专利名称：2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-［(四氢-2h-吡咯-2-氧基)甲基］苯酚的一种合成方法
技术领域：
本发明属医药合成技术领域，涉及式(I)的二苯并二氧辛酮类化合物 新的关键中间体合成制备方法。
c i)
背景技术：
二苯并二氧辛酮类化合物首次由SassaT.从天然产物中分离得到，且命名 为Penicillide (11-羟基-3-[ (1S) -1-羟基-3-甲基丁基]-4-甲氧基-9-甲基-5//，7//-二苯并[6，g][l,5]二氧辛烷-5-酮(r"ra/zec ra"Le股r 1974, 15， 45,3941-3942)。
Penicillide
通过高通量活性筛选，发现二苯并二氧辛酮类化合物是一种全新的胆固
醇转移酶抑制剂(CETP)，能够选择性升高高密度脂蛋白胆固醇，可以治疗 冠心病等心血管系统疾病。拜耳公司以Penicillide为先导物，以胆固醇转移 酶为药理模型，进行了系统的构效关系的研究，发现化合物I具有 IC50(nM)=15，t1/2(rat plasma)(h)=4.2的优秀的药效(拜耳公司的专利 WO2004039453, 肠o，m'c c& MWc/wa/ C7z謹'勿15(2005),3611-3614)。
与WO2004039453专利及中国专利申请200610119528.6比较，本发明从 化学经济学的角度出发，构建了化合物(I)作为关键中间体，从而把以前 二篇专利中，在最后一步上乙基的工作，提前到两个片段对接前来完成。在 WO2004039453专利最后一步上乙基，利用Still偶联，其收率仅22%;而中 国专利申请200610119528.6中，用Negeish偶联反应上乙基，其收率为45%; 这样大大降低了合成目标化合物的总收率，而增加了成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种能克服现有技术缺陷、新的用于合成二苯并二 氧辛酮化合物中间体——2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-
氧基)甲基]苯酚的合成方法。 本发明包括以下步骤
1) 以2-羟基-3-节氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸为原料，采用单质溴为溴代试 剂，制得2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
2) 将2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸与氮，氮-二甲基甲酰胺、氢 化钠、溴苯反应，制得2-羟基-3-节氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
3) 在氮气保护下，将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸用 Suzuki-Miyaura反应上乙基，采用三乙基硼为乙基源，四氢呋喃或氮，氮-二 甲基甲酰胺为溶剂，氯化钯为催化剂，醋酸铯为碱，在20 12(TC温度条件 下反应生成2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸；
4) 将2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸与四氢锂铝反应，生成 2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚；
5) 将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚与3， 4-二氢吡喃反应， 生成2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
本发明与现有技术相比，具备下述特点
第一，本发明从化学经济角度出发，构建了 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚作为关键中间体，从而把以前两篇 专利中，在最后一步上乙基的工作，提前到两个片段对接前来完成。提高了 反应的合理性和经济性。
第二 ，本发明在制备中间体化合物——2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸过程中的各反应物、催化剂、溶剂、选用的碱等工艺都可使有效地 避免脱溴副产物的形成，反应收率为50 70%。以确保最终化合物的生成。
通过本发明制备的2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧 基)甲基]苯酚用于合成二苯并二氧辛酮化合物，具有提高合成率、降低合成 成本的效果。
本发明步骤l)中，将2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于冰醋酸中， 加入溴，室温下搅拌后滤出白色结晶，用石油醚洗，再干燥、过滤，制得白 色针状结晶，即为2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步骤2)中，将2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于氮，氮-二甲基 甲酰胺中，搅拌下冷却至0°C，再加入氢化钠，在室温进再搅拌，最后滴加 溴苯，升温至5(TC，同时搅拌，除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水分 配，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层 析分离纯化，采用氯仿和甲醇混合组成的洗脱剂洗涤，制得浅红色针状结晶， 即为2-羟基-3-节氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步骤3)中，在氮气保护下，将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、 氯化钯、醋酸铯溶于四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下，室温时加 入三乙基硼的四氢呋喃溶液，保持2小时后，再加入二乙氧基胺、氯化铵水 溶液和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯提取，先用盐水洗，再用无水硫酸镁干燥， 过滤，取硅胶层析分离纯化，采用由氯仿和甲醇组成的混合剂洗脱，制得无 色结晶性粉末，即为2-羟基-3-节氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步骤4)中，将2-羟基-3-节氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于无水四氢呋喃中，在o'c时分批加入四氢锂铝，回流，搅拌，冷却至室温后，滴加水
