Gaba-b受体调节剂的制作方法

专利名称：Gaba-b受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合 物，制备所述化合物的方法，以及它们在抑制暂时性食管下端括约肌松 弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征 (IBS)中的应用。
背景技术：
食管下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。因而，由于在那时机械屏 障暂时性消失，使得胃中的流体能够进入食管，从而发生下文中称为"反 流"的现象。
胃食管反流疾病(GERD)是最为普遍的上胃肠道疾病。目前的药物疗 法目的在于减少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.现已认为反流的主要 机理取决于低渗的食管下端括约肌.然而，最近的研究(例如， 腺/画:^De"f (7夠
G"Wraew^y)/. L535)已经表明大多数的
反流事件发生于暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)期间，即该松弛不 是由吞咽引发的。还已发现经常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是 正常的。
因此，需要一种治疗方法以降低TLESR的发病率，并由此预防反
流o
现已发现GABAB-受体激动剂能够抑制TLESR,这点在W098/ 11885 Al中已经得到了公开。
GABA(4-氨基丁酸)是一种中枢和外周神经系统的内源性神经递质。 通常将GABA受体分为GABAa和GABAe受体亚型。GABAb受体属于 G-蛋白偶联受体(GPCRs)超家族。
研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸； 7^开于CH 449046中)用作解痉药。EP 356128 A2描述了 GABAB受体激
动剂(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治疗中的应用，特别是在治疗中枢神经 系统障碍中的应用。
EP 463969 Al和FR 2722192 Al公开了在丁基链的3-碳上具有不同 杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公开了与GABAB受体 位点有高度亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 Al公开了 (3-氨基丙基)曱基次膦酸的衍生物，它们被描述为有效的GABAs受体激动 剂。在WO 01 / 41743 Al和WO 01 / 42252 Al中还分别公开了其他的 (3-氨基丙基)曱基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在丄Me丄C/zem. (7"5人 3S, 3"7-33"中讨论了几种次膦酸类似物关于它们与GABAB受体亲和 力的构效关系。在5/owg. c^We丄CTzem.丄e仏<79卯」，S， 3059-30" 中讨论了亚石黄酸类似物及其GABAb受体活性。关于GABAs配体更为综 合寸生的4苗述可参见 Cw t . A/e<i, C7zew.-Cewfra/ A^rvom1 Sj^stew
04^^《# Wj2^TV夕源斧
已公开了 2，6-二叔丁基-4-(3-羟基-2,2-二曱基丙基)苯酴(CGP7930)和 3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2,2-二曱基丙醛(公开于US 5,304, 685中) 能够对天然和重组的GABAB受体活性产生正变构调节(5"o"e(y/or
已描述了 N，N-二环戊基-2-曱基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4,6-二 胺能够对GABAB受体产生正变构调节(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307(2003), 322-330)。
最近有关 GPCR 变构调节的综述可参见Expert
发明概述
本发明提供了通式(I)的化合物:<formula>formula see original document page 21</formula>
W表示C广do烷基；Crdo烯基；(:2-。1()炔基；或C3-do环烷基， 任选各自被一个或多个d-do烷氧基，CVdo环烷基、d-do硫代烷氧 基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或 者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个CrCu)烷基、c2-c10 烯基、CVdo炔基、C3-do环烷基、d-do烷氧基、Crdo硫代烷氧基、 S02R7、卣素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的r/中使用的 任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、c广do烷 氧基或CVdo硫代烷氧基取代，其中所述d-d。烷基可进一步被一个或 两个芳基或杂芳基取代；
RZ表示NRSR65
R 表示(Vd。烷氧基，任选被一个或多个d-d。硫代烷氧基、C3-do 环烷基、
酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
任选各自被一个或多个d-do烷氧基、d-do硫代烷氧基、C3-Cu)环烷
基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-Cu)烷基、C2-C10
烯基、C2-d。炔基、C3-do环烷基、d-c!o烷氧基、d-d。硫代烷氧基、
卣素、羟基、巯基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R3表示氨基，任选被d-C!o烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10
环烷基单或双取代；
R4表示d-do烷基；CVd。烯基；C2-do炔基；C广do烷氧基；或 C3-d。环烷基，任选各自被一个或多个d-do烷氧基、C3-d。环烷基、 d-do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 co2r10、 cor10、腈、s02nr8r9、 sc^r11, nr8s02r9、 nr8c=onr9、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。环烷基、d-d。烷氧基、CVdo硫代烷氧基、 卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 s02NR8R9、
nr8so2r9、 co2r1q、 so3r7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，
其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个 卣素、d-do烷基、C广do烷氧基或d-do硫代烷氧基取代，其中所述 Crd。烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
115表示C广d。烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基；或C3-do环烷基， 任选各自被一个或多个Crdo烷氧基、CVd。环烷基、d-do硫代烷氧 基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈、或 者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C!-C!o烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-do环烷基、C广d。烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 c02R1C)、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R6表示d-d。烷基；CVd。烯基；C2-do炔基；或C3-d。环烷基， 任选各自被一个或多个d-d。烷氧基、C3-d。环烷基、d-Cu)硫代烷氧 基、卤素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1g、腈、或 者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个Crd。烷基、C2-C10 烯基、C2-C!。炔基、Crd。环烷基、d-d。烷氧基、d-Q。硫代烷氧基、 卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
或RS和RS—起形成包括3至7个选自C、 N和O的原子的环，其 中所述环任选被一个或多个d-do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10 环烷基、C广do烷氧基、C广do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、
酮基、羧酸、conr8r9、 co2r1q、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取 代；
R〒各自独立地表示C广do烷基；
R8各自独立地表示氩、d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选可进一步被一个或多个卣素、CrC!o烷基、d-do烷氧基、 或d-d。發u代烷氧基取代；
W各自独立地表示氢、d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选可进一步被一个或多个囟素、d-do烷基、d-Cu)烷氧基、 或d-do硫代烷氧基取代；
R"各自独立地表示Crdo烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中 所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、Crdo烷基、d-do 烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代；
R"表示d-C!o烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 可进一步被一个或多个卤素、C广d。烷基、d-Cui烷氧基、或d-do硫 代烷氧基取代；
其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可替 换为o、 n或s的碳原子；其中没有一个o、 n或s位于与任何其他o、 n或s邻近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或 多个被氟代替的碳原子；
以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构体 及其盐；
以下除外
1H-咪唑-5-羧酸，l-[ (2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[(苯基氨基)羰基] 氨基]_2_ ( l-哌啶)-,甲酯；和
1H-咪唑-5-羧酸，H(2-氯-6-氟苯基)曱基]-4-[[[ (3-曱氧基丙基) 氨基]羰基]氨基]-2- ( l-哌啶)-,甲酯。
在本发明的一个实施方案中，R^表示CrC4烷基，其任选被一个芳 基或两个杂芳基取代。
在本发明的另一个实施方案中，W表示杂芳基，任选被一个或多个 C广Cio^^^&、 C2-C10歸^^、 C2-C10块^^、 C3-C10环^ -^、 Ci-Cio^fe氧^^、 Crdo硫代烷氧基、s02R7、卣素、羟基，巯基、硝基、酮基、羧酸、
CONR8R9、 NR8COR9、 c02R1G、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。 在本发明的又一个实施方案中，W表示芳基，任选被一个或多个 C广do烷基、C2-d。烯基、C2-d。炔基、C3-do环烷基、Crdo烷氧基、 d-C!o硫代烷氧基、s02R7、卣素、羟基，巯基、硝基、酮基、羧酸、 CONR8R9、 NR8COR9、 c02R1G、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。 在本发明的一个进一步的实施方案中，R^表示未^皮取代的苯基。 在本发明的又一个实施方案中，W表示CVC4烷氧基，任选,皮一个 或多个d-do硫代烷氧基、C3-Cw环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、
羧酸、conrSr8、 nr8cor9、 co2r1g、腈、或者一个或两个芳基或杂芳 基取代。
根据本发明的另一个实施方案，rS表示叔丁基。
根据本发明的一个进一步的实施方案，RS表示d-do烷基，任选被 一个或多个Crdo烷氧基、d-do硫代烷氧基、C3-do环烷基、酮基、 卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、腈、或者一 个或两个芳基或杂芳基取代。
根据本发明又一个进一步的实施方案，R3表示被一个CrC4烷氧基
取代的d-C4烷基。
在本发明的一个实施方案中，所述d-C4烷氧基是甲氧基。
在本发明一个进一步的实施方案中，W表示d-C7烷基、C2-C7烯 基、C2-C7炔基或CVC7环烷基，任选被一个或多个d-do烷氧基、C3-C10
环烷基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸
酰胺、腈、s02NR8R9、 NR8s02R9、 NR8C=OR9、或一个或两个芳基或杂 芳基取代，其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被 一个或多个卣素、(Vdo烷基、d-do烷氧基或Crdo硫代烷氧基取代， 其中所述d-do烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明一个进一步的实施方案中，！^表示CrC4烷基，任选一皮一 个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的W中使用的任何芳基或
杂芳基可进一步被一个或多个面素、C广Cu)烷基取代，其中所述d-C!o
烷基可进一 步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明又一个进一步的实施方案中，RA表示d-C4烷基，被一个 或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R"中使用的任何芳基或杂 芳基可进一步被一个或多个卣素、C广do烷基取代，其中所述C广do烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明的一个进一步的实施方案，R"表示芳基或杂芳基，任选被 一个或多个C!-do烷基、CVdo烯基、C2-do炔基、C3-d。环烷基、C广Ck)
烷氧基、Crd。硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1()、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定 义的R"中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、CrC10 烷基取代，其中所述CrC10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取 代。
在本发明又一个进一步的实施方案，R"表示苯基，任选被一个或多 个Ci-Cio坑^^、 C2-C10歸^^、 C2-C10块^^、 C3-Cio环坑^^、 Ci-Cio坑氧^^、 d-d。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中 使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、CrC10烷基取代， 其中所述d-do烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明一个进一步的实施方案，W表示苯基，并且所述苯基被一 个或多个d-d。烷基、C2-d。烯基、C2陽d。炔基、C3-d。环烷基、d-d。 烷氧基、Odo硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定 义的R"中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、CrC10 烷基取代，其中所述d-Cu)烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取 代。
在本发明的另一个实施方案中，R^表示d—4烷基。 在本发明的又一个实施方案中，RS表示曱基。 在本发明的另一个实施方案中，RS表示d—4烷基。 在本发明的又一个实施方案中，R"表示曱基。
在本发明的一个进一步的实施方案中，W和116形成由5或6个选 自C、 O或N的原子组成的环。 在本发明的一个实施方案中， W表示芳基； R2表示NR5R6; R3表示Crd。烷氧基；或
W表示d-d。烷基；任选被一个或多个Crdo烷氧基取代，
W表示d-C!o烷基；任选被一个或多个C广CK)烷氧基、C3-do环烷
基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR8R9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、S02nr8r9、 S02rn 、 nr8S02r9 、 nr8c=or9、或一个或两个芳基或杂芳基取代一个芳基取代；或
R"表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个d-do烷基、Crdo烯基、 CVdo炔基、C3-do环烷基、d-do烷氧基、C广do硫代烷氧基、卤素、
羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、
C02R1Q、 S〇2R7、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义 的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、C广Ck) 烷基、d-do烷氧基、或d-Cu)硫代烷氧基取代，其中所述OCu)烷基 可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
115表示d-d。烷基；
RS表示C!-d。烷基；
R〃各自独立地表示Crd。烷基；
RS各自独立地表示氢、d-Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、d-do烷基、d-do烷氧基或 d-do辟u代烷氧基取代；
119各自独立地表示氳、d-Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、C广do烷基、d-Cn)烷氧基或 d-Q。硫代烷氧基取代；
R^各自独立地表示d-CK)烷基；
R"表示d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 进一步被一个或多个囟素、d-do烷基、d-Cuj烷氧基或C!-C!o硫代烷 氧基取代；
其中每个烷基独立地具有一个或多个可替换为0、N或S的碳原子； 其中没有一个o、 n或s位于与任何其他o、 n或s邻近的位置；其中 每个烷基独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子。
在本发明的一个实施方案中，
Ri表示苯基；
R 表示NR5R6;
R3表示Crdo烷氧基；或
R 表示d-do烷基；任选被一个或多个d-do烷氧基取代，114表示d-do烷基；任选被一个或多个CVd。烷氧基、C3-do环烷 基、d-CK)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 c02r1()、 cor1。、腈、s02nr8r9、 sc^r11, nr8s02r9 、 nr8c=or9、或一个或两个芳基或杂芳基取代一个芳基取代；或
R"表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个CrCu)烷基、Crdo烯基、 C2-d。炔基、C3-do环烷基、C广d。烷氧基、d-do硫代烷氧基、卤素、
羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、
c02R1G、 s02R7、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义 的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、d-do 烷基、d-d。烷氧基、或Crd。硫代烷氧基取代，其中所述CVCu)烷基 可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
W表示曱基；
116表示曱基；
R7各自独立地表示d-d。烷基；
RS各自独立地表示氬、d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、C广do烷基、d-do烷氧基或 Crdo硫代烷氧基取代；
W各自独立地表示氢、d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、CVCu)烷基、d-Cu)烷氧基或 d-do硫代烷氧基取代；
R"各自独立地表示d-d。烷基；
RU表示d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 进一步被一个或多个卤素、C广do烷基、C!-do烷氧基或C!-do硫代烷 氧基取代；
其中每个烷基独立地具有一个或多个可替换为0、n或s的碳原子； 其中没有一个o、 n或s位于与任何其他o、 n或s邻近的位置；其中 每个烷基独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子。
本发明的 一 个实施方案涉及选自以下的化合物
叔丁基4-{[ (4-氯苯曱酰基)氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-苯基丁酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(曱氧基乙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(苯基乙酰基)氨基]-1//-咪唑 -5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(苯曱基氧基)乙酰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-歡酸酯；
叔丁基-2- ( 二甲基氨基)-4-[ ( 3,3-二甲基丁酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(苯氧基乙酰基)氨基]-l-苯基-l/7-咪 哇-5-羧酸酯；
