效剂量(完全激活RXR，如药效动力学标记所确定的)。相比于历史对照，从该研究中获得初步生存数据。在第四线NSCLC患者(11=~160)中的II/III期注册研究将在疾病进展后交叉比较VTP194204与最佳支持性医护。核定将基于无进展的生存的第一终点。随后或平行的研究将在NSCLC、癌症相关恶病质和乳腺癌中寻求扩大VTP194204的临床适应症(例如，与基于铂的疗法或Tarceva⑧联合)。实施例3(预测实施例)在患有晚期、转移性顽固性非小细胞性肺癌(NSCLC)的患者中口服VTP194204的安全性、药代动力学和药理学上有效剂量的l-2a期研究介绍VTP194204，一种改进型rexinoid，是对于所有三种(a、(3禾口力类视黄醇X受体(RXR)的有效的、特异的完全激动剂。VTP19"(M在衍生自多种肿瘤类型的细胞系中和在乳腺癌和肺癌的动物模型中表现出肿瘤生长抑制效应。同样，在癌症诱导的恶病质模型中，VTP194204维持体重、防止肌肉和脂肪组织丧失、改善食物消耗并延长生存。该I-IIa期临床试验被设计来确定用于通过激活RXR治疗NSCLC患者的VTP194204的安全性、药代动力学和药理学上有效剂量。研究设计研究终点第一个为确定每日给药方案中经口施用的VTP194204的安全性。为确定每日给药方案中经口施用的VTP194204的药理学上有效剂量(PED)。为评价癌症患者中VTP194204的药代动力学特性。第二个为确定VTP194204对于NSCLC患者生存率的效应。为确定VTP194204的抗肿瘤活性，如通过标准应答标准或通过肿瘤标记物所显示。患者选择患者数量参加本研究的患者将为1至3组。参与的患者总数将由剂量升级的数量来确定。症状/疾病患者将是那些患有对标准疗法不应的患者。包含标准组织学上确认为对常规疗法不应的NSCLC男性或女性，年龄18至75岁，包括18和75岁ECOG体力状态0-2生命预期〉8周血液学血红蛋白^8.5g/dl血小板^100,000个细胞/mm3嗜中性粒细胞^1500个细胞/mm3在正常限度内的PT和PTT将是允许的，除了仅为了预防血栓栓塞而接受Coumadin(华法林钠，BristolMyersSquibb)的患者之外，在这些患者中的INR小于2。生物化学总胆红素51.5xULNAST/ALTS3.0xULN血清肌酸酐52.0mg/dl血清钙<11.5mg/dl禁食血清甘油三酯52.5xULN内分泌促甲状腺素(TSH)WNL(>0.5mU/L且<5.5mU/L)。在筛选时，在第O天对可能分娩可能的妇女进行阴性尿妊娠试验，同意在治疗期间和在治疗中断后1个月使用两种可靠的避孕药，除非节欲被选择作为生育控制方法。排除标准在前4周内进行大手术；在前4周内进行大面积的放疗(>25%的患者总骨髓)或化疗(包括试验药或参与另一临床研究)；在6周内接受丝裂霉素c或亚硝基脲。在前4周期间，合成的类视黄醇治疗，或维生素A，剂量>5,000IU沃。具有任何以前或现在的甲状腺疾病史、任何垂体病史、或任何以前或目前甲状腺替代激素治疗史的患者。原发性脑瘤，主动脑转移——S括来自脑水肿的最终扫描或证据的进展、或脑转移的临床症状。具有先前脑转移史的患者必须进行脑成像(例如，CT、MRI)。需要类固醇或镇痉药。(在至少前3个月内服用稳定剂量的GnRH类似物Megace0(醋酸甲地孕酮，BristolMyersSquibb)的患者将被允许参加研究。)目前参与试验药护装置研究或在进入本研究30天参与这样的研究。已知mv-阳性的患者。怀孕、养育或计划怀孕的女性。可能干扰研究药物吸收的胃肠疾病史(医学疾病或扩大手术)。在筛选ECG时临床上显著异常。治疗定义PED:定义为这样的剂量在该剂量下在4周周期中所有患者中的所有TSH测量值的90%在相应的基线TSH值的90%以下，条件是在该剂量的50%下，在4周周期中所有患者中的所有TSH测量值的至少75%在相应的基线TSH值的80%以下。预期RXR的有效激活将在PED下发生。DLT:定义为下列毒性之一(所有的毒性根据NCICommonToxicityCriteria第2.0版进行分级，除了RAR生物标记)(1)至少一种RAR生物标记(例如，CYP26A，CD38)的水平增加了2倍以上。(2)要求控制或降低研究药物给药的任何症状性2级毒性。(3)任何3级或更高的症状性毒性(不包括无最佳的止吐药下的恶心/呕吐)。(4)任何3级无症状性生化(除了SGOT(AST)或SGPT(ALT))毒性或血液毒性持续>7天。(5)SGOT(AST)/SGPT(ALT)>10xULN(正常范围的上限)。(6)任何4级生化毒性或血液毒性。MTD:定义为最高剂量水平，在该水平下一组患者的2个以下在4周的最小期间内经历剂量限制性毒性(DLT)。这意味着满足MTD定义的剂量，研究药物将以该剂量施用于一组至少三个的患者，持续至少4周，并且在该时间间隔内仅一位患者仅经历一种DLT。这通常将是一种这样的剂量水平，在该水平以下DLT发生于2位患者中。对于考虑用于确定MTD的DLT的情况下所需的研究药物暴露，未规定最小的暴露期间。用于将来研究的推荐剂量的导出将包括在至少3位患者中在8周内的耐药性。因此，如果所提出的推荐剂量具有少于3位治疗至少8周的患者，则另外的患者将以该剂量水平参与进来。持续期间:治疗周期将为无剂量限制性毒性(DLT)下的每日研究药物经口给药的4周(周期l)。在4周后，如果判断进一步的治疗具有可能的临床益处，则可使患者继续每日同一剂量水平(或降低的剂量水平)的研究药物经口给药的4周增量(周期2-12)，达到最大值12个周期。剂量/给药方案在每一剂量水平下，累计有三位患者。VTP94204的起始每曰剂量为大约0.2mg/m"天，以单口服剂量服用。剂量如下所述逐渐增加。在4周的周期内不存在按NCI毒性标准的2级以上毒性的情况下，剂量对于后续组中的一至三位患者增加100%。从一个周期到另一周期，不允许患者内剂量升级。在给定的周期后，如果研究者确定为患者的利益继续该研究，可使患者以与前一周期相同的剂量继续进一步的四周增量的研究。初级剂量和所有的后续剂量升级将直至最接近胶囊大小为止。在周期1中，每周测量所有患者的甲状腺素和促甲状腺素(TSH)水平——RXR激活的生物标记。此外，视黄酸受体(RAR)-特异性活性的潜在生物标记——例如视黄酸诱导的细胞色素P450酶(CYP26A)、细胞视黄醇结合蛋白-I(CRBPI)、CD38和RAR卩2——的水平将通过定量PCR测定在信使RNA水平下在血细胞中进行监测。在给定的剂量水平下，如果在4周周期内，在所有的患者中的所有TSH测量值的75%或以上在相应的基线TSH值的80。/。以下，并且没有患者表现出2级以上的毒性，则在新的一组3位额外患者中进行进一歩的100%的剂量升级。如果在该新的剂量下，在4周周期内在所有的患者中的所有TSH测量值的90%在相应的基线TSH值的90%以下，则将认为药理学上有效剂量(PED)已经达到。否则，在新的3位患者组中的每一位患者中进行进一步的100%(或更小的量)的剂量升级，直至如上所定义的PED达到，除非剂量限制性毒性(DLT)更早达到。DLT被定义为等于或大于2倍的RAR生物标记水平的增加和/或3级毒性中首先达到的那一个。如果PED在DLT之前达到，则另6位患者将以该PED下参与进来，以进一步确认该PED。如果患者发展了DLT，则3位患者将以该剂量水平参与进来。如果这3位另外的患者在4周期间内无一发展出DLT，则剂量在后续组的一至三位患者中继续增加100%。然而，如果l、2或所有3位另外的患者发展了DLT，则剂量在新的3患者组中增加50%。进行剂量升级，直至达到等价于PED的剂量，除非剂量限制性毒性(DLT)更早达到。'如果在一剂量水平下参与的患者之一经历DLT，可达到3位的另外患者将以该剂量水平参与进来。如果这3位另外的患者无一经历DLT，则剂量升级将继续，其中每剂量水平至少3位患者，剂量增量为33%。然而，如果在该组中第二位患者经历DLT，则最大耐受剂量(MTD)将被认为已经被超过。由于DLT或不耐性导致的剂量降低将为50Q/。，除非50%的剂量降低将导致在原先研究过的水平下给药，则研究33%的剂量降低。访问方案每7天(+/-1天)见患者，以评价，持续28天。因此，在第一周期结束时，将有6次预定访问(包括筛选访问)。每14天(+/-2天)见那些在28天后继续治疗的患者，或者，如果临床上要求的话，更加频繁地见这些患者。预测结果下列是预测而非真实的结果PED为1mg/m2/d。在该PED下VTP194204的血液浓度为3±1ng/mL。在包括该PED的任何VTP194204剂量下，无可辨别的RAR生物标记水平增加。因此，大约1mg/mVkg的VTP194204剂量被认为是纯RXR-激活剂量(即，无RAR激活)。这类剂量对于治疗NSCLC患者是最优的。在该研究中NSCLC患者的平均生存中值为8.5个月，相比于历史上的相应对照患者的大约4个月。实施例4(预测实施例)在未经化疗的晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)患者中比较VTP194204/卡钼/紫杉醇与卡钼/紫杉醇的随机化III期试验舰VTP194204，一种改进型rexinoid，是对于所有三种类视黄醇X受体(RXR)有效的、特异的完全激动剂。VTP194204在衍生自多种肿瘤类型的细胞系中和在乳腺癌和肺癌的动物模型中表现出肿瘤生长抑制效应。同样，在癌症诱导的恶病质模型中，VTP194204维持体重、防止肌肉和脂肪组织丧失、改善食物消耗并延长生存。该m期试验被设计来证明向卡铂/紫杉醇化疗加入VTP194204的生存益处。