专利名称：一种伊立替康的中间体及其制备方法和伊立替康的制备方法
技术领域：
本发明涉及喜树碱相关化合物的合成方法。更详细地说，本发明涉及与具 有抗肿瘤活性的伊立替康的合成有关的中间体的制备方法以及所述中间体的 用途，并且涉及伊立替康的合成。
背景技术：
从中国原产的喜树(Camptotheca acuminata)的树皮、根、果实、叶等分 离的喜树碱(以下称为CPT)是五环生物碱，己知其通过抑制核酸合成而表现 出抗肿瘤活性。由于喜树碱不溶于水，加之其钠盐用于临床研究发现其毒副作 用较大，所以人们对喜树碱的结构改造进行了广泛研究，旨在提高其溶解度， 降低毒性，延长内酯环在体内的保留时间及增加生理活性等。迄今所报道的喜 树碱衍生物已经达数百种，其中，10-羟基喜树碱(Hydroxycampothecin，简 称HCPT)，拓普替康(Topotecan，简称TPT)，伊立替康(Irinotecan)以及9 一氨基喜树碱、9一硝基喜树碱等在临床显示了广泛的抗癌活性。
喜树碱及基衍生物是以DNA拓扑异构酶I为作用靶标并抑制生物体DNA的合 成而发挥抗癌作用的。其中伊立替康和拓普替康经美国食品和药品管理局 (FDA) tk准，用于结肠癌、肺癌、直肠癌及卵巢癌的临床治疗。
伊立替康是比CPT毒性轻的化合物，是CPT的半合成衍生物。在临床上 使用的是伊立替康的盐酸盐三水合物，化学为名(+) _ (4S) -4，11-二乙基 -4-羟基-9-[(4一派啶基派啶)羰基]-lH-吡喃并[3， 4: 6， 7]吲哚嗪[1， 2b] 喹啉-3,14- (4H， 12H) -二酮盐酸盐三水合物，又称为7-乙基-10- [4- (l-哌 啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱*盐酸盐 三水合物(下文称为CPT-ll)。 分子式为C33H38NA HCL 3H20,结构式为如下:伊立替康三水盐酸盐(IRINOTECAN)
目前，伊立替康主要的合成路线是4-哌啶基哌啶(4-Piperidino Piperidine，式l)与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与7-乙基-10-羟基喜树碱(7-Ethyl-10-Hydroxy-Campothecin， SN-38)反应得到伊立替康 (Irinotecan)。欲想得到高纯度的伊立替康往往需要柱层析和多次的重结晶， 这无疑会降低其收率。而且，由于其结构的特殊性柱层析周期往往较长，工作 量大，溶剂消耗也很大。同时，由于伊立替康对光的敏感tf，长时间的柱层析 和重结晶过程对得到高纯度的目标物是不利的。
中国专利No.01807016.7公开了一种喜树碱的合成方法，是以9一甲氧基 喜树碱为底物进行水解等反应。美国专利No.6，121,451公开了一种利用中间体 来制备喜树碱衍生物的方法。中国专利申请号No.03808335.3也公开了采用一 种中间体来制备喜树碱衍生物的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题第一方面是为了提供一种合成工艺简单、条件
温和、且易于操控的伊立替康的中间体。
本发明所要解决的技术问题第二方面是提供上述中间体的制备方法。 本发明所要解决的技术问题第三方面是提供利用上述中间体制备伊立替
康的方法。
作为本发明第一方面的一种伊立替康的中间体，其特征在于，所述的中间 体为4-哌喷基哌锭-l-甲酸(4-Piperidino Piperidine-l-carboxylic acid)(<formula>formula see original document page 6</formula>作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，'其特征在于，包括
酰化步骤和水解步骤，所述的酰化步骤为以4-哌啶基哌啶(4-Piperidino Piperidine)(式I)和氯甲酸甲酯(C1C00CH3)反应得到哌啶基哌啶-1-甲酸甲 酉旨(methyl 4-Piperidino Piperidine-l-carboxylate)(式II);
所述的水解步骤为将4-哌啶基哌啶-1-甲酸甲酯式II水解得到中间体 4-哌啶基哌啶-l-甲酸(4-Piperidino Piperidine-l-carboxylic acid)(式