叔丁基4- ({[4-(苯甲基氧基)苯基]乙酰基)氨基)-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 2,3-二氲-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ (2-噻吩乙酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,4-二曱氧基苯曱酰基)氨基]-2- (二甲基氨基)-l-苯 基_1//_咪唑_5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( 4-氯苯基)乙酰基]氨基}-2- ( 二曱基氨基)-l-苯基-lW-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ (2-苯氧基丙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4_{[ (3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,3-二氲-1,4-苯并二氧芑(benzodioxm) -2基羰基)氨 基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (2,5-二氯-3-噻吩)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯 基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (4-氯-1,3-二曱基-1//-吡咯并[3，4-6]吡啶-5-基)羰基]氨 基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[5- ( 4-氯苯基)-2-曱基-3-糠酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基) —1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,1,3-苯并嗜二唑(benzoxadizol) -5-基羰基)氨基]-2-(二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙酰基]氨基}-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯甲酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基-l仏 咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (3-氯-l-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ({[1- (4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[2- (4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1 -苯基-1 //-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1-二甲基乙基4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-U-二甲基乙基4-[(2,3-二氢-l,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨 基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-4-[(4-甲基苯甲酰基)氨 基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2一曱氧基—l,l-二甲基乙基4-[(3,4-二氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1_二甲基乙基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙酰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}-2- ( 二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪哇-5-，复酸酯；
叔丁基4-[ ( 3-氯-4-氟苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (4-丁氧苯曱酰基)氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (4-丁氧苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)小苯基-1//-咪唑-5-狻酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-4- ( {A4 (4-曱基苯基)磺酰基]-L-苯基 丙氨酰基}氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-4-[ (3,4-二甲基苯曱酰基)氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-l-苯基4- ({[1-苯基-5-(三氟曱基) 吡唑-4-基]羰基}氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (2,4-二氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-l/f-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-l-苯基4-{[ ( 1-苯基-5-丙基-111-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 5-叔丁基-2-曱基-3-糠酰基)氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ( {[3-氯-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[5- (4-氯苯基)2-(三氟甲基)-3-糠酰基]氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ( {[3-叔丁基-1- (2,4-二氯苯曱基)-1//-吡唑-5-基]羰基} 氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-苯基1,3-噻唑-5-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1/^-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基} 氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯曱酰基)氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-氯苯曱酰基)氨基]-2-( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(4-溴-2-曱基苯曱酰基)氨基]-2-( 二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-氯-2-曱基苯甲酰基)氨基]-2-( 二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2國曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-氯-4,5-二曱基苯曱酰基)氨基]-2- ( 二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2,4-二氟苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(3-苯基丙酰 基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-氯-6-甲氧基异烟酰基)氨基]-2-( 二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基-2-( 二曱基氨基)-4-[(2,4-二曱基苯甲酰基) 氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2-氯苯甲酰基)氨基]-1-苯基-2-吡咯-1-基-1//-咪唑-5-羧 酸酯；
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-177-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-1,1-二曱基乙基-2- ( 二曱基氨基)-4-{[4-氟-2-(三氟甲基) 苯曱酰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基_2- ( 二甲基氨基)-4-[4-氟-2-曱氧基苯曱酰 基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-氯-2-曱氧基苯曱酰基)氨基]-2-( 二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-{[2-(三氟曱基)苯曱酰基]氨 基}-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2-氯苯曱酰基)氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- ( 二甲基氨基)-4-[ ( 2-甲氧基苯曱酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-曱基-3-苯基异嗜唑-4-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( 3-氯-2-噻吩)羰基]氨基}-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-1,1-二甲基乙基4-{[(苯曱氧基)乙酰基)氨基}-2-(二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[4-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基 丙酰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 4-乙氧基苯甲酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( l-乙酰基哌啶-4-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-甲基-2-苯基-2//-1,2,3-三唑-4-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基卜l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[2- (4-氯苯氧基)吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( 1-叔丁基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (3-叔丁基-1-甲基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (4-溴-1-乙基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (5-氯-1-甲基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
1//-咪唑-5_羧酸，4-[[[2-(2,3-二氢-5-苯并呋喃)_4-噻唑基]羰基]氨
基]-2-(二甲基氨基)-i-苯基u-二甲基乙酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ ( {1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基] 哌啶-4-基}羰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基)-l-苯基-l/7-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-吡溱-2-基-l,3-噻唑-5-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4- ({[1- (4-曱氧基苯基)-5-甲基-1//-吡 唑-4_基]羰基}氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(,苯基甘氨酰基)氨基]-li/-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(,甲基-从苯基甘氨酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,3-二氬-lH-吲哚-l-基乙酰基)氨基]-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[ ( 1//-吲咮-1-基乙酰基)氨基]-1-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[1//-苯并咪唑-1-基乙酰基)氨基]-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基2-(二曱基氨基)-4-{[( 2-氧代-2,3 二氢-1/Z-吲哚-l-基)乙酰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2-( 二甲基氨基)—1-苯基-4-{[( 2-噻吩基氨基)羰基]氨基}-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(苯曱基氨基)羰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；和
叔丁基4- ({[ (4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
以上式(I)化合物可用作正变构GABAB受体调节剂以及激动剂。
以上式(I )化合物的分子量通常在300g/mol至700g/mol的范围内。
应该理解本发明还涉及式(I)化合物的任何和全部互变异构形式。
式(I)的定义中使用的常用术语具有以下含义
C1-C10烷基是具有l-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如曱基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异
戊基、己基或庚基。烷基可以包含一个或多个选自O、 N和S的杂原子， 即 一 个或多个碳原子可以被此类杂原子取代.此类基团的实例是甲基-乙基醚、曱基-乙基胺和甲基-硫代曱基。烷基可形成环的一部分。烷基 的一个或多个氢原子可以;故氟原子取代。
d-C7烷基是具有l-7个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊 基、己基或庚基。烷基可以包含一个或多个选自O、 N和S的杂原子， 即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代.此类基团的实例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代曱基。烷基可形成环的一部分。烷基 的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
d-C4烷基是具有l-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可以包 含一个或多个选自O、 N和S的杂原子，即一个或多个^^原子可以一皮此 类杂原子取代。此类基团的实例是曱基-乙基醚、曱基-乙基胺和甲基-硫 代甲基。烷基可形成环的一部分。烷基的一个或多个氢原子可以被氟原 子取代。
(VCK)烯基是具有2-10个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、 异丙烯基和l-丁烯基。烯基可包含一个或多个选自O、 N和S的杂原予， 即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。烯基的一个或多个氢原子 可以一皮氟原子取代。
C2-C1()炔基是具有2-10个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、 2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基可包含一个或多个选自O、 N和S的杂原子， 即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。炔基的一个或多个氢原子 可以被氟原子取代。
(33-(31()环烷基是具有3-10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、 环戊基或环己基。环烷基也可以是未饱和的。环烷基可以具有一个或多 个选自O、 N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取 代。环烷基的一个或多个氬原子可以被氟原子取代。
d-do烷氧基是具有1-10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊 氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是环状的，部分未饱和的或未饱和 的，例如丙烯氧基或环戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如苯甲氧基或
苯氧基。
d-C4烷氧基是具有l-10个碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。烷 氧基可以是环状的，部分未饱和的或未饱和的，例如丙烯氧基或环戊氧 基。烷氧基可以是芳族的，例如苯曱氧基或苯氧基。
d-d。硫代烷氧基是具有l-10个碳原子的硫代烷氧基，例如硫代曱 氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代异丙氧基、硫 代异丁氧基，仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己氧基 或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未饱和的，例如硫代丙烯氧基或者是 芳族的，例如疏代苯甲氧基或硫代苯氧基。
本文中的术语"芳基"被定义为具有6-14个碳原予的芳环，其包含 单环或多环化合物，例如苯基、苯曱基或萘基。多环是饱和的，部分未 々包和或々包和的。
本文中的术语"杂芳基"；波定义为具有3-14个碳原子的包含单环和 多环化合物两者的芳族环，其中一个或几个环原子是氧、氮或硫，例如 呋喃基、噻吩基或咪唑并吡啶、苯并咪唑基、哌啶基、糠酰基、吡唑基、 吡咬基、噻唑基、咪唑基(imizole) 、 二氲苯并p夫喃、二氬苯并二哺烷 (dihydrobenzodioxine )、遙吩基、苯并p塞吩基或异嗜、峻基(isoxzolyl)。 多环是饱和的，部分未饱和或饱和的。
本文中使用的囟素选自氯、氟、溴或碘。
本文中的术语"酮基"被定义为与碳原子双键结合的二价氧原子。 碳原子位于邻近于与二价氧键合的碳原子处。
当式(I)化合物具有至少 一个不对称碳原子时，它们能够存在几种 立体化学形式。本发明包括了异构体的混合物以及单独的立体异构体。
本发明进一步包括几何异构体、旋转异构体、对映异构体、外消旋体和 非对映体。
在应用时，式(I)化合物可以是中性形式，例如羧酸，或者是盐的 形式，优选药学上可接受的盐。例如所述化合物的钠盐、钾盐、铵盐、 钙盐或镁盐。
式(I)化合物可用作正变构GBR(GABAB受体)调节剂。正变构 GABAB受体调节剂被定义为 一种通过与GABAB受体蛋白在不同于内源 性配体所使用的位点上相结合，从而能够使GABAB受体对GABA和
GABAs受体激动剂更为敏感的化合物。正变构GBR调节剂与激动剂产 生协同作用，从而增加了 GABAB受体激动剂的效能和/或内在效力。 还显示正变构GABAB受体调节剂能够产生激动作用。因此，式(I)化 合物能够有效用作完全激动剂或部分激动剂。
本发明的进一步的方面是用于治疗的式(I)的化合物。
由于施用了正变构调节剂而使得GABAB受体对GABAB受体激动剂 更为敏感，因此观察到GABAB激动剂对暂时性食管下端括约肌松弛 (TLESR)的抑制作用增强。因而本发明涉及式(I)的正变构GABAb受 体调节剂，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于抑制暂时性食 管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAb受体 激动剂组合，在制备用于预防反流的药物中的应用。
本发明的另一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAb受 体激动剂组合，在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的应 用。
对婴儿中的回流进行有效治疗将是预防以及治疗由反流的胃内容 物的吸入引起的肺部疾病，以及治疗发育停滞，尤其是摄入的营养物的 过量损失引起的发育停滞的一个重要途径。因此，本发明的另一个方面 是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗肺 部疾病的药物中的应用。
本发明的另一个方面是(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组 合，在制备用于治疗发育停滞的药物中的应用。
本发明的另一个方面是(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组 合，在制备用于治疗或预防哞喘，例如与反流有关的哮喘的药物中的应 用。
本发明的一个进一步的方面是(I)化合物，任选与GABAb受体激 动剂组合，在制备用于治疗或预防喉炎或慢性喉炎的药物中的应用。
本发明的 一个进一步的方面是抑制暂时性食管下端括约肌松弛 (TLESRs)的方法，由此给需要这种抑制的患者施用药学和药理学上有效 量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另 一 个方面是预防反流的方法，由此给需要这种预防的患 者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAb受体激
本发明的又一个进一步的方面是治疗胃食管反流疾病(GERD)的方 法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化 合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另 一个方面是治疗或预防回流的方法，由此给需要这种治 疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合。
本发明的又一个方面是治疗或预防婴儿中回流的方法，由此给需要 这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与 GABAB受体激动剂组合。
本发明的又一个进一步的方面是治疗、预防或抑制肺部疾病的方 法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化 合物，任选与GABAB受体激动剂组合。所治疗的肺部疾病尤其是由反 流的胃內容物的吸入引起的。
本发明的又一个进一步的方面是治疗发育停滞的方法，由此给需要 这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与 GABAB受体激动剂组合。
本发明的 一个进一步的方面是治疗或预防哮喘，例如与反流有关的 哞喘的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的 式(I)化合物，任选与GABAi3受体激动剂组合。
本发明的 一个进一 步的方面是治疗或预防喉炎或慢性喉炎的方法， 由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I )化合物， 任选与GABAe受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性胃肠道障碍(FGD)的药物中的 应用。本发明的另一个方面是治疗功能性胃肠道障碍的方法，由此给患 有所述病症的患者施用有效量的式(I)化合物，任选与GABAb受体激 动剂组合。
本发明的一个进一步的实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性消化不良的药物中的应用。本
发明的另 一 个方面是治疗功能性消化不良的方法，由此给患有所述病症 的患者施用有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不适。不适的特征在 于上腹部发胀、早期过饱、胃气胀或恶心，或者不适可以与这些症状相
组合。患有功能性消化不良的患者从病原学上可分为两类
1- 那些具有可确认的病理生理学或微生物学异常的患者，这些异常 为不确定的临床关联性(例如幽门螺旋杆菌胃炎、组织十二指肠炎、胆结
石、内脏过敏症、胃十二指肠蠕动障碍(dysmotility))。
2- 症状无法解释的患者。
功能性消化不良能通过以下所述进行诊断
前12个月中的至少十二周出现如下情况，这些情况不必是连续的， 1 -持续性或再发性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不适)，以及
2- 没有可能解释症状的器质性疾病迹象(包括上部内窥镜检查中出 现的)，以及
3- 没有迹象表明消化不良只能通过排便得到緩解，或伴随着发生排 便频率或形式的变化.