研究设计患者选择选择患者，以满足下列条件NSCLC处于具有胸腔积液的IIIB期或处于IV期；无先前化疗；ECOG=0，1。以疾病阶段和性别分类的患者被随机选取以接受每日一次的纯RXR激活剂量的VTP194204以及卡铂AUC6和紫杉醇200mg/m2——即每三周一次，或者接受单独的卡铂/紫杉醇。纯RXR激活剂量的VTP94204通过监测在血液中不存在RAR生物标记下降的情况下的甲状腺机能减退(TSH水平下降)的诱导——一种RXR激活的药理学生物标记——来加以确定。研究终点第一终点:总生存率第二终点:Kaplan-Meier法预测的两年生存率预测结果预测而非真实的临床结果在表2中给出表2预测而非真实的结果治疗组生存中值(月)两年生存率(o/o)卡钼/紫杉醇9.216VTP194204/卡鉑/紫杉醇1530尽管上述描述包含了许多细节，但是这些细节不应当被解释为对本发明的限制，而仅仅是作为其优选实施方式的范例。本领域普通技术人员将想到许多在如附于此的权利要求所定义的本发明的范围和精神之内的其它实施方式。在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用被并入本文，达到这样的程度，如同每一单独的出版物或专利申请被具体地和各自指定为通过引用被并入。权利要求1.一种治疗癌症的方法，包括以下步骤向需要这类治疗的患者施用类视黄醇X受体(RXR)激动剂，其中所施加RXR激动剂的剂量低于视黄酸受体(RAR)激活阈值以下水平且处在或高于RXR有效剂量。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的所述RAR激活阈值和所述RXR有效剂量通过下述方式确定对所述患者给药浓度渐增的RXR激动剂，直到达到所述RXR有效剂量和所述RAR激活阈值。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR有效剂量通过测量所述患者的TSH水平的下降来确定。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述RAR激活阈值通过测量由所述患者表达的至少一种RAR生物标记来确定。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述RAR生物标记选自CYP26水平、CRBPI水平以及它们的组合。6.根据权利要求1所述的方法，还包括下列步骤测量所述患者的RXR激动剂的Cmax，以及调节所述剂量以将所述患者的Cmax维持在最优水平。7.根据权利要求1所述的方法，还包括用至少一种其它抗癌剂治疗所述患。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、细胞毒性药物和它们的混合物。9.根据权利要求1所述的方法，还包括用一种或多种降甘油三酯剂治疗所述患者。10.根据权利要求1所述的方法，还包括用一种或多种TSH调节剂治疗所述患者。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞性肺癌。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约O.l至大约10mg/m2/kg的量给药。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大约2mg/m2/kg的量给药。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大约10mg/m2/kg的量给药。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大约2mg/m2/kg的量给药。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基-6(3),7(2)-亚甲基，7-[1，1，4,4-四甲基-1,2,3，4-四氢萘-7-基]2(￡),4问庚二烯酸。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大约10mg/mVkg的量给药。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大约2mg/m2/kg的量给药。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Z为式2中示出的基团，式nul3之Y选自噻吩基和呋喃基，所述基团任选具有一个或两个R4基团，二价Y基在相邻的碳上被Z和一(CR尸CR广CR产CR,)-基团取代;n为1或2;R,和尺2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳垸基、Cl或Br;是低碳垸基、氟代垸基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R10、-CH2OH、CHzORmCHzOCOR,"CHO、CH(OR12)2、CHOR130、0COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅垸基，其中117是烷基、环烷基或链烯基基团，含有1至5个碳，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中垸基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o碳或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Rn是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及Rn是具有2-5个碳的二价烷基。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R2是氢或低碳烷基；R3是氢或低碳垸基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R,。、-CH2OH、CH2ORu、CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHORl30、-COR7、CR7(ORl2)2、CR7ORl30、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中垸基基团具有1至IO个碳的三甲基甲硅烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和Rk)独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳垸基，以及R13是具有2-5个碳的二价垸基。22.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结其中n为l或2;R,和R2独立地为H、低碳垸基或氟代垸基；113是氢、低碳垸基、Cl或Br;R4是H、低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R1()、-CH2OH、Ct^OR,"CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHORnO、-COR7、CR7(ORI2)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的垸基基团，或5-10个碳的环烷基基团，或者苯基或低碳垸基苯基，Rn是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳烷基，R13是具有2-5个碳的二价烷基。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结其中R4为1至6个碳的低碳烷基；B是COOH或COOR8，其中118为1至6个碳的低碳烷基，并且环丙烷环的构型为顺式，连接于所述环丙烷环的戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。24.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式33Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳的环垸基或环烯基，或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嗯唑基和咪唑基，所述基团任选被一个或两个R4基团取代，二价Y基在相邻的碳上被Z和—(CRfCR,-CR产CR,)-基团取代；X为S或O;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；113是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1Q、-CH2OH、CH2ORn、CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅垸基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环垸基基团、或其中烷基基团具有1至IO个碳的三甲基甲硅垸基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,()独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，RH是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳烷基，Ru是具有2-5个碳的二价烷基。