<formula>formula see original document page 6</formula>作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，所述的酰化步骤在
无机碱存在条件下反应得到式n。
作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，所述的酰化步骤的 无机碱，包括但不限为碳酸钠，碳酸钾。
作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，所述的酰化步骤的
4-哌啶基哌啶与氯甲酸甲酯的质量比为1: 1.44。
作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，所述的酰化步骤中
的4-哌啶基哌啶溶于二氯甲垸或氯仿或四氢呋喃等溶剂中。
作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，所述的水解步骤
在无机强碱环境下得到式III。
作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，所述的水解步骤的 无机强碱，包括但不限于如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。作为本发明第二方面的伊立替康的中间体的制备方法，所述的水解步骤中
的4-哌啶基哌啶-l-甲酸甲酯溶于甲醇溶剂中。
本发明第三方面的一种使用上述中间体来制备伊立替康的方法，其特征在 于使用式III，'与7-乙基-lO-羟基喜树碱(7-Ethyl-10-Hydroxy-Campothecin, SN-38)式IV縮合得到伊立替康式V 。<formula>formula see original document page 7</formula>式V
作为本发明第三方面的使用中间体制备伊立替康的方法，所述的縮合步骤
在縮合剂二环己基碳二酰亚胺作用下反应。
作为本发明第三方面的使用中间体制备伊立替康的方法，所述的縮合步骤 以DMAP (4-二甲氨基吡啶)做催化剂。
作为本发明第三方面的使用中间体制备伊立替康的方法，所述的縮合步骤
搅拌反应降温至一5'C以下。
作为本发明第三方面'的使用中间体制备伊立替康的方法，所述的縮合步骤
中的4-哌啶基哌啶-l-甲酸溶于二氯甲烷或氯仿或四氢呋喃等溶剂中。
作为本发明第三方面的使用中间体制备伊立替康的方法，所述的縮合步骤 4-哌啶基哌啶-l-甲酸与7-乙基-10-羟基喜树碱式IV的质量比为1:1. 7。
本发明的方法克服了以前工艺的难于纯化，纯化过程周期长，.工作量大等 特点。具体优点如下1、 不使用以往工艺所使用三光气合成4-哌啶基哌啶甲酰氯，而是采用氯甲 酸甲酯合成高纯度的4-哌啶基哌瞎甲酸盐酸盐。
2、 4-哌啶基哌啶甲酸盐酸盐在縮合剂二环己基碳二酰亚胺作用下，DMAP 做催化剂与7-乙基-10-羟基喜树碱縮合，副产物少，不需柱层析，易于重结晶， 生产周期短。
3、避免了以往工艺的缺点，降低杂质的含量，縮短生产周期，而且能够 直接合成得到高纯度的目标产物。这对于节约生产成本，'扩大伊立替康临床 的应用，降低治疗费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。
具体实施例方式
为了对本发明作进一步的说明，下面结合具体实施例加以阐明。
实施例l:伊立替康的中间体的制备方法
1. 酰化步骤
哌啶基哌啶20克(134.2mmo1)，溶于100毫升二氯甲烷中，.然后加入碳酸 钠35.6克，室温下滴加氯甲酸甲酯13.9克(147.6mmo1)，加完后室温反应24 小时。水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤浓縮得到目标产物克26 克，收率93.6%。
2. 水解步骤
将上述步骤所得26克(125. 6腿ol)溶于120毫升甲醇，然后加入克氢氧化 钠8. 5克(213. 5mmo1)的水溶液30毫升，加热回流反应约5小时，反应结束， 减压蒸去甲醇，加入水50毫升，用30X3毫升乙酸乙酯洗，水相调PH=5， 析出固体，.过滤得到目标产物4-哌啶基哌啶-l-甲酸20.6克，收率85.2%.