样消化不良、蠕动障碍样消化不良以及未指定(非特异性)的消化不良。 当前，治疗功能性消化不良大多是根据经验并且直接緩解显著症
状。最常4吏用的治疗方法还包括抗抑郁药。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAb受体
激动剂组合，在制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)的药物中的应
用，这些肠易激综合征例如便秘为主的IBS,腹泻为主的IBS或交替肠
运动为主的IBS。
本发明的 一个进一步的方面是治疗或预防肠易激综合征(IBS)的方 法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化 合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
在本文IBS被定义为具有特定症状的慢性功能性障碍，它包括伴随 有肠功能改变的持续性或复发性腹部疼痛和不适，其通常具有腹部气胀 和腹胀. 一般根据主要的肠表现将IBS分成三个亚类
1- 腹泻为主的
2- 便秘为主的
3- 交^夺肠运动为主的。
腹部疼痛或不适是IBS的标志，其存在于三种亚类中。IBS症状现
已根据Rome标准进行了分类，随后又按RomeII标准进行了修改。IBS 症状表述中的这种一致性有助于在设计和评估IBS临床研究中实现意见 一致。
Rome II诊断标准是
1- 在上年以内的至少12周中出现腹部疼痛或不适(不必是连续性的)
2- 两种或两种以上的下列症状
a) 排便可以緩解
b) 排便频率开始发生变化
c) 粪便硬度开始发生变化
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAb受体 激动剂组合，在制备用于治疗或预防CNS障碍，例如焦虑症的药物中 的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防CNS疾病，例如焦虑症 的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I) 化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAb受体 激动剂组合，在制备用于治疗或预防抑郁症的药物中的应用。
本发明的 一个进一步的方面是治疗或预防抑郁症的方法，由此给需 要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与 GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAb受体 激动剂组合，在制备用于治疗或预防依赖性，例如酒精或尼古丁依赖性 的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防依赖性，例如酒精或尼古 丁依赖性的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效 量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
对于本发明来说，术语"激动剂，，应当理解为包括完全激动剂以及 部分激动剂，由此"部分激动剂"应当理解为能够部分激活而非完全激 活GABAB受体的4匕合物。
在本文中，词语"TLESR",暂时性食管下端括约肌松弛可根据 <formula>formula see original document page 39</formula>
Go^，她ra/ogy (5(9-6/6>。进行定义。
词语"反流"被定义为从胃中能够进入食管的流体，其能够进入食 管是由于那时机械屏障出现了暂时性消失。
词语"GERD，，(胃食管反流疾病)可才艮据//ewwwc/e",MA ,
Ga欲固tera/. ", ,759-774进行定义。
功能性胃肠障碍，例如功能性消化不良可根据T7ww; m"『G，
Z)roy纖a" ZX4， r"〃e_y jV乂 77zom/ so/7『G，附"e/ze"JCoraz^r". i ， 薦 进4亍定义。
肠易激综合征(IBS )可才艮据T7zom/wcw『G, Lo"gWr"/z OF, Z>oram^2
T7zo附戸ow 附"e/ze"(iCoraz/am'五'薦禪勘we F丽c"cwa/
2應.McLeaw, F丄Z)eg770w ^4mocz'"/^， /wc.，' 2000:357-432 Z)ms'細朋 Z)j， Corazz7.a"' i ， 5 7^〃ey A^/, T7zow戸ow『G朋(i腾〃e/zea(i i o/we 7/..
Dwo^fery. Gw/ "^甲/ /.2;， 〃/-〃S/.9 -/-进4亍定义。
根据本发明的"组合"指的是"固定组合"或"多部件试剂盒的组 合，，。
"固定组合"被定义为一种组合，其中(i)式(I)的化合物；和 (ii)GABAb受体激动剂在一个单元中存在。"固定组合"的一个实例是 药物组合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受体激动剂以混合物 的形式存在。"固定组合"的另一个实例是药物组合物，其中(i)式(I) 的化合物和(ii)GABAb受体激动剂在一个单元中存在，而并非以混合物
的形式存在。
"多部件试剂盒的组合"被定义为一种组合，其中(l)式(I)的化合
物和(H)GABAb受体激动剂在一个以上的单元中存在。"多部件试剂盒 的组合"的一个实例是一种组合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABA]b 受体激动剂分开存在。"多部件试剂盒的组合"的组分可以同时施用、 顺序给药或分开施用，即分开施用或共同施用。
术语"正变构调节剂"被定义为一种通过与受体蛋白在不同于内源 性配体所使用的位点上相结合，从而能够使受体对受体激动剂更为敏感 的化合物。
除非另有说明，术语"治疗方法"和"治疗"还包括"预防"和/ 或预防方法.术语"治疗的"和"在治疗上"应当相应地进行解释。
药物制剂
式(I)的化合物能够单独进行配制，或者与GABAB受体激动剂组 合进行配制。
对临床应用而言，按照本发明，式(I)的化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合，适合于配制成口服施用的药物制剂。制剂领域的普通 技术人员还可以考虑直肠、肠胃外或任何其他的施用途径。因此，式(I) 的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可使用药学和药理学上可 接受的载体或辅料进行配制。载体可以呈固体、半固体或液体稀释剂的 形式。
根据本发明，制备口服药物制剂时，待配制的式(I)的化合物，任 选与GABAB受体激动剂组合，可以和固体、粉状成分，如乳糖、蔗糖、 山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物，明胶或另外适合 的成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸 钠和聚乙二醇蜡混合。然后将所得到的混合物加工成颗粒剂或压制成片 剂。
软明胶胶嚢可用含有式(I)的化合物，任选与GABAs受体激动剂 组合，以及植物油、脂肪或其它适合于软明胶胶嚢的载体的混合物的胶 嚢来制备。硬明胶胶嚢可包含式(I)的化合物，任逸与GABAb受体激 动剂组合，与固体粉状成分如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇、土豆淀 粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶组合。
用于直肠施用的剂量单元可以制备成(i)栓剂形式，包含了与中性脂
肪碱混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶嚢形式，包含式(I)的化合物， 任选与GABAB受体激动剂组合，以与植物油、石蜡油或其它适合于明 胶直肠胶嚢的载体的混合物的形式；(iii)预制微灌肠剂形式；或(iv)干燥 的微灌肠剂制剂形式，施用前用适当溶剂进行重构。
用于口服施用的液体制剂可以制备成糖浆剂或悬浮剂形式，例如溶 液或悬浮液，其含有式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合， 并且制剂的剩余部分由蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙 二醇的混合物组成。如果需要，该液体制剂可含有着色剂、调味剂、糖 精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服施用的液体制剂也可制成干 粉形式，使用前用适当溶剂重构。
用于肠胃外施用的溶液可制备成式(I)化合物，任选与GABAb受 体激动剂组合，在药学上可接受的溶剂中的溶液形式。这些溶液也可含 有稳定成分和/或緩冲成分，并且可分配成安瓿或小瓶形式的单位剂 量。用于肠胃外施用的溶液也可制成干粉制剂，使用前临时用适当溶剂 重构。
在本发明的一个方面，式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂 组合，可每日一次或两次进行施用，取决于患者病症的严重程度。式(I) 化合物的典型日剂量为所治疗患者的每公斤体重0.1至100mg,但是这 取决于各种因素，例如施用途径、患者的年龄和体重以及患者病症的严
重程度。
制备方法
R3和R4如上文所定义(流禾呈

图1;相关文献7Wra/zec/ro" (79S2义
其中在有机溶剂,例如THF等中使用酰氯(通常1.0-2.0当量)，可以将 式(II)的氨基咪唑有效地酰化为式(I)。该反应是在存在石威，例如三乙胺和 温度为25-50。C的情况下，或是在存在聚合物承载的二异丙基乙基胺 (PS-DIPEA; 1.5-3当量)的情况下，于环境温度至50°C时搅拌4-18小时 而进行的。通过亲核阴离子交换树脂Isolute-NH2过滤反应混合物，使 用THF洗脱并在真空下蒸发，从而得到油状形式或无定形固体形式的预 期产物。
式(II)的氨基咪唑是通过在石咸性条件加热试剂由中间体(III)以及a卣 代羰基化合物而制备(流程图2;文献7^ra/^^o"Z^". (7966」，
根据流程图3,中间体(III)是通过用相应的NRSRS基团取代中间体 (IV)中的硫代曱氧基来制备，其中R"是如上定义的NRSrS基団。 中间体(IV)是通过用1-2当量的伯胺处理乙醇中的二甲基氰基二硫 ^i亚氨碳酉交酯(dimethylcyanodithioimidocarbonate )并回流3-5小时(参
见流程图4)来制备。将反应混合物冷却，真空蒸发，然后通过过滤直 接收集预期的产物或在通过加入水使产物沉淀出来后随后进行收集。
流程蹈4<formula>formula see original document page 44</formula>
实施例
实施例1:
合成叔丁基4-[ ( 4-氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-lF-咪唑-5-羧酸酯
流程图5<formula>formula see original document page 44</formula>
在1 ml瓶中将1H-咪唑-5-羧酸酯(29 mg, 0.1 mmol)溶解于THF (700 mL)中。加入50mg聚合物承载的二异丙基乙基胺(3.5mmol/g), 随后加入4-氯苯曱酰氯(31 mg, 0.15 mmol)。在室温将反应混合物搅拌 过夜，然后在Isolute-NH2(200 mg)上过滤，使用THF (lmL)洗涤。真空 蒸发THF获得产物(产率46%)。
丄H画R (400 MHz, CDC13) 5 10.39 (s, 1H), 7.92 (d， 2H), 7.43 -7.38 (m, 5H), 7.28 -7.20 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 441.02 (M+H)+。
合成叔丁基4-氨基-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(用
作中间体)
<formula>formula see original document page 45</formula>
向搅拌的在DMF(50 mL)中的iV'，-氰基-7V"，7V-二甲基-A^-苯基胍的溶 液中加入石友酸钾(7.01 g, 50.75 mmol)。逐滴加入叔丁基溴乙酸乙酯(9.90 g， 50.75 mmol)并将混合物在6(TC将混合物加热4小时。在加入在水 中(IOO mL)的NaOH (4.23 g, 105.72 mmol)以前，将混合物冷却至室温。 在室温搅拌1个小时后，将所得胶浆从反应中轻轻倒出并溶解在二氯甲 烷(100mL)中。使用水(100mL)洗涤有机层并用Na2S04干燥，过滤并蒸 发得到固体，将该固体从乙酸乙酯重结晶得到白色固体(产率52.4%)。
JH固R (400 MHz, CDC13) 5 7.40 - 7.23 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.22 (s, 9H)。 MS m/z 303.20 (M+H)+
实施例3:
合成曱基N"-氰基-N'-苯基-N,N 二甲基胍(用作中间体)
实施例2<formula>formula see original document page 46</formula>
将曱基N-氰基-N'-苯基亚氨基硫代氨基甲酸酯(0.156 mol)加入到新 鲜制备的二甲胺(0.313 mol)在EtOH (600 mL)的溶液中。在蒸发变干前， 将所得混悬液回流19小时。在乙酸乙酯中将所得油加热，当冷却时沉 淀。用冷的乙酸乙酯洗涤固体并在真空干燥，得到希望的产物。产率 55.0%。
1HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.31 (t, 2H), 7.12 (讽，6.96 (d, 2H), 2.89 (s, 6H) MS m/z 189.09 (M+H)+
实施例4:合成N-氰基-N'-苯基亚氨基硫代氨基甲酸酯<formula>formula see original document page 46</formula>
流程图8<image>image see original document page 46</image>
向溶解在250 mL乙醇(99.9Q/o)中的二曱基氰基二硫代亚氨碳酸酯 (0.146 mol)溶液中加入苯胺(0.093 mol)。将混悬液加热3小时。使反应 达到室温，通过过滤除去所得沉淀。用冷的乙醇洗涤固体并在真空干燥， 得到固体。产率78%。
& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.91 (s, IH), 7.46-7.24 (m， 5H), 2.47 (s, 3H) MS m/z 192.05 (M+H)
以下化合物通过与以上所述实施例类似的方式/方法进4亍合成。
实施例5:
2—曱氧基_1,1_二甲基乙基_4-氨基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-///-咪唑 -5-羧酸酯<formula>formula see original document page 47</formula>
产率24.2%。
1H画R (400 MHz, CDC13) S 7,41-7.22 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.34-3.26 (m, 5H)， 2.63 (s, 6H) 1.30 (s, 6H). MS m/z 333.14 (M+H)+
实施例6:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-苯基丁酰基)氨基]-1//-咪 哇-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 47</formula>
产率36.4%。
丄H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.44 (s, IH), 7.43-7.19 (m, 10H), 2.62 (s, 6H), 2.25 (m, IH), 1.88 (m, IH)， 1.54 (m, IH), 1.18 (s, 9H), 0.93 (t, 3H). MS m/z 449.14 (M+H)+
实施例7:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(曱氧基乙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪 哇-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 48</formula>产率19.4%。
&丽R (400固z, CDC13) 5 9.97 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). MS m/z 375.06 (M+H)十
实施例8:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[(苯基乙酰基)氨基]-1//-咪哇 -5-羧酸酯<formula>formula see original document page 48</formula>产率51.8%。
!H画R (400 MHz, CDC13) 5 9.38 (s, IH), 7.40-7.18 (m, 12H)， 2.65 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 422.0 (M+H)+
实施例9:
叔丁基4-{[(苯曱基氧基)乙酰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 49</formula>产率6.7%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.22 (s, IH), 7.43-7.21 (m, 12H)， 4.65 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 422.0 (M+H)+
实施例10
叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 3,3-二曱基丁酰基)氨基]-l-苯基-lZf-咪唑-5-狻酸酯<formula>formula see original document page 49</formula>产率49.8%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.34 (s, IH), 7.39 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.60 (s, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.11 (s, 9H). MS m/z 401.4 (M+H)+
实施例11:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(苯氧基乙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯产率52.8%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.38 (s, IH), 7.40 (m, 3H)， 7.30-7.22 (m, 4H), 7.01 (m, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.60 (s, 2H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 437.3 (M+H)十
实施例12:
叔丁基4_ ({[4-(苯曱基氧基)苯基]乙酰基)氨基)-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率52.8%。力NMR(400 MHz, CDC13) 5 9.35 (s, IH)， 7.42-7.20 (m, 14H)， 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 527.0 (M+H)+
实施例13:
叔丁基4-[ (2,3-二氢-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率36.4%。丄H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10.42 (s, 1H), 7.39(m, 3H) 7.22 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.61 (d, 2H), 2.63 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). MS m/z 449.2 (M+H)十
实施例14:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-噻吩乙酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯 <formula>formula see original document page 51</formula>
产率32.6%。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 9.39 (s, 1H), 7.39(m, 3H), 7.24 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 1.18 (s， 9H). MS m/z 427.1 (M+H)十
实施例15:
叔丁基4-[ (2,4-二曱氧基苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯 基_1//_咪唑_5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 52</formula>
产率32.6。/o:HNMR(400 MHz, CDC13) 5 11.45 (s, 1H), 8'35(d， 1H), 7.40 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.60 (d, IH), 6.48 (s, IH), 4.03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 467.1 (M+H)+
实施例16:
叔丁基4-{[ ( 4-氯苯基)乙酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基-liZ-咪唑-5-羧酸酯；
CI
产率24.1%。 iHNMR(400 MHz， CDC13) S 9.40 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, IIH), 2.64 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 455.96 (M+H)+
实施例17:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ (2-苯氧基丙酰基)氨基]-l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯
产率23.5%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.36 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.05-6.92 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 1.67 (d, 3H), 1.20 (s5 9H). MS m/z 451.09 (M+H)+
实施例18
叔丁基4-{[ (3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
ci
产率54.6%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.42 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 471.0 (M+H)+
实施例19:
叔丁基4-[ (2,3-二氬-1,4-苯并二氧芑-2基羰基)氨基]-2- (二曱基 氨基)-1-苯基-1/7-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 53</formula>
产率48.8。/。HNMR(400 MHz, CDC13) 5 10.43 (s, 1H), 7.39 (m, 3H) 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H)， 4.81 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 2.68 (s, 6H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 465.2 (M+H)十