25.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构其中X为S或0;R2为H或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1Q、-CH2OH、CH2OR、CH2OCORu、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至IO个碳的垸基基团、5至IO个碳的环烷基基团、或其中垸基基团具有1至IO个碳的三甲基甲硅垸基烷基，或者Rs是苯基或低碳垸基苯基，R9和Ru)独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，Rl2是低碳垸基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。26.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结R2R2其中Z选自在式2和3中示出的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式33Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、隨唑基和咪唑基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR^CR广CR尸CR,)-基团取代；X为NRs;n为1或2;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代垸基或卤素；Rs是H或低碳垸基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R10、-CH2OH、CHsOR,"CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(ORl2)2、CR7ORl30、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环垸基或链烯基基团，Rs是1至IO个碳的烷基基团、5至10个碳的环垸基基团、或其中烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳垸基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Ru是低碳垸基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳烷基，以及Ru是具有2-5个碳的二价烷基。27.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Z是式3中示出的基团:式3;Y是噻吩基或呋喃基，其中所述噻吩基或呋喃基基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR,-CR,-CR产CR，)-基团取代;X为NRs;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代垸基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素；Rs为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、C&OR^CH20CORh、cho、ch(or12)2、chor13o、-cor7、cr7(or12)2、cr7or13o、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环垸基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的垸基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者Rs是苯基或低碳垸基苯基，R9和R,。独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R12是低碳烷基，以及R,3是具有2-5个碳的二价烷基。28.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构其中R是H、低碳烷基或者1至6个碳，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。29.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Z是式3中示出的基团:式33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>Y是环丙基，其中所述Y基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-(CR产CR,-CR产CR,)-基团取代；X为NRs;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;&是低碳垸基、氟代垸基或卤素；R5为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CH2OR、CH20COR、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的垸基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至0个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Ru是低碳垸基、苯基或低碳垸基苯基，R12是低碳烷基，以及Rl3是具有2-5个碳的二价烷基。30.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X是NR5;R5是H或低碳垸基；R2是H或低碳烷基；R3是H或低碳垸基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CH20Ru、CH2OCORu、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR"CR7(〇R12)2、CR7OR13〇、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环垸基或的链烯基基团，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至IO个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R，。独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R,是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳垸基，以及Ru是具有2-5个碳的二价烷基。31.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结其中Y是具有式3所示的二价基团:orv-—|/\两个X,基团共同地表示氧代(K))或硫代^S)官能，或者X,独立选自H或1至6个碳的垸基；两个X2基团共同地表示氧代(K))或硫代—S)官能，或者X2独立选自H或1至6个碳的烷基，前提是连接的X,基团或连接的X2基团之一表示氧代(=0)或硫代(=8)官能；W是O、C(R，)2，或W不存在；R,独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；&独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R3为H、1至6个碳的低碳垸基、OR,、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、N02、NH2、NHCO(C广C6烷基、或NHC0(C广C6)链烯基；A是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CH2ORn、CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CH(OR130)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或Si(C).6烷基)3，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环垸基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的烷基基团、或其烷基基团具有1至IO个碳的(三甲基甲硅烷基)垸基、或5至IO个碳的环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和Rk)独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基苯基，Ri,是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳烷基，&3是具有2-5个碳的二价烷基，R,4是H、1至10个碳的垸基、l至10个碳的氟取代垸基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。