实施例2:使用中间体制备伊立替康的方法
縮合步骤:将44克(112.3mmo1) 7-乙基-10-羟基喜树碱，哌啶基哌啶酸24.9
克(118mmol)加入到500毫升的三颈瓶中，加入吡啶200毫升，二氯甲烷150 毫升，搅拌降温至-5。C, DMAP 1克，DCC 25. 2克(123. 5咖o1)， 保持此温 反应直至反应结束，过滤,，滤液用饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸 镁干燥，过滤，浓縮得到目标产物伊立替康59克，收率:91%。
8本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例 和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提 下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明 范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1、一种伊立替康的中间体，其特征在于，所述的中间体为4-哌啶基哌啶-1-甲酸，式III式III。
2、制备如权利要求l所述的伊立替康的中间体的方法，其特征在于，包括酰化步骤和水解步骤，所述的酰化步骤为以4-哌啶基哌啶式I和氯甲酸甲酯 反应得到哌啶基哌啶-1-甲酸甲酯式II;所述的水解步骤为将4-哌锭基哌啶-1-甲酸甲酯式II水解得到中间体4-哌啶基哌啶-i-甲酸式in,其具体反应式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3、 如权利要求2所述的伊立替康的中间体的制备方法，其特征在于，所述的酰化步骤在无机碱存在条件下反应得到哌啶基哌啶-i-甲酸甲酯式n。
4、 如权利要求3所述的伊立替康的中间体的制备方法，其特征在于，所述 的酰化步骤的无机碱，包括但不限为碳酸钠，碳酸钾。
5、 如权利要求2所述的伊立替康的中间体的制备方法，其特征在于，所述 的酰化步骤的4-哌啶基哌啶与氯甲酸甲酯的质量比为1:1. 44。
6、 如权利要求2所述的伊立替康的中间体的制备方法，其特征在于，所述 的酰化步骤中的4-哌啶基哌啶溶于二氯甲烷或氯仿或四氢呋喃中。
7、 如权利要求2所述的伊立替康的中间体的制备方法，其特征在于，所述的水解步骤在无机强碱环境下得到4-哌啶基哌啶-i-甲酸式m。
8、 如权利要求7所述的伊立替康的中间体的制备方法，其特征在于，所述的水解步骤的无机强碱，包括但不限于如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。
9、 如权利要求2所述的伊立替康的中间体的制备方法，其特征在于，所述 的水解步骤中的4-哌啶基哌啶-1-甲酸甲酯溶于甲醇溶剂中。
10、 使用如权利要求l一9任一项所述的中间体的制备伊立替康的方法，其 特征在于使用4-哌啶基哌啶-1-甲酸式III，与7-乙基-10-羟基喜树碱式IV縮合 得到伊立替康式V，具体反应式如下
11、 如权利要求10所述的制备伊立替康的方法，其特征在于，所述的縮合 步骤在縮合剂二环己基碳二酰亚胺作用下反应。
12、 如权利要求10所述的制备伊立替康的方法，其特征在于，所述的縮合 步骤以4-二甲氨基吡啶做催化剂。
13、 如权利要求10所述的制备伊立替康的方法，其特征在于，所述的縮合 步骤搅拌反应降温至一5'C以下。
14、 如权利要求10所述的制备伊立替康的方法，其特征在于，所述的縮合 步骤中的4-哌啶基哌啶-1-甲酸溶于二氯甲烷或氯仿或四氢呋喃中。
15、 如权利要求10所述的制备伊立替康的方法，其特征在于，所述的縮合 步骤4-哌啶基哌啶-1-甲酸与7-乙基-10-羟基喜树碱式IV的质量比为1:1. 7。
全文摘要
本发明是为了提供一种合成工艺简单、条件温和、且易于操控的伊立替康的中间体及其制备方法，以及利用上述中间体制备伊立替康的方法。所述的中间体为4-哌啶基哌啶-1-甲酸。伊立替康的中间体的制备方法，包括酰化步骤和水解步骤。使用上述中间体，与7-乙基-10-羟基喜树碱缩合得到伊立替康。本发明的制备方法避免了以往工艺的缺点，降低杂质的含量，缩短生产周期，而且能够直接合成得到高纯度的目标产物。这对于节约生产成本，扩大伊立替康临床的应用，降低治疗费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。
文档编号C07D491/22GK101314587SQ20071004152
公开日2008年12月3日 申请日期2007年5月31日 优先权日2007年5月31日
发明者仝泽彬, 张伟中, 张爱平, 博 李, 蔡志香, 赵宏武 申请人:上海恒和医药科技有限公司