实施例20:
叔丁基4-{[ ( 2,5-二氯-3-噻吩)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯 基-l/f-咪唑-5-羧酸酯；
产率47.1%。 & NMR (400 MHz， CDC13) 5 10.12 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 121-120 (m, 3H)， 2.68 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 482.8 (M+H)+
实施例21:
叔丁基4-{[ (4-氯-1,3-二曱基-1//-吡咯并[3,4-6]吡啶-5-基)羰基]氨 基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
产率2.7%。 JH NMR (400 MHz， CDC13) S 10.15 (s, 1H)， 7.42-7.38 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)， 1.53 (s, 9H). MS m/z 511.9 (M+H)+
实施例22:
叔丁基4-{[5- ( 4-氯苯基)-2-甲基-3-糠酰基]氨基}-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率11.6%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.01 (s, IH), 7.65-7.51 (m， 2H), 7.48-7.18 (m, 7H), 6.88-6.75 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 9H), 1.20-1.10 (m, 9H). MS m/z 522.8 (M+H)十
实施例23:
叔丁基4-[ ( 2,1,3-苯并^二唑-5-基羰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率40.5。/。？HNMR(400 MHz, CDC13) S 10.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 2.63 (s 6H), 1.17 (s, 9H). MS m/z 449.1 (M+H)+
实施例24:
叔丁基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率69.5%。 & NMR (400 MHz; CDC13) 5 10.46 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 2.64 (s, 6H)， 1.13 (s, 9H). MS m/z 479.2 (M+H)十
实施例25:
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-n米唑-5-羧酸酯
产率68.3%。 !H聖R(400MHz, CDC13) S 70.39 (s, 1H), 7.81 (t, 1H) 7.67 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 3H) 2.70 (s, 6H), 1.13 (s 9H). MS m/z 443.2 (M+H)+
实施例26:
叔丁基4-{[ (3-氯-l-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 57</formula>产率15.8%。 & NMR (400画z， CDC13) 5 10.65 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.29-7.21 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 497.0 (M+H)+
实施例27:
叔丁基4-[ ( l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
产率7.8%。 ^画R(糊MHz, CDC13) S 10.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H)， 7.29-7.24 (m, 2H) 2.72 (s, 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 463.0 (M+H)十
实施例28:
叔丁基4- ({[1- (4-氯苯基)环戊基]羰基)氨基)-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
Y<formula>formula see original document page 58</formula>
产率28.5%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 3 9.58 (s， 1H), 7.40 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 2.63 (s, 6H)5 2.06-1.94 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.77-1.48 (m54H), 1.06 (s, 9H). MS m/z 509.20 (M+H)+
实施例29:
叔丁基4-{[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基) 隱1-苯基陽1/Z画咪唑画5画羧酸酯；
<formula>formula see original document page 58</formula>
产率24.8%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 9.50 (s, 1H), 7.45 (d, 2H) 7.40-7.36 (m， 3H), 7.32 (d, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.68 (s 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 483.17 (MH隱H)屮
实施例30:
2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基4-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 59</formula>
产率11.1%。 iH画R(400 MHz, CDC13) S 10.22 (s, 1H), 7.90 (d, 2H) 7.45-7.36 (m,5H), 7.32-7.22 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 6H) 1.20 (s, 6H). MS m/z 471.0 (M+H)十
实施例31:
2_甲氧基_1,1_二曱基乙基4_{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2-(二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 59</formula>
产率65.0%。力NMR (400 MHz, CDC13) S 10.26 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.01 (s, 1H)， 6.92 (d, 1H), 6.87 (d, 1H)， 3.34-3.16 (m, 5H), 2.68 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). MS m/z 500.8 (M+H)+
实施例32
2画甲氧基_1,1_二曱基乙基4-[(2,3-二氲-l,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨 基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
<formula>formula see original document page 60</formula>
产率16.1%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 10.36 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 494.9 (M+H)+
实施例33:
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-4-[(4-甲基苯甲酰基)氨 基]-1-笨基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率42.8%。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 10.16 (s, 1H), 7.87 (d, 2H) 7.43-7.35 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 451.2 (M+H)+
实施例34:
2-曱氧基-1,1-二曱基乙基4-[(3,4-二氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；产率48.7%。 ！HNMR (400 MHz, CDC|3) S 19.18 (s, IH), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H)， 7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H)， 7.29-7.23 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 506.3 (M+H)+
实施例35:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙酰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率74.5%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) S 10.32 (s, IH), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42-7.30 (m， 6H), 7.28-7.20 (m, 2H)， 6.18 (s, IH), 3.26-3.20 (m, 5H)， 2.66 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 509.0 (M+H)+
实施例36:
2-曱氧基-1,1-二甲基乙基4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 62</formula>产率13.0%。丄H丽R (400 MHz, CDC13) S 9.96 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 512.3 (M+H)十
实施例37:
叔丁基4画[(2-氯陽4-氟苯曱酰基)氨基]腸2画(二甲基氨基)画1-苯基誦1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 62</formula>产率29.1%。 ^NMR(400MHz, CDCl3)5 9.88(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 2.66 (s, 6H), 1.15 (s, 9H). MS m/z 459.0 15 (MH-H)十
实施例38:
叔丁基4-[ ( 3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 62</formula>
产率13.2。/o HNMR( 400 MHz, CDC13) S 10.35 (s, 1H), 8.06 (d， IH), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 3H), 2.73 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 459.0 (M+H)十
实施例39:
叔丁基4-[ (4-丁氧苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯基-lW-咪唑-5-羧酸酯
产率12.1%。 !H丽R(400MHz, CDC13) S 10.26 (s, 1H), 7.93 (d, 2H) 7.43-7.34 (m, 3H)， 7.29-7.22 (m， 2H), 6.93 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.81-1.73 (m, 2H)， 1.53- 1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.96 (t, 3H). MS m/z 479.0 (M+H)+
实施例40
叔丁基2- (二甲基氨基)-4- ( {Aq (4-曱基苯基)磺酰基]-L-苯基 丙氨酰基)氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率19.5%。 &丽R (400 MHz， CDC13) 5 9.05 (s, 1H), 7.61 (d, 2H)， 7.45-7.36 (m, 3H), 7.30-7.09 (m, 9H), 5.96 (s, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.59 (s， 3H), 2.35 (s, 2H)， 1.17 (s, 9H). MS m/z 603.8 (M+H)+ 实施例41:
叔丁基2- (二甲基氨基)-4-[ (3,4-二曱基苯曱酰基)氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
产率10%。 ^ NMR (400固z, CDC13) S 10.19 (s, 1H)， 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44- 7.35 (m, 3H)， 7.30-7.19 (m, 3H), 2.73 (s, 6H)5 2.31 (s, 3H),2.29 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 435.1 (M+H)十
实施例42:
叔丁基2- (二曱基氨基)-l-苯基4- ({[1-苯基-5-(三氟曱基) 吡唑-4-基]羰基}氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率10%。 iHNMR (400 MHz, CDC13) 5 10.02 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52-7.35 (m, 7H), 7.30-7.22 (m, 3H), 2.70 (s, 6H), 1.17 (s, 9H). MS m/z 540.8 (M+H)+
实施例43:
叔丁基4-{[ (2,4-二氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基_1//_咪唑_5-羧酸酯
产率11.3%。 ！H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.30 (s, IH), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, IH), 6.88 (d, IH), 4.69 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 1.17 (s, 9H). MS m/z 506.8 (M+H)+
实施例44:
叔丁基2- (二曱基氨基)國l誦苯基4-{[ ( l-苯基-5-丙基-m-吡唑-4-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率23.5%。力NMR (400 MHz, CDC13)5 10.10 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.52-7.36 (m, 8H), 7.30-7.22 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.82 (t, 3H). MS m/z 514.9 (M+H)+
实施例45:
叔丁基4-[ ( 5-叔丁基-2-甲基-3-糠酰基)氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
200680053323.0
说明书第48/77页
产率35.7%。 &画R (400 MHz, CDC13) S 9.80-9.71 (m, 1H): 7.44-7.20 (m, 5H), 6.19- 6.10 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 9H), 1.30-1.12 (m: 18H). MS m/z 467.0 (M+H)+<formula>formula see original document page 66</formula>
实施例46:
叔丁基4_ ( {[3-氯-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率71.1%。H画R(400MHz, CDC13) 5 10.68 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.29-7.20 (m， 2H), 3.60-3.49 (m, IH), 2.70 (s, 6H), 1.34 (d, 6H), 1.14 (s, 9H). MS m/z 554.6 (M+H)+
实施例47:
叔丁基4-{[5- (4-氯苯基)2-(三氟曱基)-3-糠酰基]氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 66</formula>
产率55.2%。H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.02 (s, 1H)3 7.72-7.58 (m， 2H)， 7.48-7.20 (m, 7H)， 7.02-6.91 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 6H), 1.23-1.11 (m, 9H). MS m/z 576.6 (M+H)+
实施例48:
叔丁基4- ( {[3-叔丁基-1- (2,4-二氯苯曱基)-1//-吡唑-5-基]羰基} 氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率7.4。/o。丄HNMR(400MHz, CDC13) S 10.02 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32 (s, IH), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, IH), 6.67 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.67 (s， 6H), 1,34 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 612.6 (M+H)十
实施例49
叔丁基2- ( 二甲基氨基)-4-{[ ( 4-曱基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)羰基〗 氨基卜1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率6.0%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.08 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 6H), 7.31-7.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.76 (s, 6H)， 1.21 (s， 9H). MS m/z 503.9 (M+H)+
实施例50
叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率24.2% JH丽R (400 MHz, CDC13) S 10.49 (s, IH), 8.83 (s, IH), 8.32 (d, IH), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 2.73 0, 6H), 1,17 (s, 9H). MS m/z 499.9 (M+H)+
实施例51
叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基} 氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率50.0%夕HNMR (400 MHz, CDC13) S 10.08 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.50 (d, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H),7.32- 7.27 (m, 2H), 7.73 (s， 6H)， 1.20 0, 9H). MS m/z 575.99 (M+H)+
实施例52:
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯甲酰基)氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 69</formula>
产率68.3%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.39 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 1.13 (s, 9H). MS m/z 443.2.2 (M+H)+
实施例53:
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]-2-( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 69</formula>产率20.6%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) S 1.23 (s， 6H), 2.59 (s, 6H)5 3.21 (s, 6H), 7.57- 7.33 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 9.74 (s, 1H). MS m/z 550.9 (M+H)+
实施例54:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-甲基苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 69</formula>
产率3.8%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.20 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.71 0, 6H), 3.09 0, 3H), 3,18 (s, 2H), 7.26-7.52 (m, 8H). MS m/z 530.4 (M+H)+
实施例55:
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(4-氯-2-甲基苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率8.2%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.19 (s, 6H)， 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 7.18-7.46 (m, 7H), 7.51 (d, 1H), 9.62 (s， 1H). MS m/z 485.99 (M+H)+
实施例56:
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-氯-4,5-二甲基苯曱酰基)氨基]-2- ( 二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率6.7%。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.22 (s, 6H), 2.23 (s, 6H)
