专利名称：(2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及(28)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的新的盐形式，以及包含该盐形式的药物组合物。本发明还涉及使 用该新的盐形式治疗各种病况和病症的方法，特别是与中枢神经系统 和植物神经系统的功能障碍有关的病况和病症。
背景技术：
已知化合物(28)-(4￡)->^甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺在治疗和/或预防中枢神经系统病症领域中提供益处。该化合物，其 合成及其在医疗方法中的应用，例如在Caldwell等的PCT WO 99/65876 和美国申请11/270,018中描述，其全文并入本文作为参考。
候选药物如(28)-(46)-1^-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的商业性开发牵涉许多步骤，包括按比例放大化学合成和纯化，找 到最佳的盐形式，等等。
在药物组合物的配制中，对于药物物质而言重要的是处于可以方 便地进行处置和加工的形式下。不仅从获得商业上可行的制造过程方 面考虑，而且从随后制造包含该活性化合物的药物制剂的方面考虑， 这都是重要的。
另外，在药物组合物的制造中，重要的是在对患者给药后提供药 物的可靠的、可再现的和恒定的血浆浓度特性。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和"储存期限"也是非常重 要的因素。药物物质，和包含该药物物质的组合物，将优选能够有效地储存达较长时段，在活性组分的物理化学特征(如其化学组成，密 度，吸湿性和溶解性)方面不具有重大变化。另外，同样重要的是能 够提供尽可能是化学纯形式的药物。
本领域技术人员可以理解，通常，如果药物可以容易地以稳定形 式如稳定的结晶形式被获得，则可在容易操作，容易制备适当的药物 组合物和获得更可靠的溶出特性方面提供优点。
发明概述
本发明涉及(28)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸盐，1，2-乙二磺酸盐，柠檬酸盐，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)盐， R-扁桃酸盐，硫酸盐，1,5-萘二磺酸盐，D-天冬氨酸盐，或一盐酸赖氨 酸盐。这些盐中的磷酸盐和1,2-乙二磺酸盐可以无定形或者结晶形式获 得。本发明还涉及这些盐的制备。在一个实施方案中，酸与胺的化学 计量比为1:1或1:2。
本发明还涉及治疗和/或预防各种病况或者病症的方法，特别是以 烟碱型胆碱能神经传递的功能障碍为特征的那些病症，包括牵涉神经 递质释放如多巴胺释放的神经调制的病症。本发明还涉及治疗和/或预 防病症例如中枢神经系统(CNS)病症的方法，所述病症以正常神经递质 释放改变为特征，并且还涉及治疗某些病况(例如缓解疼痛)。该方法包 括对对象给用有效量的新的盐形式或包含该盐形式的药物组合物。
该盐形式可以包含有效量的本文所述盐形式的药物组合物的形式 被提供。该药物组合物引入了(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺的盐形式，该盐形式当以有效量被使用时，与对象的有 关烟碱受体部位相互作用，因此作为治疗剂用于治疗和预防各种病况 和病症，特别是以正常的神经递质释放改变为特征的那些病症。
该药物组合物对患有这种病症并表现出这种病症的临床表现的患者提供了治疗益处，在于这些组合物中的化合物当以有效量被使用时， (i)表现出烟碱药理学并影响有关的烟碱受体部位(例如作为激活烟碱 受体的药理学激动剂)，和/或(ii)引发神经递质分泌，从而预防和抑制 与这些病症有关的症状。
另外，该化合物具有以下能力(i)增加患者脑的烟碱型胆碱能受
体的数目，(ii)具有神经保护作用，和/或(iii)当以有效量被使用时，不
产生明显的副作用(例如显著增加血压和心率，对胃肠道的显著副作用， 和对骨骼肌的显著作用)。
该药物组合物就预防和治疗各种病况和病症方面被认为是安全的 和有效的。
本发明的上述方面及其它方面在以下的发明详述和实施例中描述。
发明详述
(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形
式，包含这些盐形式的药物组合物，制备该盐形式的方法，和使用该 盐形式治疗和/或预防的方法，描述如下。
除非另有陈述，否则本文使用的术语"盐形式"和"化合物"各自是指 (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式，显
然，所涉及的化合物自身是游离碱。
I. (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺 本文所述的化合物是(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶) 基]_4-戊烯-2-胺的磷酸盐，1,2-乙二磺酸盐，柠檬酸盐，乳清酸(尿嘧啶 -6-羧酸)盐，R-扁桃酸盐，硫酸盐，1，5-萘二磺酸盐，D-天东氨酸盐和 一盐酸赖氨酸盐，所述化合物具有下式结构
6(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺及其盐的 制备方法有很多种。例如，制备(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺的方法描述在Caldwell等的PCT WO 99/65876和美国 申请11/270,018中，其相关部分如下描述。
