专利名称：：9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤的结晶体及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及到一种9-(2-磷酰甲氧基乙基)_腺嘌呤的结晶体及其制备方法。
背景技术：
：9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤{9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine,简称PMEA1是制备抗病毒药物9-[2-[双(特戊酰氧甲基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(adefovirdipivoxil，简写AD)的关键中间体(US4724233，US4808716和EP481214等)。在现有文献中，未见揭示PMEA的晶型与其在制备AD中反应性能之间关系的报道。而本发明的发明人发现不同晶型的PMEA在制备AD中的反应性能相去甚远。因此，提供一种有利于制备AD的PMEA结晶体是本发明需要解决的技术问题。
发明内容本发明的目的之一在于，提供一种有利于制备AD的PMEA结晶体；本发明的目的之二在于，提供一种制备上述PMEA结晶体的方法。本发明所述的有利于制备AD的PMEA结晶体(简记晶体1)，其X_射线衍射数据见表l、X-射线衍射图见图1表1衍射角2914.74018.64020.72023.42024.42025.56026.88029.880衍射强度(%)100.031.212.674.414.130.615.214.1备注使用Cu-Ka辐射。本发明所述的PMEA是按照JohnE.Starrett，Jr.等在J.Med.Chem.37:1857-1864(1994)中所报道的方法制得。将根据现有技术(JohnE.Starrett，Jr.等所述的方法)所制得的PMEA结晶体简记为晶体2。图1为晶体1的X-射线衍射图；图2为晶体2的X-射线衍射图。具体实施例方式—种制备本发明所述的晶体1的方法，其主要步骤是将晶体2(采用JohnE.Starrett,Jr.等所述的方法所制得的PMEA结晶体，其X-射线衍射数据见表2、X-射线衍射图见图2)置于反应器中，向该反应器中加入90°C100°C的去离子水，使晶体2溶解，再加入活性炭，搅拌后趁热过滤，搅拌所得滤液，使其迅速冷却到0°C5t:，并在此温度保温至少3小时，停止搅拌，在(TC5t:条件下，静置至少5小时，过滤，所得固体经干燥后即为目标物(晶体l)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>下面通过实施例对本发明作进一步阐述在实施例中，由PMEA制备AD的方程式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>实施例1a，1-氯甲氧基_2-氯乙烷的制备在500ml圆底烧瓶中，加入多聚甲醛(94g，3.13mol)，2-氯乙醇(250g，3.12mol)，通HC1气体，控制温度在22°C，直至固体完全溶解，停止通HC1，静置1小时，分出下层料液，加入无水氯化钙(50g)，通入氮气直至将HC1气体赶尽，减压蒸馏，收集7884°C/0.09MPa馏分，得281g，收率70%，GC检测含量大于97%。b，2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯的制备在500ml圆底烧瓶中，加入l-氯甲氧基-2-氯乙烷(152g，1.17mol)，升温至9(TC，滴加亚磷酸三乙酯(232g，1.39mol)，保持温度在125。C，反应3小时，减压蒸馏，收集148-151°C/0.09MPa的馏分，得微黄色液体(246g)，GC检测含量大于98%。c，PMEA的制备在2L反应瓶中，加入DMF(800ml)，搅拌下，加入腺嘌呤(25g，0.185mol)，无水碳酸钾(52g，0.377mol)，升温至60°C，搅拌0.5小时，在氮气的保护下，加入2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯(43g，0.186mol)，升温至78"，反应24小时，减压蒸出DMF(500ml)，冷却至室温，滴加三甲基溴硅烷(180g，l.176mol)，滴毕，恒温搅拌12小时，过滤，滤液减压浓縮至干，加入水(50ml)，静置分层，水层用40X氢氧化钠调节pH二3，冷却，静置至晶体析出完全，过滤，滤饼在IO(TC干燥12h，得白色固体(20g)，HPLC检测含量大于99X。此即为晶体2(其X-射线衍射数据见表2、X-射线衍射图见图2)。