32.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构R2*R2*其中R,独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代垸基；R,为H或d-6-烷基；R^独立为H、l至6个碳的低碳垸基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R^为氢、l至6个碳的低碳烷基、氟取代的1至6个碳的低碳垸基或卤素；X,为氧代(-O)或硫代(-S)基团；八*是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R1G，其中R8是1至10个碳的院基基团、或其中垸基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅垸基)烷基、或5至10个碳的环烷基基团，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基苯基，环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位，以及R,J是1至10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代垸基。33.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结:幻.R1RR1R1其中Z是式3中示出的基团:式3Y是被一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳的环烷基或环烯基，或者Y是苯基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR产CR,-CR产CR,)-基团取代；X为NR;R和R2独立地为H、低碳垸基或氟代垸基；R3是氢、低碳垸基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代垸基或卤素；Rs为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、C〇NR9R10、-CH2OH、CH2。Ru、CH20COR"、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳垸基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基垸基，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Ru是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价垸基。34.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是式1、式2或式3的化合物其中X是O、S或(CR,R,)n，其中n是O、1或2;Y是式4或团，其中o是l至4之间的整数，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>二价基或者Y是二价芳基或具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，所述杂原子选自N、S和O，所述芳基或杂芳基基团未被取代、或者在所述化合物依照式2且Y不是5或6元环的前提下用1至3个垸基或1至3个Ci-6氟代垸基基团取代；X，是S或NH;R,独立地是H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R2独立为H、1至6个碳的低碳烷基、OR,、金刚烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基，或者在所述化合物依照式2且R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚垸基的前提下由两个R2基团共同代表氧代(=0)基团；R3为H、l至6个碳的低碳垸基、OR，、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、N02、NH2、NHCO(C,-C6垸基、或NHCO(CVC6)链烯基；A是COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1Q、-CH2OH、CH2OR、CH20CORn、CHO、CH(OR12)2、CH(OR130)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR130)、或Si(C,—6烷基)3，其中R7是垸基、环垸基或含有1至5个碳的链烯基其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的垸基基团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳烷基，Rn是具有2-5个碳的二价垸基，R,4是1至10个碳的烷基，氟取代的1至10个碳的烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，以及碳环芳基，其中所述碳环芳基选自下列基团苯基、CrC,(T烷基苯基、萘基、C,-C,垸基萘基、苯基-C,-C,。烷基、萘基-C,-do烷基、具有1至3个双键的C-C,o—链烯基苯基、具有1至3个三键的Ci-do—炔基苯基、具有1至3个双键的苯基-C,-C,。链烯基、具有1至3个三键的苯基-C,-C，Q炔基、1至10个碳的羟烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的羟基烯基、具有2至10个碳和1至3个三键的羟基炔基、1至10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基、1至10个碳的羟烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8表示，或者R14是具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，其中所述杂原子选自O、S和N，所述杂芳基基团未被取代或者用d至Cm烷基基团、C,至C,Q氟代烷基基团或卤素取代，并且式4中的虚线表示键或键不存在。35.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(iii)R3R14其中*表示共价连接于所述环丙基环的芳族碳；X是O、S或CR,R,;R,、R2、113和R,4独立地为H、1至6个碳的低碳烷基或金刚烷基，其前提是R依照式(ii)且R2取代基的至少一个是支链垸基或金刚烷基；以及A是COOH或其药学上可接受的盐、COORs或CONR9R,0，其中R8是1至6个碳的低碳玩基。36.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R^是H或CH3;R、是甲基、乙基或正丙基，以及R*8是H或1至6个碳的低碳垸基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐,37.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R^是H或CH3;R、是甲基、乙基或正丙基，以及R、是H或1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。38.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结C02R8*其中！^是H或CH3;R、是甲基、乙基或正丙基，以及R是H或1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。39.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结C02R8*其中R^是甲基、乙基或正丙基，以及R、是H或1至6个碳的低碳垸基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。40.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:COOR其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。41.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，Rw是异丙基或叔丁基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。42.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，R,是异丙基、正丁基或叔丁基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。43.