一个合成手段包括汇集合成，其中，侧链(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧 羰基)-4-戊烯-2-胺与3-取代的5-卤代吡啶(5-溴-3-异丙氧基吡啶)在 Heck反应条件下偶联，然后除去叔丁氧羰基保护基。通常，使用在 W. C. Frank等，J. Org. Chem. 43:2947(1978)和N. J. Malek等，J. Org. Chem. 47:5395(1982)中所述的过程类型，其牵涉钯催化的烯烃和芳族卤 化物的偶联。(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺可如下合成
(i) (2R)-4-戊烯-2-醇可根据A. Kalivretenos， J. K. Stille和L. S. Hegedus， J. Org. Chem. 56:2883(1991)中所述方法从(R)-(+)-氧化丙烯制备，然后 用对甲苯磺酰氯在吡啶中处理，得到对甲苯磺酸(2R)-4-戊烯-2-醇酯。
(ii) 得到的甲苯磺酸酯可与20摩尔当量的甲胺(作为40%的水溶液)在 二甲基甲酰胺中加热，得到(2S)-N-甲基-4-戊烯-2-胺。(iii)得到的胺可 以与二碳酸二叔丁酯在醚中反应，得到侧链，(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰 基)-4-戊烯-2-胺。
卤代吡啶(如5-溴-3-异丙氧基吡啶)可通过两种不同途径合成。在 一个制备途径中，3，5-二溴吡啶在14(TC下与2摩尔当量的异丙醇钾在 无水异丙醇中在铜粉(为3,5-二溴吡啶的5。/。w/w)存在下在密封玻璃管 中加热14小时，得到5-溴-3-异丙氧基吡啶。从5-溴烟酸制备5-溴-3-异丙氧基吡啶的第二种制备途径如下(i)5-溴烟酸通过用亚硫酰氯处理 被转化成5-溴烟酰胺，然后中间体酰基氯与氨水反应，(ii)得到的5-溴
7烟酰胺，如前面在C. V. Greco等，J. Heteocyclic Chem. 7(4):761(1970) 中所述，通过用氢氧化钠和70%的次氯酸钙溶液处理，经历霍夫曼降 解，(iii)得到的3-氨基-5-溴吡啶，如前面在C. V. Greco等，J. Heteocyclic Chem. 7(4):761(1970)中所述，可通过与亚硝酸异戊酯在酸性条件经历 重氮化作用被转化成5-溴-3-异丙氧基吡啶，然后中间体重氮盐用异丙 醇处理，得到5-溴-3-异丙氧基吡啶。钯催化的5-溴-3-异丙氧基吡啶和 (2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺的偶联在乙腈-三乙胺(2:l，体 积比)中，使用由1摩尔％醋酸钯(11)和4摩尔％的三-0-甲苯基膦组成的 催化剂进行。反应可通过在8(TC加热所述组分达20小时，得到 (23)-(4￡)-^甲基-^(叔丁氧羰基)-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。可用30摩尔当量的三氟乙酸在0。C的苯甲醚中处理除去叔丁氧羰 基保护基，得到(23)-(45)-^甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
11.(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形
式
本文所述的化合物(新的盐形式)是如下的盐组成，其含有来自以下 的阴离子磷酸，1,2-乙二磺酸，柠檬酸，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)，R-扁桃酸，硫酸，1，5-萘二磺酸，D-天东氨酸和一盐酸赖氨酸，和含有来 自以下的阳离子(28)-(4￡)-仏甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺。包含本发明的盐的化学计量可以如下所述发生改变。
柠檬酸(2-羟基丙烷-l，2，3-三羧酸)具有酸强度不同的三个羧酸基 团，可与(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺上存在 的胺基团之一或两个反应，因此，酸基反应可以例如以下的比例进行 1个柠檬酸分子对1、 2或3个(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺分子，2个柠檬酸分子对1、 3或5个(2S)-(4E)-N-甲基 -5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺分子，4个柠檬酸分子对3个 (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺分子，等等。磷酸(H3P04)也具有酸强度不同的三个酸性质子。磷酸盐可与柠檬 酸盐一样，以相同的化学计量比存在。1，2-乙二磺酸具有两个羧酸基团。
1，2-乙二磺酸与(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺 之间的比可以不同，1分子的酸可与2分子的碱反应，2分子的酸可与 1分子的碱反应，或者1分子的酸可与1分子的碱反应，得到酸/碱的 化学计量比为1:1， 1:2和2:1。
硫酸，1，5-萘二磺酸，D-天东氨酸和一盐酸赖氨酸各具有酸强度不 同的二个酸性质子。这些中的每个盐可与1，2-乙二磺酸盐一样，以相同 的化学计量比存在。
乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)和R-扁桃酸各自具有一个酸性质子，并且 可以例如2:1或1:1 (酸:碱)的比与(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基 吡啶)基]-4-戊烯-2-胺结合。
在本发明公开的盐中，酸与碱((2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基 吡啶)基]-4-戊烯-2-胺)的摩尔比通常是l:2或l:l，但是其它的摩尔比(如 3:2和2:1)也是可能的。