2.68 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 6H), 9.70 (s, 1H). MS m/z 500,02 (M+H)+
实施例57:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率45.0%。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 1.18 (s, 6H), 2.69 (s， 6H), 3.13 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 6.82-6.92 (m, 1H)， 6.95-7.01 (m, 1H), 7.24-7.44 (m, 5H), 8.10-8.20 (m, 1H), 10.27 (m, 1H). MS m/z 473.5 (M+H)+
实施例58:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2-氯-4-氟苯曱酰基)氨基]-2-( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率36.7%。HNMR(400 MHz, CDC13) 5 1.22 (s, 6H), 2.64 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.35-7.44 (m， 5H), 7.65 (s, 1H), 9.74 (s， 1H). MS m/z 489.95 (M+H)+
实施例59:
2-曱氧基-1,1-二甲基乙基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(3-苯基丙酰 基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 72</formula>
产率97.8%。 iHNMR (400 MHz, CDC13) 3 9.22(s, 1H), 7,43-7.35(m， 3H), 7.29-7.22 (m,6), 7.20-7.14 (m， 1H), 3.33-3.21 (m, 5H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.65 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). MS m/z 465.0 (M+H)+
实施例60:
2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基4-[(2-氯-6-甲氧基异烟酰基)氨基]-2-( 二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 72</formula>产率41.4 %。 & NMR (400 MHz， CDC13) S 10.15(s, 1H), 7.44-7.34(m, 4H)， 7.30-7.25 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.23 0, 2H)，3.18 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 501.8 (M+H)十
实施例61:
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基-2-( 二曱基氨基)-4-[(2,4-二曱基苯曱酰基) 氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率26%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.18 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.26- 7.44 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 9.61 (s, 1H). MS m/z 465.57 (M+H)+
实施例62:
叔丁基4-[ (2-氯苯甲酰基)氨基]-1-苯基-2-吡咯-1-基-1//-咪唑-5-羧
酸酯
产率:18%。丄H NMR (400 MHz, CDC13) S 1.14 (s, 9H), 1.70 (s, 4H), 3.11 (s, 4H), 7.22- 7.43 (m, 9H), 7.66 (s, 1H)， 9.90 (s, 1H). MS m/z 467.98 (M+H)+
实施例63:
2-甲氧基-1,1-二甲基乙基4-[(2-溴-4-氟苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯产率18%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.25 (s, 6H), 2.62 (s, 6H), 3.13 0, 3H), 3.23 (s, 2H), 7.03-7.16 (m, IH), 7.24-7.68 (7H), 9.66 (s, IH). MS m/z 534.01 (M+H)+
实施例64
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基-2- ( 二甲基氨基)-4-{[4-氟-2-(三氟曱基) 苯甲酰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸
\<formula>formula see original document page 74</formula>
产率19%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.26 (s, 6H), 2.61 (s, 6H), 3.00-3.39 (m, 5H), 7.19-7.76 (m, 8H), 9.62 (s, IH). MS m/z 523.51 (M+H)斗
实施例65:
2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 4-氟-2-曱氧基苯曱 酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率28%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.20 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 3.20 (s， 2H), 3.23 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.62-6.84 (m, 2H), 7.23-7.47 (m, 5H), 8.26-8.41 (m, 1H),11.43 (s, 1H). MS m/z 485.54 (M+H)+
实施例66:
2-曱氧基-1 ,.1-二甲基乙基4-[(4-氯-2-甲氧基苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率19%。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.20 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 3.21 (s， 2H), 3.23 (s, 3H), 4.07 (s， 3H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.26-7.46 (m, 5H), 8.27 (d, IH)， 11.44 (s, 1H). MS m/z 501.99 CM+H)+
实施例67
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-{[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨 基}_1//_咪唑_5_羧酸酯
产率31.9 %。丄HNMR (400 MHz, CDC13) S 9.64 (s, 1H), 7.93-7.61(m 2H), 7.60-7.44 (m, 2H)， 7.42-7.31 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 2H), 2.68 (s， 6H) 1.12 (s, 9H). MS m/z 475.0 (M+H)+
实施例68:
叔丁基4-[ (2-氯苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 76</formula>
产率64.5 %。力丽R (400 MHz, CDC13) S 9.85 (s, 1H), 7.68 (m， 1H) 7.43-7.20 (m, 8H), 2.68 (s, 6H), 1.14 (s, 9H). MS m/z 440.9 (M+H)十
实施例69:
叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 2-曱氧基苯甲酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 76</formula>
产率55.4 Q/o HNMR(400MHz, CDC13) S 11.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) 7.48-7.32 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05 (t, 1H)5 6.96 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 1.07 (s, 9H). MS m/z 437.3 (M+H)+
实施例70:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ (5-甲基-3-苯基异嗜唑-4-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 77</formula>产率58.9 %。丄HNMR (400 MHz, CDC13) 3 9.35 (s, 1H), 7.73-7.64 (m 2H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.21-7,12 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.02 (s, 9H). MS m/z 488.1 (M+H)屮
实施例71:
叔丁基4-{[ ( 3-氯-2-噻吩)羰基]氨基卜2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率4.1 %。 NMR (400 MHz, CDC13) S 10.39 (s, 1H), 7.45-7.35 (m 5H)， 7.28-7.24 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.68 (s, 6H), 1.15 (s, 9H). MS m/z 447.0 (M+H)+
实施例72:
2-甲氧基-1,1-二曱基乙基4-{[(苯曱氧基)乙酰基)氨基}-2-(二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 78</formula>
产率11.1 %。 iHNMR(400 MHz, CDC13) 5 10.23 (s, 1H), 7.48-7.23 (m, 10H), 4.68 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). MS m/z 480.9 (MWH)十
实施例73:
叔丁基4-{[4-氯-2-(曱基磺酰基)苯曱酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 78</formula>
产率11.2%。丄H丽R(400MHz, CDC13) S 9.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71-7.16 O, 7H), 3.49-3.36 (m, 3H), 2.82-2.12 (m, 6H), 1.15 (s, 9H). MS m/z 519.06 (M+H)十
实施例74:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基 丙酰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯 <formula>formula see original document page 79</formula>产率18.7 %。力NMR (400 MHz， CDC13) S 10.28 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.25-7.20 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 1.18(s, 9H). MS m/z 519.18 (M+H)十
实施例75:
叔丁基-2-( 二甲基氨基)-4-[ ( 4-乙氧基苯曱酰基)氨基]-l-苯基-lF-咪唑-5-羧酸酯
产率9.6 %。 ^NMR(400 MHz, CDC13) 5 9.88 (s, 1H), 7.68-7.40 (m, 2H), 7.12-6.76 (m, 5H), 6.62-6.34 (m, 2H), 3.84-3.52 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.20-0.62 (m, 12H). MS m/z 451.0 (M+H)+
实施例76:
叔丁基4-{[ (2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
产率43.9 %。丄H NMR (400 MHz, CDC13) S 10.08 (s, 1H), 8.50-8.39 (m, 1H), 8.10國7.卯(m, 1H), 7.42-7,20 (m, 6H), 2.80-2.10 (m, 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 442.0 (M+H)十
实施例77:
叔丁基4-{[ ( l-乙酰基哌啶-4-基基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率6.6 %。力NMR(400 MHz, CDC13) 5 9.58 (s, 1H), 7.46-7.18 (m, 5H), 2.69 (s, 6H)， 2.08 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 8H). MS m/z 456.1 (M+H)+
实施例78:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-曱基-2-苯基-2//-1,2,3-三唑-4-基) 羰基]氨基卜1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯 <formula>formula see original document page 80</formula>
产率43.4 %。 &画R (400 MHz, CDC13) S 10.47 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.50-7.20 (m, 8H), 2.72 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). MS m/z 488.0 (M+H)+
实施例79:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基卜l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率33.1 %。H NMR (400 MHz, CDC13) S 11.42 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.40-7.10 (m, 11H), 2.71 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). MS m/z 499.9 (M+H)+
实施例80:
叔丁基4-{[2- (4-氯苯氧基)吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率42.0 %。H NMR (400 MHz, CDC13) S 11.42 (s， 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.42-7.13 (m, 10H), 2.71 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). MS m/z 533.8 (M+H)+
实施例81:
叔丁基4-{[ ( 1-叔丁基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
V
产率28.6 %。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.50 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (s, 9H), 1.22 (s, 9H). MS m/z 467.1 (M+H)十
实施例82:
叔丁基4-{[ (3-叔丁基-l-甲基-l/f-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
实施例28.6 %。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.08 (s, 1H)， 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 467.1 (M+H)十
实施例83:
叔丁基4-{[ (4-溴-1-乙基-3-甲基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二 曱基氨基)-l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率67.2 %。丄H丽R(400 MHz, CDC13) S 10.00 (s, 1H), 7.46-7.17 (m, 5H), 4.48 (q, 2H)5 2.70 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 516.7 (M+H)十
实施例84:
叔丁基4-{[ (5-氯-1-甲基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率30.6 %。 !H NMR (400 MHz, CDC13) S 10.01 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.45-7.19 (m, 5H), 3.90-3.78 (m, 3H), 2.74-2.55 (m, 6H), 1.28-1.10 (m, 9H). MS m/z 445.0 (M+H)+
实施例85:
1//-咪唑-5-羧酸，4-[[2-(2,3-二氬-5-苯并呋喃)-4-噻唑基]羰基]氨 基]-2-(二曱基氨基)-l-苯基1,1-二曱基乙酯
<formula>formula see original document page 83</formula>
产率39.8 %。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 11.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, IH)， 7.44-7.23 (m, 5H), 6.80 (d, IH)， 4.62 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). MS m/z 531.8 (M+H)+
实施例86:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ ( {1-[4-(三氟曱基)嘧啶-2-基] 哌啶_4_基}羰基)氨基]-l/7-咪唑-5-羧酸酯
产率13.5 %。工H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.62 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.48-7.25 (m, 5H), 6.73 (d, 1H)， 4.88 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.72 (s, 9H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H),1.22 (s, 9H). MS m/z 559.8 (M+H)十
实施例87:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率24.2 %/HNMR (400 MHz, CDC13) 5 10.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) 8.32 (d, 1H), 7.48-7.22 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 2.73 (s, 6H),
1.16 (s, 9H). MS m/z 499.9 (M+H)十 实施例88:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-吡嗪-2-基-l,3-噻唑-5-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率17.9 %。丄H丽R (400 MHz, CDC13) 5 10.14 (s, IH), 9.45 (s, IH) 8.66 (s, IH), 8.60 (s, IH), 7.48-7.26 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (s， 6H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 505.8 (M+H)+
实施例89:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4- ({[1- (4-甲氧基苯基)-5-甲基-1//-吡 唑_4_基]羰基}氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率2.9 %。力NMR (400 MHz, CDC13) S 10.09 (s, IH), 8.04 (s, IH) 7.50-7.35 (m, 7H), 7.02 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.62 (s， 3H), 1.22 (s, 9H). MS m/z 516.8 (MH-H)+
实施例90:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (W-苯基甘氨酰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯
将1-苯基-///-咪唑-5-羧酸酯(1当量(eq) , 0.33 mmol)和三乙胺(2 eq, 0.66mmo1)溶解在DCM(5 mL)中。逐滴加入溴代乙酸乙酯(1.5 eq, 0.49mmo1)。室温搅拌溶液3小时。然后，用K2C03 (水溶液(aq )) (1 M,25 mL)使反应淬灭，用卞1"20进行萃取。收集有机层，Mg2S04 干燥，过滤并蒸发。残留物直接在下个步骤中使用，而没有做任何进一 步的纯化。将叔丁基4-[(溴乙酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(1 eq)和苯胺(2.5 eq )溶解在DMF ( 5 mL )中并加热 至10(TC，持续1小时。蒸发溶液并加入K2C03 (aq) (1M,25mL)。 随后用i-Pr20萃取反应混合物几次。收集有机相，MgS04干燥，过滤并 蒸发。最终通过制备HPLC纯化残留物，得到期望的产物。产率18.5%。 !H NMR (400 MHz， CDC13) 5 10.3 - 9.1 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.23 (m, 3H): 7.14 (dd, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.8-3.8 (宽峰s, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.15(s, 9H).