饱和的乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液调体系的PH值为6，水相用乙酸乙酯 提取后，用盐水洗，再用无水硫酸镁干燥，过滤后，回收有机相，剩余物硅 胶层析分离纯化，采用由石油醚和乙酸乙酯组成的混合剂洗脱，制得白色结 晶，即为2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-p圣甲基苯酚。
步骤5)中，将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚和对甲苯磺 酸溶于二氯甲烷中，在0'C时滴加3， 4-二氢吡喃，搅拌后，再加入三乙胺， 分出有机相，用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收有机相，剩余物硅胶 层析分离纯化，采用由石油醚和丙酮组成的洗脱剂洗涤，制得白色结晶性粉 末，即为2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
图1为本发明的合成路线图。
图2为本发明的合成二苯并二氧辛酮化合物的路线图。
具体实施例方式
一 、本发明方法采用如图1所示的合成路线。
其中，起始原料的合成方法采用中国专利申请200610119528.6中所采用 的方法，反应各步所得化合物皆为新化合物。 二、具体操作步骤及方法
(1) 2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成
2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸分子结构式<formula>formula see original document page 7</formula>
取6. 5克2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于30ml冰醋酸中，加 入l. 7ml的溴，室温下搅拌5小时。过滤出白色结晶，用石油醚洗，干燥，过滤，得到5. 3克(收率为86%)白色针状结晶化合物，即2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。 检验
'H-丽R (CD3C1): S: 2.42 (s, 3H); 6.18 (br" s， 1H); 11.56 ( br" s， 1H) ppm. 13C-NMR(CD3C1): S: 20.2; 115.0; 119.4; 123.6; 126.3; 142.0; 142,8; 166.3 ppm. MS (EI): m/z=282 (M+2H)++
结论己获得2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。 (2) 2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成 2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的分子结构式
将8克2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于125ml氮，氮-二甲基甲 酰胺中，搅拌下冷却至0"C，分批加入2.875克氢化钠，在室温进一歩搅拌3 小时，滴加2.8ml的溴苯，在50度搅拌5小时，除去大部分溶剂，剩余物用 乙酸乙酯和水分配，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收， 剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(氯仿和甲醇的体积比为30: 1至10: 1) 得到9.1克(收率为88%)浅红色针状结晶化合物，即为2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
H-NMR (CD3OD): 5: 2.46 (s， 3H); 5.01 (s， 2H); 7.32-7.56 (m, 5H) ppm.
结果表示，已获得2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
(3 ) 2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成
检验:2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸的分子结构示:
在氮气保护下，将3.7克2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、293 毫克PdCl2和9.78克的醋酸铯溶于90ml的四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺 中，在搅拌下室温时加入浓度为1M ( 1摩尔三乙基硼分子溶于1000毫升四 氢呋喃)的三乙基硼的四氢呋喃溶液30ml，在该温度下保持2小时，加入少 量二乙氧基胺于反应体系中，再加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，水相用乙酸 乙酯提取2次，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回 收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(氯仿和甲醇的体积比为50: 1 25: 1)，得到3.23克(收率为75%)无色结晶性粉末化合物。将该粉末化合物检 验，具有如下特征
'H-丽R (CD3C1): 5: 0.95 (t， 3H); 2.10 (s, 3H); 2.60 (q, 2H); 4.95 (s， 2H); 7.20-7.46 (m， 5H) ppm.
证明上述粉末化合物即为2-羟基-3-节氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。
(4) 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚的合成 2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚的分子结构式将1.41克的2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于30ml无水 四氢呋喃中，在0"C时分批加入0.5克的四氢锂铝，进一步在回流时搅拌1 小时，冷却至室温，小心滴加水饱和的乙酸乙酯于反应液中，用饱和氯化铵 溶液调体系的PH值为6，水相用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，用盐水 洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱 剂(石油醚和乙酸乙酯的体积比为10: 1 6: 1)，得到1.2克(收率为90%) 白色结晶化合物。
将此白色结晶化合物进行检验，具有如下特征 !H-NMR (CD3C1): S: 1.15 (t， 3H); 2.30 (s, 3H); 2.78 (q, 2H); 4.92 (s， 2H); 4.94 (s， 2H); 7.35-7.50 (m, 5H) ppm.