d，PMEA晶型的调整将晶体2(20g)加入到2L三口烧瓶中，加入水(1L)和活性炭(0.8g)，加热到回流，直至固体完全溶解，趁热过滤，将热的滤液转移至另一2L烧瓶，将烧瓶置于冰/水浴中(0°C5°C)，搅拌，l小时后有白色固体析出，继续搅拌2小时，然后将烧瓶放入冰箱(0°C5°C)，静置5小时，过滤，滤饼于IO(TC干燥，得白色粉末状固体(18.5g)，此为晶体1(其X-射线衍射数据见表1、X-射线衍射图见图1)，收率93%。e，阿德福韦酯(AD)的制备500ml反应瓶中加入DMF(90ml)，PMEA(晶体1，20g，0.073mol)，三乙胺(11.lg，0.109mol)，N，N-二环已基-4-吗啉脒(42.8g，0.146mol)，搅拌下滴加特戊酸氯甲酯(55.Og，O.365mol)，升温至58。C，保温反应4小时，冷却至30。C，加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌1小时，此时析出大量白色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(90ml)洗涤，合并滤液与洗涤液，用水洗涤(35mlx3)，合并水相用乙酸乙酯(30mlx3)洗涤。合并有机相，用2mol/LHCl(50mlx3)洗涤，合并水相，用冷的饱和I^C03溶液调节pH=7，此时有大量白色固体析出，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，5(TC真空干燥得白色固体(16g)，收率50%，HPLC检测含量大于97%。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.34(s，1H，芳环8-H)，7.95(s，1H，芳环2-H)，5.91(s，2H，NH2)，5.66(m，4H，CH2OP)，4.40(t，2H，J=5.OHz，CH2N)，3.94(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.85(d，J=7.8Hz，2H，OCH2P)，1.21(s，18H，CH3)。对照例1a-c的制备过程同例1，得到PMEA晶体2在500ml反应瓶中加入DMF(90ml)，PMEA晶体2(20g，0.073mol)，三乙胺(11.lg，0.109mol)，N，N-二环已基-4-吗啉脒(42.8g，0.146mol)，搅拌下，滴加特戊酸氯甲酯(55.Og，O.365mol)，升温至6(TC，保温反应5小时，TLC检测反应几乎未发生，继续反应24小时，发现反应仍未发生。实施例2a-d的制备过程同例1，得到PMEA晶体1PMEA晶体1(2.73g，0.Olmol)悬浮于DMF(35ml)中，加入三乙胺(2ml，0.013mol)，N，N-二环己基-4-吗啉脒(5.68g，0.02mol)及特戊酸氯甲酯(7.5g，0.05mol)，室温搅拌24小时，滤去不溶物，减压浓縮至干，用甲苯萃取，蒸干甲苯后得黄色油状物(2.Og)，收率38.4%。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.32(s，1H，芳环8-H)，7.91(s，1H，芳环2-H)，5.77(s，2H，NH2)，5.63(m，4H，CH2OP)，4.37(t，2H，J=5.OHz，CH2N)，3.92(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.82(d，J=7.7Hz，2H，OCH2P)，1.18(s，18H，CH3)。实施例3a-d的制备过程同例1，得到PMEA晶体1N2保护下，DMF(310ml)，PMEA晶体1(46.8g，0.17mol)，三乙胺(160ml，1.lOmol)，特戊酸氯甲酯(127.5g，0.85mol)，40。C反应30小时，加入乙酸乙酯(460ml)，室温下反应1小时，过滤，滤液用水、饱和氯化钠溶液各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮至干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/二氯甲烷=1/1)得微黄色油状物(30.5g)，加入二氯甲烷(160ml)，加热溶解，加入活性炭(5.0g)，30分钟后趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用石油醚(60-90°C)洗涤，真空干燥得类白色粉末阿德福韦酯(29.0g)，收率33.7X。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.36(s，1H，芳环8_H)，7.94(s，1H，芳环2_H)，5.92(s，2H，NH2)，5.66(m，4H，CH2OP)，4.41(t，2H，J=5.OHz，CH2N)，3.94(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.85(d，J5=7.8Hz，2H，0CH2P)，1.21(s，18H，CH3)。