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中X是0或S;Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环垸基或环烯基，所述环烯基具有5至6个碳和一个双键，或者Y是二价芳基或具有1至3个选自N、S和0的杂原子的5或6元杂芳基，在所述环烷基或所述环烯基在同一碳上不被縮合环部分和含二烯部分取代的前提下，所述芳基或杂芳基基团用一个至四个R4基团任选取代；R,独立为H、l至6个碳的垸基、或1至6个碳的氟代烷基；R2独立为H、1至8个碳的垸基、或1至8个碳的氟代烷基；R'2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基；R3为H、1至10个碳的垸基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的垸氧基、或1至IO个碳的硫代烷基；N02、NH2、NHCO(CrC6烷基、NHCO(C-C6)链烯基、NR,H或N(F^h、苄氧基、C,-Q烷基取代的苄氧基，或者R3选自下列所示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>FU为H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、l至10个碳的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基；m是具有0至3的值的整数；r是具有1至io的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的值的整数；表示具有1至3个选自N、S和0的杂原子的5或6元杂芳基环；B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1Q、-CH2OH、CH2OR、CHsOCOR,"CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅垸基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至IO个碳的烷基基团、5至IO个碳的环垸基基团、或其烷基基团具有i至io个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及Rn是具有2-5个碳的二价烷基。44.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R,为H或甲基；Rs是H、1至6个碳的垸基、或药学上可接受的阳离子，R3为H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或者R3选自下列所示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>表示具有1至3个选自N、S和0的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具有1至5的值的整数。45.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结COOR8其中R,为H或甲基；Rs是H、1至6个碳的烷基、或药用阳离子，尺3为H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的垸氧基，或者R3选自下列所示基团H(CH2)t——C——(CH2)r——CH3OH其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r是具有1至10的值的整数；S是具有1至4的值的整数；HET表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具(CH2)r—(R4):O(CH2)t——C——(CH2)r~~CH3Hc2H:c有1至5的值的整数。46.治疗癌症的方法，包括以下步骤向需要这类治疗的患者施用有效量的RXR激动剂，其中所述RXR激动剂的给药量使得平均RXREC9。:RAREC,o比值在治疗有益范围内。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXREC9o:RAREC,。平均比值为至少约40。48.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXREC9。:RARECk)平均比值为至少约200。49.根据权利要求46所述的方法，还包括用至少一种其它抗癌剂治疗所述患者。50.f艮据权利要求49所述的方法，其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、细胞毒性药物和它们的混合物。51.根据权利要求46所述的方法，还包括用一种或多种降甘油三酯剂治疗所述患者。52.根据权利要求46所述的方法，还包括用一种或多种TSH调节剂治疗所述患者。53.根据权利要求46所述的方法，其中所述癌症是非小细胞性肺癌。54.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大约10mg/m2/kg的量给药。55.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大约2mg/m2/kg的量给药。56.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大约10mg/m2/kg的量给药。58.根据权利要求56所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大约2mg/m2/kg的量给药。59.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂是3，7-二甲基-6(S)，7(2)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-l，2，3,4-四氢萘-7-基]2(E)，4(E)庚二烯酸或其药学上可接受的盐。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大约10mg/m2/kg的量给药。61.根据权利要求59所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大约2mg/m2/kg的量给药。62.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学Y选自噻吩基和呋喃基，所述基团任选具有一个或两个R4基团，二价Y基团在相邻的碳上被Z禾n-(CR产CR,-CR产CR,)-基团取代；n为l或2;R和结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Z为式2中示出的基团，R2独立地为H、低碳烷基或氟代垸基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CT^OR,"CHzOCOR^CHO、CH(OR12)2、CHOR130、0COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13〇、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是烷基、环垸基或链烯基基团，含有1至5个碳，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o碳或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳烷基，以及R,3是具有2-5个碳的二价垸基。63.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学其中R2是氢或低碳垸基；R3是氢或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、C^OR^CHsOCOR,"CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R是含有1至5个碳的垸基、环垸基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至io个碳的三甲基甲硅烷基垸基，或者R8是苯基或低碳垸基苯基，R9和r10独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳垸基，以及r13是具有2-5个碳的二价烷基。64.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中H为1或2;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是H、低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CH20Ru、CH2OCORn、CHO、CH(ORI2)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳院基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至IO个碳的烷基基团，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，119和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，Ru是低碳垸基，以及R13是具有2-5个碳的二价垸基。