证明，己获得2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚 (5) 2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚 的合成
2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的分 子结构式
将1.2克2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚和0.5毫克对甲苯 磺酸溶于10ml的二氯甲垸中，在0。C时缓慢滴加0.266m13， 4-二氢吡喃，进 一步搅拌5小时，加入少量的三乙胺于反应液中，分出有机相，用盐水洗， 无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(石 油醚和丙酮的体积比为30: 1)，得到1.3克(收率为86%)白色结晶性粉末 化合物。
将此白色结晶粉末化合物进行检验，具有如下特征'H-NMR (CD3C1): 5: 1.13 (t， 3H); 1.50-1.90 (m, 6H); 2.31 (s, 3H); 2.72 (q, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.98 (m， 1H); 5.00 (s， 2H); 5.01 (s， 2H); 7.37-7.58 (m， 5H) ppm. 证明已获得2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)
甲基]苯酚。 三、应用
通过本发明制得的化合物(I )——2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四 氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚作为中间体，经过对接、脱保护、环合等几步 反应，从而可以有效地合成二苯并二氧辛酮化合物，如图2所示。
本发明总收率可达4.67%，而\￥02004039453专利的总收率只有O. 12%， 中国专利申请200610119528.6总收率只有1.68%。
权利要求
1、2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法，其特征在于包括以下步骤1)以2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸为原料，采用单质溴为溴代试剂，制得2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；2)将2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸与氮，氮-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴苯反应，制得2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；3)在氮气保护下，将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸用Suzuki-Miyaura反应上乙基，采用三乙基硼为乙基源，四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺为溶剂，氯化钯为催化剂，醋酸铯为碱，在20～120℃温度条件下反应生成2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸；4)将2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸与四氢锂铝反应，生成2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚；5)将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚与3，4-二氢吡喃反应，生成2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
2、 根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法，其特征在于步骤1)中，将2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于冰醋酸中，加入溴，室温下搅拌后滤出白色结 晶，用石油醚洗，再干燥、过滤，制得白色针状结晶，即为2， 3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
3、 根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法，其特征在于步骤2)中，将2， 3-二羟 基_4_溴_5-甲基-6-氯苯甲酸溶于氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下冷却至(TC， 再加入氢化钠，在室温进再搅拌，最后滴加溴苯，升温至50'C，同时搅拌， 除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水分配，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，采用氯仿和甲醇混合组成的洗脱剂洗涤，制得浅红色针状结晶，即为2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
4、 根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法，其特征在于步骤3)中，在氮气保护下， 将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、氯化钯、醋酸铯溶于四氢呋喃 或氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下，室温时加入三乙基硼的四氢呋喃溶液， 保持2小时后，再加入二乙氧基胺、氯化铵水溶液和乙酸乙酯，水相用乙酸 乙酯提取，先用盐水洗，再用无水硫酸镁干燥，过滤，取硅胶层析分离纯化， 采用由氯仿和甲醇组成的混合剂洗脱，制得无色结晶性粉末，即为2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。
5、 根据权利要求1所述2-,氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法，其特征在于步骤4)中，将2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于无水四氢呋喃中，在0。C时分批加入四 氢锂铝，回流，搅拌，冷却至室温后，滴加水饱和的乙酸乙酯，用饱和氯化 铵溶液调体系的PH值为6，水相用乙酸乙酯提取后，用盐水洗，再用无水 硫酸镁干燥，过滤后，回收有机相，剩余物硅胶层析分离纯化，采用由石油 醚和乙酸乙酯组成的混合剂洗脱，制得白色结晶，即为2-节氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚。
6、 根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法，其特征在于步骤5)中，将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚和对甲苯磺酸溶于二氯甲烷中，在0。C时滴 加3， 4-二氢吡喃，搅拌后，再加入三乙胺，分出有机相，用盐水洗，无水 硫酸镁干燥，过滤，回收有机相，剩余物硅胶层析分离纯化，采用由石油醚 和丙酮组成的洗脱剂洗涤，制得白色结晶性粉末，即为2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
全文摘要
2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的一种合成方法，属医药合成技术领域，以2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸为起始原料，经过五个反应步骤制成，通过本发明制备的2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚用于合成二苯并二氧辛酮化合物，具有提高合成率、降低合成成本的效果。
文档编号C07D309/12GK101298447SQ20081012274
公开日2008年11月5日 申请日期2008年6月27日 优先权日2008年6月27日
发明者吴玉华, 孙智华, 孙美玲, 杰 张, 祝瑞章, 范尔康, 蒋旭平, 解家顺 申请人:扬州慧清医药科技开发有限公司