以下化合物(实施例91-93)通过与实施例90所述类似的方式/方法进 行合成。
实施例91:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (1甲基-#-苯基甘氨酰基)氨 基]-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 86</formula>
产率3.4 %。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 10.3隱9.9 (bs, 1H), 7.35 (m
3H), 7.20 (m, 5H), 6.77 (m, 2H), 4.4-3.6 (宽s， 2H), 3.10 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), LOS (s, 9H).
实施例92:
叔丁基4-[ (2,3-二氬-1//-吲咮-1-基乙酰基)氨基]-2- (二甲基氨基) -1陽苯基隱1//-咪唑画5-羧酸酯
产率12.1 %。 ^NMR(400 MHz, CDC13) 5 10.5-10.1 (bs, 1H), 7.36 (m, 3H)， 7.21 (d, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.10-3.70 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.09 (s, 9H).
实施例93:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[ ( 1//-吲哚-1-基乙酰基)氨基]-1-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
产率6.6%。 !H NMR (400 MHz, CDC13)S 9.32 (s, 1H)5 7.60 (d, 1H)， 7.35 (m， 4H), 7.20 (m, 6H),7.07 (t， 1H), 6.56 (d, 1H), 5.80-4.80 (s, 2H), 2.66 0, 6H), 1.09 0, 9H).
实施例94:
2_曱氧基_1,1_二曱基乙基4-[1//-苯并咪唑-1-基乙酰基)氨基]-2- (二
曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
0
将2-甲氧基-l,l-二曱基乙基4-[(溴乙酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(35 mg， leq)(以与实施例90所述类似的 方式/方法合成)、苯并咪唑(2.5 eq)和K2C03 (22 mg， 2 eq)溶于 DMF (5 mL)。将反应在75。C搅拌1小时。蒸发掉溶剂，向残留物中 加入K2COg (aq) (1 M,50 mL),用醚进行萃取。收集有机相，干燥 (MgSCVH20)，过滤并蒸发。最终通过制备HPLC将粗制物纯化，得 到期望的纯化产物。产率41 %。 &NMR d(CDCl3): 1.29 (s, 6H)5 2.68 (s, 6H)5 3.27 (s, 2H), 3.31 (s, 3H)5 5.3-5.9 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 4H)5 7.41 (m, 4H),7.80 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
实施例95:
2-曱氧基_1,1_二甲基乙基2-( 二曱基氨基)-4-{[( 2-氧代-2,3 二氬-1//-吲哚-l-基)乙酰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
将2-曱氧基-U -二曱基乙基4-[(溴乙酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(35mg, l叫)(以与实施例90所述类似的 方式/方法合成)、2-吲，来酮(2.5 eq )和K2C03 ( 22 mg, 2 eq )溶于DMF (5 mL)。将反应在75。C搅拌1小时。蒸发掉溶剂，向残留物中加入 K2C03 (aq) (1 M,50 mL ),用醚进行萃取。集中有才凡相，干燥 (MgS(VH20),过滤并蒸发。最终通过制备HPLC将粗制物纯化，得 到期望的纯化产物。产率12%。 !H NMRd (400 MHz, CDCl3)d 1.27 (s, 6H), 2.66 (s, 6H), 3.25 (s, 2H), 3.30 (s， 3H)， 3.62 (s. 2H), 4.9-5.3 (s， 2H), 6.79 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 9.3-9.7
(s, m).
实施例96:
合成叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-{[ (2-噻吩基氨基)羰基] 氨基}-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 89</formula>
将胺(0.05 mmol)和异氰酸酯(0.06 mmol)溶解在无水二氯曱烷 (2 mL ),在室温下搅拌过夜。加入水(2 mL )和另外的二氯甲烷(1 mL )。 使用相分离器分离有机层。除去有机溶剂。粗制物使用高效色谱，使用 MeCN:NH40Ac-緩沖液梯度5:95-95:5%作为洗脱剂进行纯化，得到期望 的产物。
产率43%。 & NMR (400 MHz， CDC13) 5 1.28 (s, 9H), 2.73 (s, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 5H), 8.55 (s, 1H), 11.79 (s, 1H). MS m/z 428.54 (M+H)+
以下化合物(实施例97-98)通过与实施例96所述类似的方式/方法进 行合成。
实施例97:
叔丁基4-{[(苯曱基氨基)羰基]氨基}-2- ( 二曱基氨基)-l-苯基-。米唑-5-羧酸酯
产率27%。 ！H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.26 (s, 9H), 2.56 (s, 6H), 4.55-4.61 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 10H), 8.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 436.54 (M+H)+
实施例98:
叔丁基4- ( {[ (4-氯苯基)氨基]羰基)氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
产率43%。H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.28 (s, 9H), 2.75 (s, 6H) 7.20-7.57 (m, 9H), 8.52 (s, 1H), 11.22 (s, 1H). MS m/z 456.95 (MH+H)+
使用Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+系统进行LC-MS分析，通 过单一波长(254nm)UV检测法测量纯度.通过Xterra TM MS C8 3.5|am， 4.6 x30 mm柱，8并联，进行色谱分析。通过8柱将流速15ml / mm分 流为1.9ml / mm流速。10分钟的色"i普梯度如下
流动相A: 95 %ACN+5% 0,010 MNH40Ac
流动相B: 5 % ACN+95 % O，OIO M NH40Ac
10分钟 0,0分钟 0%A
8,0分钟 100% A
9,0分钟 100% A
9,1分钟 0%A
在400MHz进行NMR分析。
分析生物学评价
正变构GABAB受体调节剂在体外功能测定中的影响 在存在或不存在正变构调节剂的条件下，研究GABA和巴氯芬对 CHO细胞中胞内钙释放的影响，其中CHO细胞表达GABAB(1A,2)受体 异源二聚体。本发明的正变构调节剂能够增加GABA的效力和功效。
化合物的效力，即化合物降低GABA的EC5。的能力，可通过将 GABA的EC5。降4氐50%所需的浓度来反映。这些-丈力类似于Urwyler 等寺艮道的CGP7930(可从Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS118TA, UK购得)的效力。CGP7930能够将GABA的效力由 EC50约170-180 nM增加至EC5。约35-50 nM。
实验程序 辦f
从Life technologies(Paisley， Scotland)购得Nut mix F-12(Ham)细月包 培养基、OPTI-MEMI还原型血清培养基、胎牛血清(FBS)、青霉素/链 霉素溶液(PEST)、遗传霉素、HEPES(4-(2-羟基乙基)-l-哌嗪乙磺酸(緩冲 液)，1 M溶液)、汉克平衡盐液(HBSS)和zeocin;从Sigma(St Louis, USA) 购得聚乙烯亚胺、丙磺舒、巴氯芬和，氨基丁酸(GABA);从Molecular Probes(Oregon , USA)购得 Fluo-3 AM 。 从 Amersham Pharmacia Biotech(Uppsala， Sweden)购得4-氛基-正[2,3-3h]丁酸([3h]GABA)。
从人脑cDNA克隆GABABRla和GABABR2,然后分別亚克隆入 pCl画Neo(Promega)和pALTER-l(Promega) 。 4吏用 pCI-Neo-GABABRla cDNA质粒和pLECl-Gaqi5(Mole
-cular Devices, CA)构建GABABRla-Gaqi5融合蛋白表达载体。为了 使Gaqi5百日咳毒素变得不敏感，使用标准的PCR方法，通过引物 5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGA
GCGA-3'( 正 向 ) 和
5'-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT陽3'(反向)将Cys356突变 成Gly。将Gaqi5nutcDNA连接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和Notl 位点。使用引物5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(正向)和5'-GGATCCCTTATAAAGCAAA
TGCACTCGA-3'(反向)，通过PCR从pCI-Neo-GABABRla中扩增 GABABRla编码序列，并且将其亚克隆入pcDNA3.0-Gaqi5nut的BamHI位点。
为优化GABABR2的Kozak共有序列，使用Altered Sites Mutagenesis 试剂盒根据制造商的说明书(Promega)进行原位诱变，所用引物为 5'-GAATTCGCACCA
TGGCTTCCC-3'。然后使用Xho I+Kpn I从pALTER-l限制性酶切 优化后的GABABR2,并将其亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3.1(-) / Zeo(Invitrogen), 从而得到最终的构建体，pcDNA3.1(-) / Zeo-GABABR2。
为产生稳定的细胞系，37。C下在NutmixF. 12(Ham)培养基中培养 CHO-K1细胞，该培养基置于增湿的C02培养箱中并补充了 10%FBS、 100 U / ml青霉素和100吗/ ml链霉素。用1 mM EDTA的PBS溶液分 离细胞，并在100mm培养皿中接种1百万细胞。24小时后用OptiMEM 取代培养基，在C02培养箱中孵化1小时。
为产生表达GABABRla/GABABR2异源二聚体的细胞系，在5 ml OptiMEM中混合GABABRla质粒DNA(4昭)、GABABR2质粒DNA(4 |ig) 和lipofectamine(24 pi),并在室温下孵化45分钟。将细胞暴露于转染培 养基5小时，然后用培养基取代转染培养基。再培养细胞10天，然后 加入选择性试剂(300吗/ml潮霉素和400 |ig/ml遗传霉素)。转染24 天后，使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson, Palo Alto, CA)通过流 式细胞计量法将单细胞分选入96孔板。扩增后使用下述的FLIPR分析 法测试GABAB受体的功能应答。收集功能应答最高的克隆，进行扩增， 然后通过单细胞分选进行亚克隆。在本研究中使用的是在FLIPR中具有 最大峰响应的克隆细胞系。
为产生表达GABABRla-Gaqi5融合蛋白和GABABR2的稳定细胞系， 在5 ml OptiMEM 中混合GABABRla-G叫5麗t质粒DNA(8昭)、GABABR2质粒 DNA(8昭)和
Hpofectamme(24 jil),并在室温下孵化45分钟。将细力包暴露于转染 培养基5小时，然后用培养基取代转染培养基。48小时后，分离细胞并
在6孔一反中接种(2000细l包/孔)，然后在补充了遗传霉素(400 pg/ml) 和zeodn(250 pg/ml)的培养基中培养。4天后，收集单集落细胞并将其 转移至24孔板。IO天后，在T-25烧瓶中接种细胞克隆，接着培养另外 16天，然后将其用于GABAe受体介导的功能应答的测试。收集具有最 高峰响应的克隆，并通过在6孔平板(1000细胞/孔)中接种进行亚克隆， 接着重复上述的步骤。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰响应 的克隆细胞系。
^ F丄/尸A GjA4b f谬汆*'/^敏^辨#^效^*量 根据Coward等，爿m"/. 5zoc/zem, (7999」270， ^/2-2M中所述的内 容及对其一些修改，在荧光成像板读数器(FLIPR)中进行GABAb受体依 赖性胞内钙释放的测量。在配有Giutamax-I的Nut Mix F-12(HAM)中培 养转染的CHO细胞，其中NutMixF-12中补充了 10。/。的100U/ml青 霉素、100吗/ml链霉素、250(ig/mlzeocin和400jig/ml遗传霉素。 实-验前24小时，在避光的聚D-赖氨酸涂层的96孔板(Becton Dickinson, Bedford, UK)中接种细胞(35,000细胞/孔)，其中培养基没有选择性试 剂。吸出细胞培养基，然后加入100 pl载有Fluo. 3的溶液(在Nut Mix F-12(Ham)中的4 pM Fluo-3, 2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes)。 37°C下在 5。/oC02培养箱中孵育1小时，接着吸出染色溶液，使用150|11洗液(在 HBSS中的2.5 mM丙石黄舒和20 mM Hepes)洗涤细胞两次，然后加入150 pl洗液。使用焚光成像板读数器(Molecular Devices Corp. , CA, USA) 分牙斤细l包。在包含20 mM Hepes和5 % DMSO的HBSS中将试-验化合物 稀释成50 ^M浓度，然后加在50 pl体积中。在加入GABA(50 7.6 nM-150 ^M)之前，荧光取样为每秒一次，持续60秒(力。入试验化合物之 前的10秒和之后的50秒)，此后每6秒取样一次，持续120秒。
30匸下在含0.02^g/)Li1膜蛋白质(由上述的细胞系制备)的膜緩冲液 (lOOmMNaCl, 5mM, lmMEDTA， 50mM HEPES, pH 7. 4)中，使用 总体积为200 ^的0.01%牛血清白蛋白(无脂肪酸)、10pMGDP、 IOOjiM DTT和0.53nM[35s]陽
GTPyS(Amersham. Pharmacia Biotech)进行GTPyS结合实验，时间
为45分钟。在20 |iM GTPyS存在的条件下测定非特异性结合.在有或 没有所需浓度的PAM的条件下，通过加入浓度为lmM-0.1nM的GABA 启动反应。通过加入用水冷的洗涤緩冲液(50 mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, 50mMNaCl， pH 7. 4)终止反应，接着在真空下通过Printed Filtermat A 玻璃纤维过滤器(Wallac)(0.05 % PEI处理的)，使用Micro 96 Harvester(Skatronlnstmments)快速过滤。5CTC下干燥过滤器30分钟，然 后将石蜡闪烁体片熔融在该过滤器上，使用1450 Microbeta Trilux(Wallac)闪烁计数器测定结合放射性。
使用4-参数逻辑方程建立在有或没有试验化合物的情况下的GABA 剂量-应答曲线，y=ymax+((ymm-ymax)/l+(x/C)D),其中C=EC50, D4牛 率因子。
通过对GABA的EC5。对数和进行测量时存在的正变构调节剂的浓 度对数进行绘图，从而测定GTPyS分析中PAM的效力。
总而言之，式(I)4t合物的效力为EC50 3 0 ^iM-0.001 pM。个别EC50 ^i的实例如下
化合物 EC5q ( jiM )
叔丁基4-{[(苯甲基氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基絲)2.47 -l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯(实施例9 )
叔丁基4-[ ( 2,3-二氢-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- ( 二曱5.13
基M) -1-苯基-111-咪唑-5-羧酸酯(实施例13)
叔丁基2- ( 二甲基氨基)-l-苯基4-{[ ( l-苯基-5-丙基-lH- 2.53
吡唑-4-基)羰基]氨基)-l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯(实施例
44)
IBS模型中化合物的作用(结肠直肠膨胀)
对CRD而言，在轻度异氟烷麻醉法(Forene ， . Abbott Scandinavia. AB, Sweden)期间，将具有连接导管的3 cm聚乙烯球(室 内制作)插入远端结肠，其中球的基体距肛门2 cm。将导管用胶带固定
至尾底部。同时，将静脉导管(Neoflon⑧，Becton Dickinson AB, Sweden) 插入尾部静脉以施用化合物。此后，将大鼠置于Bollman笼中，在开始 实验前使它们从镇静状态中恢复至少15分钟。
在CRD操作期间，这些球与压力换能器(P-602, CFM-k33， 100 mmHg; Bronk
horst Hi-Tec， Veenendal, The Netherlands)相连接。使用定制的恒 压器(Astr
aZeneca, Molndal, Sweden)控制空气膨胀和球内压力。使用在标准 PC上运行的定制计算机软件控制恒压器，并进行数据收集和储存。通 过模拟榆出方式产生脉沖波形，从而得到由恒压器产生的膨胀示例。所 用的CRD示例建立在重复的时相性(phasic)膨胀上，在80 mmHg下出现 12次，时间间隔5分钟，月永冲持续时间为30秒。
通过记录和定量膨胀脉冲期间的球内压力的时相性变化，从而评价 CRD应答。在结肠内部球的等压膨胀期间的压力振荡反应了与膨胀过程 相关联的腹部肌肉收缩，因此，它被认为是与内脏源疼痛的存在相关联 的内脏运动应答(VMR)的有效评估手段。
炎^炎菜和为、^f
在50Hz对球压力信号进行抽样，之后将其进行数字滤波。使用1Hz 下的高通滤波器把收缩诱导的压力变化和恒压器产生的緩慢变化的压力 分开。在压力发生器和压力换能器之间的气流阻力进一步增强了由动物腹 部收缩诱导的压力变化。此外，使用49-51 Hz的带阻滤波器移除线性频率 干扰。使用定制的计算机软件(PharmLab off-line 4.0.1)定量球压力信号的时 相性变化。计算脉冲前30秒内(基线作用)以及脉冲期间(作为对膨胀的 VMR的度量)的球压力信号的平均校正值(ARV)。当进行脉冲分析时，应 当排除每次脉冲的第一秒和最后一秒，这是由于它们显示了由恒压器在球 膨胀和排气期间产生的假象信号，这些信号不是来自动物。
潜果
在大鼠内等压CRD的VMR中，研究了正变构调节剂的作用。使用 的示例包括80 mmHg下12次膨胀。化合物的施用剂量为1-50 ]imol / kg， 将CRD的VMR应答与载体对照进4亍比專交。
权利要求