根据本文所述的盐的形成方式的不同，盐可具有包藏了在成盐期 间存在的溶剂的晶体结构。因此，盐的存在形式可以是水合物和其它 的相对于(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺具有
不同的化学计量的溶剂的溶剂合物。
盐形式的制备方法可以不同。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基 吡啶)yl)]-4-戊烯-2-胺的盐形式的制备包括
(i)适当纯的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的游离碱或者游离碱在适当溶剂的溶液中与任何的酸混合，酸是纯 形式或者是任何酸在适当溶剂中的溶液形式(通常含有0.5到1当量的酸)。(iia) 如有必要冷却所得的盐溶液导致沉淀，或者
(iib) 加入适当的反溶剂导致沉淀，或者
(iic) 蒸发第一溶剂并加入新的溶剂，并重复步骤(iia)或步骤(iib)，
和
(iii)过滤和收集盐。
使用的化学计量、溶剂混合物，溶质浓度和温度可以改变。可用 于盐形式的制备和/或重结晶的典型的溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、 异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙腈。
根据本发明的另外的方面，提供了实质上为结晶形式的本发明的 磷酸盐和1，2-乙二磺酸盐。
尽管发现有可能制造出具有大于80%结晶的形式的本发明的磷酸 盐和1，2-乙二磺酸盐盐，"实质上结晶"意在包含大于20%，优选大于 30%，更优选大于40%(例如大于50%、 60%、 70%、 80%或者90%中任 何)的结晶。
根据本发明的另外的方面，还提供了部分地为结晶形式的本发明 的磷酸盐和1,2-乙二磺酸盐。"部分地结晶"意在包括5%，或从5% 到20%,或在5%和20%结晶之间。
结晶度(％)可通过本领域技术人员使用X射线粉末衍射(XRPD)测 定。也可使用其它技术，如固态NMR， FT-IR，拉曼光谱测定法，差 示扫描量热法(DSC)和微量热法。
结晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺盐可 如下所述使用X射线粉末衍射(XRPD)进行分析
用从Bragg方程式计算得到的d值确认的峰和强度已经从结晶盐的衍射图形中提取出来。在表中仅仅列举了最具特征性、显著的、区 别性和/或可重现的主要峰，但是可以使用常规方法从衍射图形中提取 到附加的峰。这些在误差限度内可重现的主要峰的存在，用于大部分 的足够确认所述结晶盐存在的情况。
使用PANalyticalX'PertProMPD衍射计，从1-60° 29，在内标准 参考条件下，进行96分钟的X射线衍射分析。相对于标准值校正29 角，随后将其换算成d值(距离值)。d值可在最后一位小数位上在土2 的范围内改变。样品制备根据例如在Giacovazzo， C.等(1995)， Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder， R. L《1996)， Introduction to X-Ray Powder Diffractometry， John Wiley & Sons ， New York; B腿，C. W.(1948) ， Chemical Crystallography, Clarendon Press, London or Klug， H. P. & Alexander, L. E.(1974)， X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York中描述的那些标准方法进行。
本文使用的术语"稳定性"包括化学稳定性和固态稳定性。
"化学稳定性"意在包括有可能在正常的储藏条件下储存本发明 的盐，该盐为分离形式，或为该盐与可药用的载体、稀释剂或助剂混 合的制剂形式(如口服剂型，如片剂，胶囊等)，而无显著程度的化 学降解或分解。
"固态稳定性"意在包括有可能在正常的储藏条件下储存本发明 的盐，该盐为分离的固体形式，或为该盐与可药用的载体、稀释剂或 助剂混合的固体制剂形式(如口服固体剂型，如片剂，胶囊等)，而 无显著程度的固体转变(例如结晶，重结晶，固态相转变，水合，脱 水，溶剂合或脱溶剂作用)。
"正常的储藏条件"的例子包括温度从-8(TC到50°C (优选0-40°C，更优选室温，如15。C到3(TC)，压力从0.1到2巴(优选在大气压力下)，相对湿度为5到95% (优选10到60%)，和/或暴露在460勒克司的UV/可见光下，持续延长时段(即，大于或等于六个月)。在这种条件下，本发明的盐可被发现具有低于15%，更优选低于10%，和特别是低于5%的化学降解/分解，或固态转变，视情况而定。本领域技术人员可理解的是，上面关于温度、压力和相对湿度的上限和下限表示正常的储藏条件的极端值，并且这些极端值的某些组合(例如50。C的温度和0.1巴的压力)在正常储存时不会被经历到。
本发明的另外方面包含盐的制备方法。盐形成的确切条件可凭经验来确定。可在受控的条件下通过结晶获得盐。
本发明的一个实施方案涉及具有在d-值为18.6、 9.3、 4.25、 3.99和3.11A和/或实质上如表1所定义的特定峰的X射线粉末衍射图形的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸盐。
本发明的另一实施方案涉及具有在d-值为5.6、 4.33、 4.19和3.76A和/或实质上如表2所定义的特定峰的X射线粉末衍射图形的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1，2-乙二磺酸盐。