65.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学其中R4为1至6个碳的低碳烷基；B是COOH或COOR8，其中Rg为1至6个碳的低碳烷基，并且环丙垸环的构型为顺式，连接于所述环丙烷环的戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。66.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Z为式3中所示的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式33Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳原子的环烷基或环烯基，或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嚼、唑基和咪唑基，所述基团任选被一个或两个R4基团取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-(CR产CR,-CR产CR,)-基团取代；X为S或O;R,和R2独立地为H、低碳垸基或氟代烷基；Ro是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CH2OR、CH2OCOR、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅垸基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至IO个碳的垸基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基烷基，或者Rs是苯基或低碳垸基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-0个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳垸基，以及Rn是具有2-5个碳的二价烷基。67.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中X为S或0;R2为氢或低碳烷基;R3是氢或低碳烷基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1G、-CH2OH、CHsORh、CHsOCORu、CHO、CH(ORl2)2、CHORl30、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳垸基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其垸基基团具有1至IO个碳的三甲基甲硅烷基垸基，或者R8是苯基或低碳垸基苯基，R9和Rm独立地是氢、1至10个碳的院基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳垸基，Ru是具有2-5个碳的二价烷基。68.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Z选自在式2和3中示出的基团或多个基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式33Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、瞎唑基和咪唑基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z禾口—CR产CR广CR产CR,)-基团取代；X为NR5;n为1或2;R,和112独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳垸基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR、CH2OCOR、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三4氏碳:J^基甲石圭垸基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。69.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Z是式3中示出的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>式3Y是噻吩基或呋喃基，其中所述噻吩基或呋喃基被一个或两个&基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR「CR-CR产CR,)-基团取代；X为NR5;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳垸基、氟代烷基或卤素；R4为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9RIQ、-CH2OH、CP^OR,"CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7ORl30、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至IO个碳的垸基基团、5至IO个碳的环烷基基团、或其中垸基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基垸基，或者R8是苯基或低碳垸基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Ru是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价垸基。70.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R是H、低碳烷基、或1至6个碳，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。71.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中Z是式3中示出的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式33Y是环丙基，其中所述Y基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z禾卩一CR^CR广CR,K:RO-基团取代；X为NR5;R,和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳垸基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳垸基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COORs、CONR9R1()、_CH2OH、C&ORmCH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CHORI30、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅垸基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的垸基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基垸基，或者R8是苯基或低碳垸基苯基，R9和RH)独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳垸基苯基，Rn是低碳垸基、苯基或低碳垸基苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。72.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学其中X是NRs;Rs是H或低碳烷基；R2是H或低碳院基；R3是H或低碳烷基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9RIQ、-CH2OH、ch20Rh、ch20cor"、cho、ch(or12)2、chor13o、-cor7、cr7(orl2)2、CR7ORl30、或三低碳垸基甲硅烷基，其中R是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的垸基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者Rs是苯基或低碳垸基苯基，R9和Ru)独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环垸基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳烷基，以及R,3是具有2-5个碳的二价烷基。