1. 通式(I)的化合物:其中R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R1表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO2R7、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R2表示NR5R6；R3表示C1-C10烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10环烷基单或双取代；R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R4表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CO2R10、SO3R7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R5表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R5表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R6表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R6表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R5和R6一起形成包括3至7个选自C、N和O的原子的环，其中所述环任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R7各自独立地表示C1-C10烷基；R8各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R9各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R10各自独立地表示C1-C10烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R11表示C1-C10烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可替换为O、N或S的碳原子；其中没有一个O、N或S位于与任何其他O、N或S邻近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构体及其盐；以下除外:1H-咪唑-5-羧酸，1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-2-(1-哌啶)-，甲酯；和1H-咪唑-5-羧酸，1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基]氨基]-2-(1-哌啶)-，甲酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中W表示d-C4烷基，其任选被 一个芳基或两个杂芳基取代。
3. 根据权利要求1的化合物，其中W表示杂芳基，任选被一个或多个d-do烷基、C2-do烯基、C2-Ck)快基、C3-do环烷基、C广do烷氧基、d-do硫代烷氧基、s02r7、卤素、羟基，巯基、硝基、酮基、羧 酸、conr8r9、 nr8cor9、 c02r1q、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基 取代。
4. 根据权利要求1的化合物，其中W表示芳基，任选被一个或多 个d-d。烷基、C2-d。烯基、CVd。炔基、C3-d。环烷基、Crd。烷氧基、 d-d。硫代烷氧基、s02r7、面素、羟基，巯基、硝基、酮基、羧酸、 conr8r9、 nr8cor9、 co2r1g、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
5. 根据权利要求4的化合物，其中W表示未被取代的苯基。
6. 根据权利要求l-5任一项的化合物，其中R 表示d-C4烷氧基，任选被一个或多个CVCK)硫代烷氧基、C3-C!o环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、conr8r8、 nr8cor9、 c02r1g、腈、或者一个或两个 芳基或杂芳基取代。
7. 根据权利要求6的化合物，其中r 表示叔丁基。
8. 根据权利要求1-5任一项的化合物，其中RS表示d-do烷基， 任选被一个或多个CVdo烷氧基、d-Cw硫代烷氧基、C3-do环烷基、 酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、 或者 一个或两个芳基或杂芳基取代。
9. 根据权利要求8的化合物，其中RS表示一皮一个d-C4烷氧基取 代的d-Q烷基。
10. 根据权利要求9的化合物，其中所述d-C4烷氧基是甲氧基.。
11. 根据权利要求l-10任一项的化合物，其中114表示(VC7烷基、 C2-c 烯基、C2-g/炔基或QrC7环烷基，任选被一个或多个c广do烷氧 基、C3-d。环烷基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、羧 酸酯、羧酸酰胺、腈、s02nr8r9、 nr8s02r9、 nr8c=or9、或一个或两 个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的r4中使用的任何芳基或杂芳基 可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、d-do烷氧基或d-do硫代 烷氧基取代，其中所述c广do烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基 取代。
12. 根据权利要求11的化合物，其中114表示d-C4烷基，任选被 一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的W中使用的任何芳基 或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、C广Ck)烷基取代，其中所述C广do烷基可进一 步被一 个或两个芳基或杂芳基取代。
13. 根据权利要求12的化合物，其中114表示d-Ct烷基，被一个 或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R"中使用的任何芳基或杂 芳基可进一步被一个或多个卣素、C广do烷基取代，其中所述C广do烷 基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
14. 根据权利要求l-10任一项的化合物，其中R"表示芳基或杂芳 基，任选被一个或多个d-do烷基、C2-do烯基、C2-do炔基、C3-C10 环烷基、Crdo烷氧基、Crd()硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、 羧酸、CONR8R9、 NRsCOR9、 C02R1q、腈、或一个或两个芳基或杂芳基 取代，其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个 或多个卣素、d-do烷基取代，其中所述d-Cu)烷基可进一步被一个或 两个芳基或杂芳基取代。
15. 根据权利要求14的化合物，其中R"表示苯基，任选被一个或多个C广d。烷基、C2-C。烯基、C2-C!o炔基、C3-C!o环烷基、C广do烷氧基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定 义的R"中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、d-do 烷基取代，其中所述d-Cu)烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
16. 根据权利要求14的化合物，其中R"表示苯基，并且所述苯基被一个或多个C广do烷基、C2-do烯基、C2-do炔基、C3-CK)环烷基、(Vdo烷氧基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 conr8r9、 nr8cor9、 co2r1q、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代， 其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个 面素、d-Cu)烷基取代，其中所述d-d。烷基可进一步被一个或两个芳 基或杂芳基取代。
17. 根据权利要求l-16任一项的化合物，其中W表示Cw烷基。
18. 根据权利要求12的化合物，其中RS表示甲基。
19. 根据权利要求l-18任一项的化合物，其中W表示Cw烷基。
20. 根据权利要求19的化合物，其中W表示曱基。
21. 根据权利要求l-16任一项的化合物，其中115和116形成由5或 6个选自c、 o或n的原子组成的环。
22.根据权利要求1的化合物，其中 W表示芳基； R2表示NR5R6; 113表示Cr(^。烷氧基；或113表示d-Ci。烷基；任选被一个或多个d-do烷氧基取代， 114表示d-do烷基；任选被一个或多个C广do烷氧基、C3-do环烷 基、d-do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、S02nr8r9、 S02rn、 nr8S02r9、 nr8c=or9、或一个或两个芳基或杂芳基取代一个芳基取代；或R4表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个d-do烷基、C2-C1C)烯基、 C2-do炔基、C3-do环烷基、d-d。烷氧基、C广d。硫代烷氧基、卤素、 羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、C02R1Q、 S02R7、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义 的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、d-do 烷基、d-Cu)烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代，其中所述C广do烷基 可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R5表示d-C^烷基；R6表示C广do烷基；R7各自独立地表示Crdo烷基；RS各自独立地表示氢、Crdo烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、(Vdo烷基、d-do烷氧基或 d-do硫代烷氧基取代；W各自独立地表示氬、d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、Crdo烷基、d-do烷氧基或 d-d。硫代烷氧基取代；W。各自独立地表示Crd。烷基；RH表示d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 进一步被一个或多个卤素、d-CK)烷基、C广do烷氧基或C广do硫代烷 氧基取代；其中每个烷基独立地具有一个或多个可替换为0、n或s的碳原子； 其中没有一个o、 n或s位于与任何其他o、 n或s邻近的位置；其中 每个烷基独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子。
23.根据权利要求l的化合物，其中R^表示苯基；112表示服5116;113表示d-Ci。烷氧基；或W表示d-do烷基；任选被一个或多个CVCu)烷氧基取代， 114表示d-d。烷基；任选被一个或多个Crdo烷氧基、C3-do环烷 基、d-Cu)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR8R9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、s02nr8r9、 s02ru、 nr8s02r9、 nr8c=or9、或一个或两个芳基或杂芳基取代一个芳基取代；或R4表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个CrC10烷基、C2-C10烯基、 Crdo炔基、C3-do环烷基、d-CK)烷氧基、C!-Cio硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、c02R1G、 s02R7、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义 的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、C广do 烷基、d-d。烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代，其中所述CVdo烷基 可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；W表示甲基；W表示曱基；R 各自独立地表示d-d。烷基；RS各自独立地表示氢、d-Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、d-do烷基、d-do烷氧基或 C广do硫代烷氧基取代；W各自独立地表示氲、Crdo烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、CrCw烷基、d-do烷氧基或 d-d。硫代烷氧基取代；R"各自独立地表示d-d。烷基；RU表示d-C化烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 进一步一皮一个或多个卣素、C广do烷基、C广C化烷氧基或C广do石克4戈烷 氧基取代；其中每个烷基独立地具有一个或多个可替换为0、n或s的碳原子； 其中没有一个o、 n或s位于与任何其他o、 n或s邻近的位置；其中 每个烷基独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子。
24.根据权利要求1的化合物，选自叔丁基4-{[ (4-氯苯甲酰基)氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-苯基丁酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-狻酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(甲氧基乙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(苯基乙酰基)氨基]-1//-咪唑 -5-羧酸酯；叔丁基4-{[(苯甲基氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 3,3-二曱基丁酰基)氨基]-1-苯基-1//-。米喳-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(苯氧基乙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ({[4-(苯曱基氧基)苯基]乙酰基〉氨基)-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 2,3-二氢-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ (2-噻吩乙酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯 基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( 4-氯苯基)乙酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ (2-苯氧基丙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2基羰基)氨基]-2- (二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (2,5-二氯-3-噻吩)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯 基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (4-氯-1,3-二曱基-1//-吡咯并[3,44]吡啶-5-基)羰基]氨 基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[5- ( 4-氯苯基)-2-甲基-3-糠酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 2,1,3-苯并哺二唑-5-基羰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (3-氯-l-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)环戊基]羰基)氨基)-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-2- (二甲基氨基) 画1画苯基画1//-咪唑隱5-歡酸酯；2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基4-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1画苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-U-二曱基乙基4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2,3-二氪-l,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨 基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l，l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-4-[(4-曱基苯甲酰基)氨 基]_1_苯基_1//_咪唑_5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(3,4-二氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-l,l-二曱基乙基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙酰基]氨基}-2-(二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2_曱氧基_1,1_二曱基乙基4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1/7-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (4-丁氧苯甲酰基)氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (4-丁氧苯甲酰基)氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二曱基氨基)-4- ( {Aq (4-曱基苯基)磺酰基]-L-苯基 丙氨酰基)氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二甲基氨基)-4-[ (3,4-二曱基苯甲酰基)氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二甲基氨基)-1-苯基4- ({[1-苯基-5-(三氟甲基) 吡唑_4-基]羰基}氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (2,4-二氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二甲基氨基)-l-苯基4-{[ ( l-苯基-5-丙基-lH-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 