III.治疗方法
本文所述的盐形式可在对病况或者病症敏感的对象中预防和/或治疗病况或者病症的方法中使用。例如，可以对有需要的患者给用有效量的化合物，用于有效地提供一定程度的对CNS病症进展的预防(即，提供保护作用)，CNS病症症状的改善，和CNS病症复发的改善。
该化合物可用于治疗和/或预防其中已经推荐其它类型的烟碱化合物可作为治疗剂的这些类型的病况和病症。例如，参见，Williams等，
12DN&P 7(4):205-227(1994)， Arneric等，CNS Drug Rev. 1(1):1-26(1995)，Arneric等，Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100(1996)， Bencherif等，JPET 279:1413(1996)， Lippiello等，JPET 279:1422(1996)， Damaj等，Neu腦ience(1997)，Holladay等，J. Med. Chem 40(28):4169-4194(1997)，Bannon等，Science 279:77-80(1998)， PCT WO 94/08992， PCT WO96/31475，和Bencherif等的美国专利5， 583， 140， Dull等的美国专利5， 597， 919，和Smith等的美国专利5， 604， 231，其作为全文并入本文作为参考。
该化合物调节患者脑中的烟碱受体。因此，该化合物能够表现烟碱药理学，并且特别地用作烟碱部分激动剂。
受体结合常数提供了化合物与患者的一些脑细胞的一半数量的有关受体部位结合能力的量度。参见Cheng，等，Biochem. Pharmacol.22:3099(1973)。用于制备盐的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]_4-戊烯-2-胺化合物对有关的受体具有极高的亲合力，结合亲合力处在较低的nM范围内。
该化合物通过有效地调节神经递质从神经元的分泌能够显示出烟碱功能。因此，该化合物能够实现乙酰胆碱、多巴胺及其它神经递质通过神经元的有关的释放。
该化合物当根据本文所述方法以有效量被使用时，在至少高于调节CNS神经元活性所需浓度的浓度下，对某些有关的烟碱受体具有选择性，但是不引起与不受欢迎的副作用有关的受体的显著活化。化合物相对于那些引起心血管副作用的神经节型受体的选择性通过这些化合物在大于调节CNS神经元活性所需浓度的浓度下缺乏激活肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力被证实。因此，化合物的给用提供了治疗窗，其中提供了某些CNS病症的治疗，并避免了某些副作用。也就是说，有效剂量的化合物足够提供对CNS的所需效果，但是不足以(即，不在足够高的水平下)提供不受欢迎的副作用。
该药物组合物可用于治疗各种CNS病症，包括但不限于神经变性病症，神经精神病学病症、神经病学病症和成瘾。该药物组合物可用于治疗认知缺陷(年龄相关性认识缺陷等)，注意方面的病症和痴呆(包括但不限于由于传染剂或者代谢障碍导致的)；提供神经保护；治疗惊厥和多处脑梗塞；治疗情绪障碍、强迫性和成瘾行为；提供镇痛作用；控制炎症(如由细胞因子和核转录因子KB介导的炎症)和治疗炎性疾病。在所述病症、疾病和病况中，本发明的药物组合物可用于治疗年龄相关性记忆损伤，轻度认知损伤，早老性痴呆(早期发病的阿尔茨海默氏病)，老年性痴呆(阿尔茨海默氏病痴呆)，莱维体痴呆，血管痴呆，阿尔茨海默氏病，中风，AIDS痴呆综合征，注意缺陷障碍，注意缺陷多动障碍，诵读困难，精神分裂症，分裂样精神病，分裂情感障碍，包括帕金森氏病的震颤麻痹，皮克病，亨廷顿舞蹈病，迟发性运动障碍，运动机能亢进，进行性核上性麻痹，克-雅病，多发性硬化，肌萎縮性侧索硬化，癫痫，抑郁症，恐慌症，双相病，广泛性焦虑症，强迫症，愤怒爆发，图雷特综合症，孤独症，毒品和酒精成瘾，烟草成瘾，肥胖症，剧痛，神经性疼痛，炎性疼痛，溃疡性结肠炎，过敏性肠综合征，恶病质，骨关节炎，牛皮癣，类风湿性关节炎，内毒素血症，脓毒症，哮喘，动脉粥样硬化和特发性肺纤维化。
因此，本发明涉及用于治疗用途的上述的盐。本发明进一步涉及剂所述盐在制备用于治疗中枢神经系统病症的药物中的应用。本发明还提供了治疗中枢神经系统病症的方法，包括对有需要的哺乳动物给用治疗有效量的本发明的盐。另外提供了治疗选自以下的病症的方法年龄相关性记忆损伤，轻度认知损伤，早老性痴呆(早期发病的阿尔茨海默氏病)，老年性痴呆(阿尔茨海默氏病痴呆)，莱维体痴呆，血管性痴呆，阿尔茨海默氏病，中风，AIDS痴呆综合征，注意缺陷障碍，注意缺陷多动障碍，诵读困难，精神分裂症，分裂样精神病和分裂情感障碍。另外提供了治疗选自以下的病症的方法阿尔茨海默氏病相关痴呆，注意缺陷障碍，轻度认知损伤和年龄相关性记忆损伤。IV.药物组合物
根据本发明的一个实施方案，提供了药物组合物，其包含治疗有
效量的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形
式作为活性成分以及一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
组合物的给药方式可以改变。化合物可通过如下方式给药吸入(如以气雾剂或经鼻制剂形式，或使用Brooks等的美国专利4， 922，卯l中所述类型的递送物体形式，其全文并入本文)；局部(如洗剂)；口服(如在溶剂如含水或非水液体中)；静脉内(如在右旋糖或者盐溶液中)；作为输注剂或者注射剂(如作为在可药用的液体或液体混合物中的悬浮剂或乳剂)；鞘内；脑室内；或经皮(如使用透皮贴片或通过粉末喷射)。尽管有可能给用本体活性化学物的形式的组合物，但是优选每种化合物呈现为用于有效率地和有效地给药的药物组合物的形式。这种化合物的示例性的给药方法对于本领域技术人员是显而易见的。例如，组合物可以片剂、硬胶囊或按时释放胶囊形式给药。本文所述的药物组合物的给药可以是间歇进行的，或者以逐渐的、连续的、恒定的或受控的速率被给药至温血动物(如哺乳动物，如小鼠，大鼠，猫，兔，狗，猪，牛或猴)；但是有利地是，优选对人给药。另外，药物组合物的给药天数和每天的给药次数可以改变。给药优选为使得药物组合物的活性成分与对象体内的受体部位相互作用，影响CNS的功能。更准确地说，在治疗CNS病症中，给药优选为使得对这些有关的受体亚型的作用最大，其对CNS的功能有影响，而对肌肉类型的受体亚型的作用最小。