73.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学其中Y是具有式3所示的二价基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>两个X,基团共同地表示氧代(K))或硫代^S)官能，或者X,独立选自H或1至6个碳的烷基；两个X2基团共同地表示氧代^0)或硫代^S)官能，或者X2独立选自H或1至6个碳的垸基，前提是连接的X,基团或连接的X2基团之一表示氧代—0)或硫代^S)官能；W是O、C(R,)2，或W不存在；R,独立为H、]至6个碳的低碳垸基、或1至6个碳的低碳氟代垸基；R2独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R3为H、1至6个碳的低碳烷基、OR,、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、N02、NH2、NHCO(C广C6烷基、或NHCO(CrC6)链烯基；A是氢、COOH或其药学35上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH^OR^CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CH(ORI30)、-COR"CR7(ORl2)2、CR7OR130、或Si(d.6烷基)3，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的烷基基团、其垸基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的垸基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基苯基，Rn是低碳垸基、苯基或低碳烷基苯基，R,2是低碳烷基，R,3是具有2-5个碳的二价烷基，以及R,4是H、1至10个碳的烷基、1至10个碳的氟取代烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。74.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R,独立为H、l至6个碳的低碳垸基、或1至6个碳的低碳氟代烷基.，R,为H或C,—6-垸基；R户独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R^为H、1至6个碳的低碳烷基、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素；XJ为氧代(-O)或硫代eS)基团；A+是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()，其中Rs是1至10个碳的烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅垸基)垸基、或5至10个碳的环烷基基团，或者Rs是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,。独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基苯基，所述环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位，以及1114*是1至10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代垸基。75.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中Z是式3中示出的基团式33Y是被一个或两个R4基团任选取代、具有3至8个碳的环烷基或环烯基，或者Y是苯基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z禾卩-CR产CR,-CR产CR,)-基团取代；X为NR;R,和R2独立地为H、低碳垸基或氟代烷基；R3是氢、低碳垸基、Cl或Br;R4是低碳垸基、氟代垸基或卤素；Rs为H或低碳垸基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CHsOR,"CH2OCOR、CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳垸基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的垸基、环垸基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的垸基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基垸基，或者Rs是苯基或低碳院基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-IO个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，Ru是低碳烷基、苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳垸基，R,3是具有2-5个碳的二价烷基。76.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂是式1、式2或式3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>或者Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团未被取代或者在所述化合物依照式2且Y不是5或6元环的前提下用1至3个C,—6烷基或1至3个C^氟代烷基基团取代，；X,是S或NH;R,独立地是H、1至6个碳的低碳垸基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R2独立为H、l至6个碳的低碳垸基、OR,、金刚烷基、或1至6个碳的低碳氟代垸基，或者在所述化合物依照式2且R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚垸基的前提下由两个尺2基团共同代表氧代(=0)基团，；R3为氢、1至6个碳的低碳烷基、OR,、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、N02、NH2、NHCO(C广C6垸基、或NHCO(C广C6)链烯基；A是COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R1()、-CH2OH、CT^OR^CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、CH(OR130)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR130)、或Si(d.6垸基)3，其中R7是含有1至5个碳的垸基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的烷基基团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅垸基)烷基、或5至10个碳的环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，&和Ru)独立地是氢、1至IO个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳垸基苯基，R,2是低碳垸基，R,3是具有2-5个碳的二价烷基，Rm是1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的垸基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基、具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，其中所述的碳环芳基选自下列基团苯基、CrC,o-垸基苯基、萘基、d-d()-垸基萘基、苯基-C,-d()烷基、萘基-C,-C^烷基、具有1至3个双键的d-Cu)—链烯基苯基、具有1至3个三键的C-C,o—炔基苯基、具有1至3个双键的苯基-C,-C,o链烯基、具有1至3个三键的苯基-C,-C,o炔基、1至10个碳的羟垸基、具有2至10个碳和1至3个双键的羟基烯基、具有2至10个碳和1至3个三键的羟基炔基、1至10个碳的酰氧基垸基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基、1至10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或具有2至IO个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8表示，或者Rm是具有1至3个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳基基团，所述杂芳基基团未被取代或者用C,至C,o垸基、C,至C,o氟代垸基或卤素取代，并且式4中的虚线表示键或键不存在。