5-叔丁基-2-曱基-3-糠酰基)氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[3-氯-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[5- (4-氯苯基)2-(三氟甲基)-3-糠酰基]氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[3-叔丁基-1- (2,4-二氯苯曱基)-1/7-吡唑-5-基]羰基} 氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1^-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ (4-曱基-2-苯基1,3-噻唑-5-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1&咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基卜l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基} 氨基)—2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯曱酰基)氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基-l仏 咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-氯苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(4-溴-2-曱基苯甲酰基)氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(4-氯-2-甲基苯甲酰基)氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-1，1-二甲基乙基4-[(2-氯-4,5-二甲基苯曱酰基)氨基]-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1/7-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(2,4-二氟苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2-氯-4-氟苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二曱基乙基2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(3-苯基丙酰 基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2-氯-6-曱氧基异烟酰基)氨基]-2-( 二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2一甲氧基_ 1,1 -二甲基乙基-2-( 二甲基氨基)-4-[(2,4-二甲基苯甲酰基) 氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2-氯苯曱酰基)氨基]-1-苯基-2-吡咯-1-基-1//-咪唑-5-羧 酸酯；2-甲氧基_1,1_二甲基乙基4-[(2-溴-4-氟苯曱酰基)氨基]-2-(二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基-2- ( 二曱基氨基)陽4画{[4-氟-2-(三氟曱基) 苯曱酰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基-2- ( 二甲基氨基)-4-[4-氟-2-曱氧基苯甲酰 基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2一曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(4-氯-2-曱氧基苯甲酰基)氨基]-2-( 二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-{[2-(三氟曱基)苯曱酰基]氨 基)-lH-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2-氯苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- ( 二甲基氨基)-4-[ ( 2-曱氧基苯甲酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-甲基-3-苯基异哺唑-4-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( 3-氯-2-噻吩)羰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-{[(苯曱氧基)乙酰基)氨基}-2-( 二甲基氨 基)-1-笨基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[4-氯-2-(曱基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基) 画1-苯基隱1//-咪唑-5國羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基 丙酰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 4-乙氧基苯甲酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( l-乙酰基哌啶-4-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-曱基-2-苯基-2//-1,2,3-三唑-4-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基)-l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[2- (4-氯苯氧基)吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( 1-叔丁基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (3-叔丁基-1-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (4-溴-1-乙基-3-甲基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (5-氯-1-曱基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1/^-咪唑-5-羧酸酯；1//-咪唑-5-羧酸，4-[[[2-(2,3-二氢-5-苯并呋喃)-4-噻唑基]羰基]氨 基]-2-(二曱基氨基)-l-苯基l,l-二甲基乙酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ ( {1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基] 哌啶_4-基}羰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-吡嗪-2-基-l,3-噻唑-5-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4- ( {[1- (4-曱氧基苯基)-5-曱基-1//-吡 唑一4-基]羰基}氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ (iV-苯基甘氨酰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(琴曱基-iV-苯基甘氨酰基)氨基]-l一 苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2,3-二氢-1//-吲哚-1-基乙酰基)氨基]-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ ( 1//-吲哚-1-基乙酰基)氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[1//-苯并咪唑-1-基乙酰基)氨基]-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2一甲氧基_1,1_二曱基乙基2_( 二曱基氨基)-4-{[( 2-氧代-2,3 二氬-1//-吲哚-l-基)乙酰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2-( 二曱基氨基)-1-苯基-4-{[( 2-噻吩基氨基)羰基]氨基}-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[(苯曱基氨基)羰基]氨基卜2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//— °米唑-5-羧酸酯；和叔丁基4- ({[ (4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯。
25. 药物组合物，包括根据权利要求l-24任一项的化合物和药学上 可接受的载体和稀释剂。
26. 用于治疗的根据权利要求l-24任一项的化合物。
27. 通式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合在制备用 于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的应用，W表示d-C^烷基；c2-Cu)烯基；c2-d。炔基；或C3-d。环烷基， 任选各自被一个或多个CVd。烷氧基，Cg-d。环烷基、d-Cu)硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、conrSr9、 nr8cor9、 co2r1(3、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C!-Cn)烷基、C2-C10 烯基、Crdo炔基、CVd。环烷基、C广do烷氧基、C广d。硫代烷氧基、 S〇2R7、卣素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的 任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、d-C!o烷基、(Vdo烷 氧基或d-Q。硫代烷氧基取代，其中所述Crd。烷基可进一步被一个或 两个芳基或杂芳基取代；r2表示NR5R6;W表示CrC!q烷氧基，任选被一个或多个Crd。硫代烷氧基、C3-do 环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R3表示C广CK)烷基；CVdo烯基；CVdo炔基；或(33-。10环烷基， 任选各自被一个或多个d-CK)烷氧基、Crd。硫代烷氧基、CV(^。环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个CVdc)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。环烷基、d-d。烷氧基、C]-Cn)硫代烷氧基、 囟素、羟基、巯基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示氨基，任选被C广do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10 环烷基单或双取代；R4表示d-Cn)烷基；C2-d。烯基；C2-d。炔基；d-Cn)烷氧基；或C3-d。环烷基，任选各自被一个或多个d-Cu)烷氧基、C3-Cw环烷基、c广do硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、S02nr8r9、 S02R11、 nr8S02r9、 nr8c=onr9、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个(VCu)烷基、C2-C10 烯基、(:2-。10炔基、C3-do环烷基、d-do烷氧基、C广do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、 co2r1g、 so3r7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代， 其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个 卣素、d-do烷基、Crdo烷氧基或d-do硫代烷氧基取代，其中所述 CrC1()烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R5表示C广d。烷基；CVdQ烯基；C2-d。炔基；或。3-(:1()环烷基，任选各自被一个或多个d-d。烷氧基、C3-Cu)环烷基、d-Cu)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或 者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个Crd。烷基、C2-C10 烯基、CVdo炔基、CVd。环烷基、d-Cw烷氧基、CrCi。硫代烷氧基、 卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R6表示CVdo烷基；CVd。烯基；C2-d。炔基；或CVC!。环烷基， <壬选各自一皮一个或多个d-do烷氧基、C3-do环烷基、C广C化碌b代烷氧基、卣素、鞋基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1C)、腈、或 者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-do烷基、C2-C10烯基、C2-do炔基、C3-do环烷基、d-Cu)烷氧基、Crdo硫代烷氧基、 卣素、轻基、巯基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1c)、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或RS和RS—起形成包括3至7个选自C、 N和O的原子的环，其 中所述环任选被一个或多个C广do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10 环烷基、Crd。烷氧基、d-do硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、 酮基、羧酸、CONR8R9、 C02R1q、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R 各自独立地表示d-C^。烷基；RS各自独立地表示氢、d-CK)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、CVdo烷基、CrCn)烷氧基、 或d-d。硫代烷氧基取代；W各自独立地表示氢、d-Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基任选可进一步被一个或多个囟素、d-do烷基、d-do烷氧基、 或d-d。^L代烷氧基取代；R^各自独立地表示d-Cu)烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中 所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卣素、C广do烷基、d-C10 烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代；R"表示Crdo烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选 可进一步被一个或多个卣素、d-CK)烷基、d-do烷氧基、或(Vdo硫 代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可替 换为O、 N或S的碳原子；其中没有一个O、 N或S位于与任何其他O、 N或S邻近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或 多个被氟代替的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐。
28. 权利要求1-24任一项所定义的化合物，任选与GABAb受体激 动剂组合在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的应用。
29. 权利要求1-24或27任一项所定义的化合物，任选与GABAb受 体激动剂组合在制备用于预防反流的药物中的应用。
30. 权利要求l-24或27任一项所定义的化合物，任选与GABAb受体激动剂组合在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的 药物中的应用。
31. 权利要求1-24或27任一项所定义的化合物，任选与GABAb受 体激动剂组合在制备用于治疗功能性胃肠道障碍的药物中的应用。
32. 根据权利要求31的应用，其中所述功能性胃肠障碍是功能性消 化不良。
33. 权利要求1-22或27任一项所定义的化合物，任选与GABAB 受体激动剂组合在用于治疗肠易激综合征(IBS)的药物中的应用。
34. 根据权利要求33的应用，其中所述IBS是便秘为主的IBS。
35. 根据权利要求33的应用，其中所述IBS是腹泻为主的IBS。
36. 根据权利要求33的应用，其中所述IBS是交替肠运动为主的IBS。
37. 治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此给需要这种治疗的患 者施用药学和药理学上有效量的权利要求1-24或27任一项所定义的式(I)的化合物，任选与GABAb受体激动剂组合。
38. 治疗功能性胃肠道障碍的方法，由此给需要这种治疗的患者施 用药学和药理学上有效量的权利要求l-24或27任一项所定义的式(I) 的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
39. 治疗肠易激综合征(IBS)的方法，由此给需要这种治疗的患者施 用药学和药理学上有效量的权利要求l-24或27任一项所定义的式(I) 的化合物，任选与GABAs受体激动剂组合。
40. —种化合物，选自叔丁基4-氨基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯； 曱基N"-氰基-N，苯基-N，N-二曱基胍； 甲基W-氰基-W'-苯基亚氨基硫代氨基甲酸酯；和 2-曱氧基-1,1-二曱基乙基4-氨基-2- (二甲基氨基)-l-苯基-m-咪唑 -5-羧酸酯。
41. 根据权利要求40的化合物在制备如权利要求1-24任一项定义 的化合物的过程中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的具有正变构GABA_B受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们任选与GABA_B受体激动剂组合，在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。该化合物由通式(I)表示，其中R¹、R²、R³和R⁴如说明书所定义。例如，R¹可以是苯基，R²可以是二甲基氨基吡咯烷-1-基，R³可以是烷氧基，和R⁴可以是烷基、ai芳烷基、芳氧基烷基、芳氧基或杂环烷基。
文档编号C07D405/12GK101384558SQ200680053323
公开日2009年3月11日 申请日期2006年12月21日 优先权日2005年12月23日
发明者L·古斯塔夫森, T·斯文森, U·鲍尔, W·布赖尔斯福特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司