化合物的适当剂量是有效预防病症症状的发生或有效治疗患者遭受的病症的一些症状的量。"有效量"，"治疗量"或"有效剂量"是指足够引发所需的药理学效果或治疗学效果从而导致有效预防或治疗所述病症的量。因此，当治疗CNS病症时，化合物的有效量是指足够穿过对象的血脑屏障，从而与对象脑中的相关受体部位结合，并用于调节有关的烟碱受体亚型的活性(如调节神经递质分泌，从而导致有效预防或者治疗所述病症)的量。病症的预防通过病症症状的发病被延迟得以证实。病症的治疗通过与病症有关的症状的减轻或病症症状复发的改善得以证实。
有效剂量可以根据诸如患者的状况，病症症状的严重程度，和药物组合物的给药方式的不同而异。对于人类患者，有效剂量的典型化合物通常要求给用足够调节有关的受体从而影响神经递质(如多巴胺)的释放但是应当不足够以任何显著的程度诱导对骨骼肌和神经节的影响的量的化合物。化合物的有效剂量当然会根据患者的不同而异，但
是通常包括发生CNS效果或其它所需的治疗学效果的量，但是低于观
察到的肌肉和神经节效果的量。
通常，化合物的有效剂量可要求给药低于5毫克/千克患者体重的量的化合物。通常，化合物的给药量为低于约1毫克/千克患者体重到低于约100微克/千克患者体重，偶尔为约10微克/千克患者体重到低于100微克/千克患者体重。上述的有效剂量通常表示作为单一剂量给药的量，或者作为在24小时内以一个或多个剂量给药的量。
对于人类患者，化合物的有效剂量可要求给药至少约1毫克/24小时/患者，但是最多为约1000毫克/24小时/患者，通常最多为约500毫克/24小时/患者的量的化合物。
该化合物还可在引入其它成分的制剂组合物中被给药，所述其它成分诸如可用于配制诊断用组合物的那些类型的成分。诊断用组合物可根据Elmalch等的美国专利5,853,696和London等的美国专利5,969,144中所述被使用，其作为参考并入本文。
16化合物还可与其它的治疗用化合物诸如可用于治疗和/或预防CNS病症的那些化合物进行配制和/或给药。
美国临时申请60/746,808全文并入本文作为参考。V.实施例
提供以下实施例用于说明本发明，该实施例不被认为对本发明构成限制。在这些实施例中，除非另作说明，否则所有的份数和百分数以重量表示。
实施例l:确定与相关受体部位的结合根据Mazurov等的美国专利6,953,855中所述技术确定化合物与相关受体部位的结合，抑制常数(Ki值)(以nM表示)使用Cheng等，Biochem ， Pharmacol.22:3099(1973)的方式从IC5。值计算。低结合常数表示本发明的化合物与某些CNS烟碱受体具有良好的高的亲合力。
实施例2: (28)-(4￡)->^-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的合成
根据Caldwell等的PCT WO 99/65876和美国申请11/270,018中所述方法制备(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
实施例3: (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺磷酸盐的结晶
将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基4-戊烯l胺游离碱(452 mg)溶于丙酮(3.0 mL)并加入含水磷酸(130 mL， 〉85%)，得到的粘稠的沉淀物放置过夜，然后蒸发除去丙酮，加入少量的正庚垸，再次蒸发溶剂，固体经过真空干燥，以除去所有的残留的溶剂。然后，加入2-丙醇(2毫升)，几分钟后，形成针状晶体的物质。将淤浆搅拌过夜，然后滤出晶体并干燥，结晶材料在后面的实施例中用作晶种。以10K/分钟速率的差示扫描量热法(DSC)测量熔点。磷酸盐的熔
点为107.CTC (开始溶解)，峰值为108'C。
实施例4:磷酸盐的制备(2-丙醇作溶剂)
将pS)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基4-戊烯J-胺游离碱(829 mg)溶于2(TC的2-丙醇(4 mL)。向透明溶液中加入含水磷酸(0.24mL， 〉85%)，并加入实施例3的晶种。没有获得结晶。l小时后，蒸发溶剂，加入第二部分的2-丙醇(4mL)，固体进行淤浆化几分钟，然后再次完全地蒸发溶剂。该蒸发过程重复进行两次，首先是2-丙醇(3mL)，然后是异辛烷(4mL),直到获得干燥样品。得到的固体在2-丙醇(3mL)中经过过夜搅拌成淤浆，然后滤出产物，并在4(TC下真空干燥，得到约0.85克的结晶盐。获得以下的NMR数据-
NMR一H(500 MHz， DMSO-d6):8.17(lH， d)， 8.09(1H， d)， 7.46(1H，t)， 6.46(2H， m)， 4.75(1H, septet)， 3.04(1H， m)， 2.63(1H， m)， 2.47(3H，s)， 2.38(m， m)， 1.27(6H， d), l.即H， d)
盐中酸:碱的比为1:1。
NMR縮写
s 单峰
d 双重峰
t 三重峰
m 多重峰
DMSO:二甲基亚砜
通过XRPD对晶体进行分析，结果被制成下表(表l)。
表1:磷酸盐XRPD间距(A)相对强度
18.6 vs
9,3 s
7.8 vw
7.1 w
6.7 w6.5vw
6.3vw
6.2m
6.1vw
5.9w
5.6w
5.3w
5.2vw
5.1vw
5.0vw