77.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中*表示共价连接于所述环丙基环的芳族碳；X是O、S或CR,R,;R,、R2、113和Rw独立地为H、1至6个碳的低碳垸基、或金刚烷基，前提是R依照式(ii)然后R2取代基的至少一个是支链垸基或金刚垸基；以及A是COOH或其药学上可接受的盐、COORs或CONR9R,。，其中R8是1至6个碳的低碳院基。78.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学R*C02R8*其中R+是H或CH3;R^是甲基、乙基或正丙基，禾口R、是H或1至6个碳的低碳垸基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。79.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构C02R8*其中11*是H或CH3;R、是甲基、乙基或正丙基，和R、是H或1至6个碳的低碳垸基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。80.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构C02R8*其中R"是H或CH3;R是甲基、乙基或正丙基，以及R、是H或1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。81.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:其中R^是甲基、乙基或正丙基，和R、是H或1至6个碳的低碳垸基:或者是所述化合物的药学上可接受的盐。82.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。83.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，且R,是异丙基或叔丁基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。84.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R是H、具有1至6个碳的低碳垸基，R,是异丙基、正丁基或叔丁基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。85.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中X是O或S;Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环烷基或环烯基，所述环烯基具有5至6个碳和一个双键，或者Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基基团任选用一个至四个R4基团取代，其前提是所述环烷基或所述环烯基在同一碳上不被縮合环部分和含二烯部分取代；R,独立为H、l至6个碳的烷基、或l至6个碳的氟代垸基；R2独立为H、1至8个碳的垸基、或1至8个碳的氟代烷基；R'2独立为H、l至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基；113为氢、1至10个碳的垸基、氟取代的1至10个碳的垸基、卤素、1至10个碳的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基；NO2、NH2、NHCO(C,-C6垸基、NHCO(C广C6)链烯基、NR,H或N(R,)2、苄氧基、d-C6烷基取代的苄氧基，或者R3选自下列所示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>FU为H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、l至10个碳的烷氧基、或1至10个碳的硫代烷基；m是具有0至3的值的整数;r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的值的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环；B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2ORu、CHbOCOR,"CHO、CH(OR12)2、CHOR130、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR130、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，Rs是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅垸基垸基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R,o独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R,是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳垸基，以及R,3是具有2-5个碳的二价垸基。86.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构其中R,为H或甲基；Rs是H、l至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳离子，以及&为氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的垸氧基，或者R3选自下列所示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的垸氧基;是具有1至10的值的整数；S是具有1至4的值的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>有1至5的值的整数。87.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结构其中R,为H或甲基；Rs是H、l至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳离子，R3为氢、1至10个碳的垸基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或者R3选自下列所示基团H(CH2)t——C——(CH2)r~~CH3OH其中FU为H、卤素、1至10个碳的垸基、碳、1至10个碳的垸氧;是具有1至10的值的整数；S是具有1至4的值的整数；HET表示具有1至3个选自N、S禾nO的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具(CH2)r(R4oII(CH2)r~~CH3——(CH2)t——C——(CH2)r~~CH3o=c有1至5的值的整数。88.—种治疗癌症的方法，包括以下步骤向需要这类治疗的患者施用有效量的RXR激动剂，其中所述RXR激动剂的给药量使得对于a、(3和Y之一的rxrec9g:rareciq比值为至少大约40。89.根据权利要求88所述的方法，其中对于a、(3和y之一的rxrec9。:rarec1()比值为至少大约200。90.根据权利要求88所述的方法值为至少大约40。91.根据权利要求88所述的方法值为至少大约200。92.根据权利要求88所述的方法ec,o比值都为至少大约40。93.根据权利要求88所述的方法ec,。比值都为至少大约200。94.根据权利要求88所述的方法所述患者。95.根据权利要求88所述的方法，其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、细胞毒性药物和它们的混合物。96.根据权利要求88所述的方法，还包括用一种或多种降甘油三酯剂来治疗所述患者。97.根据权利要求88所述的方法，还包括用一种或多种tsh调节剂来治疗所述患者。，其中对于卩的rxrec9。:rarec1()比，其中对于卩的rxrec9o:rarec1()比，其中对于a、P禾口y白勺rxrec90:rar，其中对于ot、f3和y的rxrec90:rar，还包括用至少一种其它抗癌剂来治疗98.根据权利要求88所述的方法，其中所述癌症是非小细胞性肺癌。99.根据权利要求88所述的方法，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。100.根据权利要求88所述的方法，其中所述RXR激动剂是3，7-二甲基-6(S),7(2)-亚甲基,7-[U,4,4-四甲基-l,2,3,4-四氢萘-7-基页E),4(E)庚二烯酸或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明公开了治疗癌症的方法，包括以低于RAR激活阈值水平、且处在或高于RXR有效剂量的剂量向需要这类治疗的患者施用RXR激动剂。文档编号C07K14/705GK101316583SQ200680044308公开日2008年12月3日申请日期2006年10月2日优先权日2005年9月30日发明者R·A·钱德拉拉特纳申请人:生命医药公司