专利名称：2’-o-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-o-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法
技术领域：
本发明涉及2’ -0-(2-甲氧乙基)腺苷和2’ -0-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发，尤其是近来，随着第二代反义药物的深入研究发现，在核苷酸中掺入2’ -0-烷基核苷，可增强与RNA的亲和力，增强寡核苷酸对核酸酶的抗性，这其中2’ -0-甲氧乙基的效果较优越。随之，构成低聚物原料的寡核苷及其衍生物的需求量日趋增大，尤其是2’ -0-甲氧乙基核苷修饰物，有较大的市场前景。另一方面，在医药品的用途中，为了极力抑制由含有的杂质生成的副生成物，有必要使用非常高纯度的寡核苷及其衍生物。本发明提出了一种制备高纯度的寡核苷及其衍生物的方法。迄今为止适合工业化制备2’ -0-甲氧乙基核苷及其衍生物的方法国内还鲜有报道，国外主要有以下几种1. USP 2003/0078415 Al中公开了通过如下方法制备2，-0-(2-甲氧乙基)腺苷和2’ -0-(2-甲氧乙基)鸟苷的衍生物
权利要求
1. 一种如式A所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(1)将腺苷或其衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；和(2)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，所述C1-C6烷烃磺酸甲氧乙基酯选自甲基磺酸甲氧乙基酯(CH3S020CH2CH20CH3)，乙基磺酸甲氧乙基酯(CH3CH2S020CH2CH20CH3)，丙基(异丙基)磺酸甲氧乙酯(CH3CH2CH2S020CH2CH20CH3/
3.如权利要求1所述的方法中，所述芳环磺酸甲氧乙基脂或修饰芳环磺酸甲氧乙基酯是如下所示
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾， 或氢化钠；所述有机碱选自三乙胺，甲胺，二甲胺，吡啶，丁基锂，三甲基氢氧化铵，或三乙基氢氧化铵。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂中的腈类选自乙腈，丁月青,或丙月青。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述腺苷或其衍生物和烷基化试剂的摩尔比为1 1. 25-1. 9 ；较佳地为1 1.3-1.6 ；最佳地为1 1.4-1.5。
7.如权利要求1-6任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)之后还包括步骤(3)将含有式A化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到快速硅胶层析柱-上；(4)用混合溶剂洗脱，得到去除了杂质的洗脱液；和(5)将洗脱液蒸干后用乙腈水溶液结晶得到高纯度的式A化合物；以所述混合溶剂的总体积计，所述混合溶剂是含有4-10ν/ν%醇的卤代烷烃溶液； 所述醇选自下述的一种或一种以上甲醇、乙醇，正(异)丙醇，或丁醇；所述卤代烷烃选自下述的一种或一种以上二氯甲烷、氯仿。
8.一种如式B所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(a)将腺苷衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；(b)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；和(c)将得到的如式A所示的化合物通过腺苷脱氨酶转化成如式B所示的烷基化的鸟苷衍生物；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(a)将腺苷衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；(b)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；(c)将含有式A化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到快速硅胶层析柱上；(d)用混合溶剂洗脱，得到去除了杂质的洗脱液；和(e)将洗脱液和乙腈水溶液混合，结晶得到高纯度的式A化合物；和(f)将得到的如式A所示的化合物通过腺苷脱氨酶转化成如式B所示的烷基化的鸟苷衍生物；以所述混合溶剂的总体积计，所述混合溶剂是含有4-10ν/ν%醇的卤代烷烃溶液； 所述醇选自下述的一种或两种甲醇、乙醇，正(异)丙醇，或丁醇；所述卤代烷烃选自下述的一种或两种二氯甲烷、氯仿。
全文摘要
本发明公开了2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法。本发明提供了一种如式A所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤(1)将腺苷或其衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；和(2)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；其中，R1表示H，DMT(4，4’-二甲氧基三苯基甲基)，TR(三苯基甲基)，叔丁基二苯基硅基，或三甲基硅基；R2表示H，或MS(甲磺酰基)；R3表示H，AC(乙酰基)，IBU(异丁酰基)，BZ(苯甲酰基)，或芳烃。
文档编号C07H19/167GK102532228SQ20101062122
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者孙波 申请人:上海兆维科技发展有限公司