4.83w
4.77w
4.69m
4.59w
4.53vw
4.49m
4.37m
4.34vw
4.25m
4.21w
4.14vw
4.11vw
4.07vw
3.99m
3.95vw
3.92w
3.76vw
3.69vw
3.65西
3.59w
3.46m
3.42vw3.36 m
3.25 w
3.18 vw
3.11 m
3.01 vw
2.99 vw
2.83 vw
2，72 vw
2.67 vw
2.34 vw
使用的定义
相对强度％*定义
80-100vs(极强)
30-80s(强)
4-30m(中等)
2-4w(弱)
<2vw(极弱)
*相对强度得自使用可变裂隙测得的衍射图形。实施例5:磷酸盐的制备(丙酮作溶剂，然后蒸发) 将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游离碱 (941 mg)溶于室温下的丙酮(5 mL)，并加入磷酸(270 pi, 〉85%)。得到 的粘稠沉淀通过蒸发完全干燥，然后，加入丙酮(5毫升)，固体物质 开始结晶，并且成淤浆化1小时，然后加入更多的丙酮(IO毫升)， 得到的淤浆搅拌过夜，然后过滤，用丙酮洗涤(2x2毫升)。产物在 4(TC真空干燥，得到1.12克的结晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基 吡啶)基-4-戊烯-2-胺磷酸盐，相当于约84%的收率。
实施例6:磷酸盐的制备(丙酮作溶剂，不蒸发)
将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游离碱 (1.14 g)溶于室温下的丙酮(10 mL)，并加入磷酸(200 ^， >85%)。加入 得自实施例3中的晶种，然后加入第二部分的磷酸(127微升)，几分钟 后开始结晶，然后加入另外的丙酮(5毫升)以稀释淤浆。得到的粘稠淤浆搅拌过夜，滤出并用丙酮洗涤三次(总共10毫升)。
产物在4(TC真空干燥，得到1.17克的结晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异 丙氧基吡啶译-4-戊烯-2-胺磷酸盐，相当于约73%的收率。
实施例7:磷酸盐的制备(乙酸乙酯作溶剂，不蒸发) 将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游离碱 (910mg)溶于室温下的乙酸乙酯(12mL)，并加入磷酸(260 pL， >85%)， 开始形成粘稠的块状物，加入实施例5的晶种，逐渐形成淤浆，淤浆 放置过夜，然后滤出，用乙酸乙酯洗涤4次(4x2 mL)，产物在40。C真 空干燥，得到1.09克的结晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基 -4-戊烯-2-胺磷酸盐，相当于约85%的收率。
实施例8:磷酸盐的制备(乙腈作溶剂，不蒸发)
将(2S)-(犯)-N-甲基-5-[3-(S-异丙氧基吡啶)基4-戊烯-:胺游离碱 (1.06g)溶于室温下的乙腈(13mL)，并加入磷酸(305 /^L， >85%)。最初 形式一些粘稠的沉淀物，然后加入实施例7的晶种，几分钟后开始结 晶，样品搅拌过夜，然后加入乙腈(3毫升)，然后滤出，用乙腈洗涤两 次(2x3毫升)。产物在40。C真空干燥，得到1.47克的结晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺磷酸盐，相当于约98%的收 率。
实施例9: (23)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1,2-乙二磺酸盐的结晶
将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游离碱 (403 mg)溶于室温下的2-丙醇(4 mL)，并加入1，2-乙二磺酸(331 mg， 95%)。最初获得透明溶液，但是在几分钟后开始自发地结晶。得到的 淤浆搅拌过夜，结晶被滤出，用2-丙醇洗涤(2xl毫升)，并在50°C 真空干燥，得到520毫克的结晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶) 基-4-戊烯-2-胺1,2-乙二磺酸盐，相当于约74%的收率。以10K/分钟的速率的差示扫描量热法(DSC)测量熔点，1，2-乙二磺 酸盐的熔点为183.2°C (开始溶解)，峰值为184"C。
盐中酸:碱的比是1:1。
画RiH(500 MHz， DMSO-d6):8.57(lH， d)， 8.50(1H， d)， 8.5(2H， m)， 8.16(IH， brt)， 6.69(2H， br t)， 4.93(IH， septet)， 3.32(1H， m)， 2.73(4H， s)， 2.7(1H， m)， 2.60(3H， brt)， 2.5(1H， m)， 1.34(6H， d)， 1.25(3H， d)
NMR縮写
br 宽峰
s 单峰
d 双重峰
t 三重峰
m 多重峰
表2: 1，2-乙」 距离(A) 18.0
9.4
9.2
7.7
7.3 6.0
5.8 5.6
5.5 5.2
4.9 4.8
:磺酸盐
相对强度
W
m m w m w w m w w w vw4.7m
4.6m
4.6m
4.44s
4.33s
4.27w
4.19s
4.11w
3.95vw
3.85vw
3.80w
3.76m
3.66w
3.63m
3.61m
3.51w
3.37w
3.35w
3.26w
3.24w
3.21w
3.18w
3.12vw
3.08w
2.87vw
2.77vw
2.67vw
使用的定义 相对强度％* 定义- vs(极强)
60-100 s(强)
20-60 m(中等)
8-20 w(弱)
<8 vw(极弱)
*相对强度得自使用可变裂隙测得的衍射图形。
实施例10: (23)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1,2-乙二磺酸盐的结晶(从丙酮结晶)
将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游离碱 (786 mg)溶于室温下的丙酮(10 mL)，并加入1,2-乙二磺酸(672 mg， 95%)。最初，形成粘稠的沉淀物，引入晶种后，材料开始结晶，3小时 后，加入更多的丙酮(3毫升)，然后，得到的淤浆搅拌过夜，滤出晶 体，用丙酮(5毫升)洗涤，在5(TC下真空干燥，得到1.05克的结晶 (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺-l，2-乙二磺酸 盐，相当于约76%的收率。
实施例11: (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1,2-乙二磺酸盐的结晶(从乙腈结晶)
将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺(932 mg) 溶于室温下的乙腈(15mL)，并加入1，2-乙二磺酸(797 mg， 95%)。在使 用实施例IO的材料引入晶种后，开始结晶，然后，得到的淤浆搅拌过 夜，滤出晶体，用乙酸乙酯洗涤(2x2毫升)，在4(TC下真空干燥， 得到1.23克的结晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯 -2-胺1，2-乙二磺酸盐，相当于约75%的收率。
实施例12:无定形的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺柠檬酸盐的制备
将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游离碱 (403 mg)溶于2-丙醇(4mL)，并加入一水合柠檬酸(363 mg)。形成粘稠的沉淀物，其通过蒸发干燥，得到的物质完全溶于乙醇(4毫升)中并 再次蒸发至干，形成无定形固体物质，该物质在2-丙醇(2毫升)中成
淤浆，并蒸发至干。然后将该物质溶于甲基异丁基酮(MiBK， 3 mL)， 完全蒸发溶剂，将物质在丙酮(8mL)中成淤浆，最后，蒸发丙酮，在室 温下真空干燥后获得无定形物质。
实施例13: ps)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺的乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)盐的制备
将乳清酸(0.663 g， 4.25 mmol)加入到(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-异 丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺(1.00 g， 4.27 mmol)在绝对乙醇(6 mL)中的 溶液中，混合物搅拌并加热至接近回流。几乎所有固体溶解，通过旋 转蒸发将溶液浓縮得到灰白色泡沫状物质，将残余物溶于乙酸乙酯(7.8 mL)和绝对乙醇(1.8 mL),辅助以加热，得到的溶液被冷却到5°C，加 入另外的乙酸乙酯(6.8 mL)和乙醇(0.8 mL)，混合物被加热，溶液冷却 到环境温度，得到的混合物，其包含细小的白色固体，被冷却到5'C持 续48小时，过滤固体，用冷的乙酸乙酯洗涤(3 x 3 mL),在4(TC下真 空干燥22小时，然后进一步在5(TC干燥3小时，得到1.523 g(91.4%) 的白色粉末，m.p. 128.5-132°C(Fisher-Johns hot stage)。元素分析和NMR 是一致的，都表示l:l的化学计量。(:14112:^2005114&04的计算值:<:， 58.45%; H， 6.71%; N, 14.35%。
实测值C， 58.63%; H， 6.67%; N， 14.42%。
获得以下的NMR数据
NMR卄H(300 MHz, D20):8.16(1H， d)， 8.10(1H， d)， 7.45(1H， t)， 6.62(1H， d)， 6.35(1H， m)， 6.15(1H， s)， 4.76(IH， septet), 3.46(1H， m)， 2.73(3H， s)， 2.64(2H， m)， 1.38(3H， d)， 1.36(6H， d)。
实施例I4: (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-
胺的R-扁桃酸盐的制备
将R-扁桃酸(0.207 g， 1.35 11111101)加入到(28)-(46)-^甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺(0.319 g， 1.35 mmol)在异丙醇(2 mL)中的溶液种，将混合物涡流使扁桃酸溶解，旋转蒸发除去异丙醇，油状残 余物不从丙酮和己垸的各种混合物中结晶，因此旋转蒸发除去这些溶 剂，残余物不从乙酸乙酯和乙醚的混合物中结晶，因此再次旋转蒸发 使得混合物浓縮，将残余物置于冰箱( 5t:)达72小时，得到的固体物 质被破碎并在氮气流中干燥，其从己烷/丙酮结晶，得到487 mg(93%) 的针状结晶(m.p. 87-89°C; Fisher-Johns热台)。'H NMR表示1:1的化学
获得以下的NMR数据
NMR:iH(300 MHz， D20):8.17(1H， d)， 8.09(1H， d)， 7.45(1H， t)， 7.43(5H， m)， 6.62(1H， d)， 6.35(1H， m)， 5.00(1H， s)， 4.76(IH， septet)， 3.43(1H， m)， 2.73(3H， s)， 2,64(2H， m)， 1.38(3H， d)， L36(6H， d).
实施例15: (23)-(46)^-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺的硫酸盐，1,5-萘二磺酸盐(l:l和2:1)， D-天东氨酸(l:2)和一盐酸赖 氨酸盐(l:l和l:2)的盐制备
所有这些盐可以按类似方式制备
(i)将游离碱或游离碱在适当溶剂中的溶液与任何纯形式的酸混 合，或与任何酸在适当溶剂中的溶液(通常为0.5到1当量的酸)混合。
(iia) 如有必要将得到的盐溶液冷却，产生沉淀，或者
(iib) 添加适当的反溶剂引起沉淀，或
(iic) 蒸发第一溶剂并加入新的溶剂，并重复步骤(iia)或步骤(iib)，
禾口
(m)过滤并收集盐。
上文用于描述本发明，不被认为对本发明构成限制。本发明由权 利要求书及其等价体的范围来限定。
权利要求
1.(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸盐，1，2-乙二磺酸盐，柠檬酸盐，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)盐，R-扁桃酸盐，硫酸盐，1，5-萘二磺酸盐，D-天东氨酸盐或一盐酸赖氨酸盐。
2. 权利要求1的盐，其中(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺与酸的化学计量比(摩尔比)为1:2到2:1。
3. 权利要求1的盐，其中(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺与酸的化学计量比(摩尔比)为l:l。
4. 权利要求1的磷酸盐或1,2-乙二磺酸盐，其实质上是结晶形式。
5. 权利要求l的磷酸盐，其具有的X射线粉末衍射图形具有在d 佰为18.6、 9.3、 4.25、 3.99和3.11A禾[]/或实质上如表1所定义的特定峰。
6. 权利要求1的1,2-乙二磺酸盐，其具有的X射线粉末衍射图形 具有在d值为5.6、 4.33、 4.19和3.76A禾B/或实质上如表2所定义的特定峰。
7. 权利要求1-6中任一项的盐，其用于治疗用途。
8. 权利要求1-6中任一项的盐在制备用于治疗中枢神经系统病症 的药物中的应用。
9. 治疗中枢神经系统病症的方法，包括对有需要的哺乳动物给用 治疗有效量的权利要求1-6中任一项的盐。
10. 权利要求9的方法，其中病症选自年龄相关性记忆损伤， 轻度认知损伤，早老性痴呆(早期发病的阿尔茨海默氏病)，老年性痴呆 (阿尔茨海默氏病痴呆)，莱维体痴呆，血管性痴呆，阿尔茨海默氏病， 中风，AIDS痴呆综合征，注意缺陷障碍，注意缺陷多动障碍，诵读困 难，精神分裂症，分裂样精神病和分裂情感障碍。
11. 权利要求9的方法，其中病症选自阿尔茨海默氏病相关痴 呆，注意缺陷障碍，轻度认知损伤和年龄相关性记忆损伤。
12. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项的盐作为活性成分以及一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
13. 权利要求12的药物组合物，其用于治疗中枢神经系统病症。
14. 治疗中枢神经系统病症的药剂，其包含权利要求1-6中任一项 的盐作为活性成分。
全文摘要
本发明公开了(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸盐，1，2-乙二磺酸盐，柠檬酸盐，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)盐，R-扁桃酸盐，硫酸盐，1，5-萘二磺酸盐，D-天东氨酸盐或一盐酸赖氨酸盐，及其制备方法，包含该盐的药物组合物，及其应用。该盐可给药至易患或已患病况和病症如中枢神经系统病症的患者，用来治疗和/或预防这种病症。
文档编号C07D213/00GK101528698SQ200780016614
公开日2009年9月9日 申请日期2007年5月8日 优先权日2006年5月9日
发明者克雷格·H·米勒, 加里·M·杜尔, 卡罗琳·埃里克森, 朱里奥·A·穆诺兹, 泰斯法伊·赛伯哈图, 马丁·汉斯·伯林 申请人:阿斯利康公司;塔加西普特公司