实施例4a，l-氯甲氧基-2-氯乙烷的制备在500L反应釜中，加入多聚甲醛(94kg，3.13kmol)，2_氯乙醇(250kg，3.12kmol)，通HCl气体，控制温度在22t:，直至固体完全溶解，最后成澄清液。停止通HC1，静置1小时，分出下层料液，加入无水氯化钙(50kg)，通入氮气直至将HCl气体赶尽，减压蒸馏，收集7884°C/0.09MPa馏分，得258263kg，收率65%左右，GC检测含量大于97%。b，2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯的制备在500L反应釜中，加入l-氯甲氧基-2-氯乙烷(152kg，1.17kmo1)，升温至90°C，滴加亚磷酸三乙酯(232kg，l.39kmol)，保持温度在125°C，反应4小时得微黄色液体，减压蒸馏，收集148-151。C/0.09MPa馏分，得255-261kg，收率96X左右，GC检测含量大于98X。c，PMEA的制备在2000L反应釜中，加入DMF(800kg)，搅拌下，加入腺嘌呤(25kg，0.185kmol)，无水碳酸钾(52kg，0.377kmo1)，升温至60°C，搅拌0.5小时，在氮气保护下，加入2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯(43kg，0.186kmo1)，升温至78°C，反应24小时，减压浓縮，蒸去DMF(500L)，冷却至室温，滴加三甲基溴硅烷(180kg，1.176kmol)，滴毕，反应16小时，减压浓縮至干，加入水(50kg)，静置，水层用40X氢氧化钠调节pH=3，冷却，过滤析出的晶体，滤饼IO(TC干燥12小时，得白色粉末状固体(20kg)，HPLC检测含量大于99X。此为晶体2(其X-射线衍射数据见表2、X-射线衍射图见图2)。d，PMEA晶型的调整将晶体2(10kg)加入到1000L反应釜中，再加入水(500L)，加热至回流，直至固体完全溶解，冷却后加活性炭(0.4kg)，再加热至回流，搅拌lh，趁热过滤，将热的滤液转移至另一反应釜中(预先用冷冻盐水冷却到0°C5°C)，搅拌3小时，停止搅拌，(TC5t:静置8小时，过滤，滤饼于IO(TC干燥12h，得白色粉末状固体(9.4kg)，收率94%。此为晶体1(其X-射线衍射数据见表1、X-射线衍射图见图1)。e，阿德福韦酯(AD)的制备在500L反应釜中加入DMF(89.5kg)，PMEA(晶体1，20kg，0.073kmo1)，三乙胺(10.25kg，0.109kmo1)，N，N-二环己基-4-吗啉脒(41.6kg，0.146kmo1)，搅拌下滴加特戊酸氯甲酉旨(55kg，0.365kmol)，升温至6(TC，保温反应4小时，冷却至3(TC，加入乙酸乙酯(600kg)，搅拌1小时，析出大量白色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(90kg)洗涤后弃去，合并滤液与洗涤液，用水(50kgx3)洗涤，合并水相用乙酸乙酯(30kgx3)洗涤，合并所有有机相，用2mol/LHCl(50kgx3)洗涤，合并水相，用冷的饱和K2C03溶液调节pH=7，此时有大量白色固体析出，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，5(TC真空干燥24小时，得白色固体(15kg)，收率46.8%，HPLC检测含量大于97%。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.36(s，1H，杂环8-H)，7.94(s，1H，杂环2-H)，5.92(s，2H，NH2)，5.66(m，4H，CH2OP)，4.41(t，2H，J=5.0Hz，CH2N)，3.94(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.85(d，J=7.8Hz，2H，OCH2P)，1.21(s，18H，CH3)。权利要求一种9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤的晶体1，其特征在于，所说晶体1的X-射线衍射光谱数据为，使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ表示，14.740，18.640，20.720，23.420，24.420，25.560，26.880和29.880。2.—种制备如权利要求1所述晶体1的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是将9-(2-磷酰甲氧基乙基)_腺嘌呤的晶体2置于反应器中，向该反应器中加入90°CIO(TC的去离子水，使晶体2溶解，再加入活性炭，搅拌后趁热过滤，搅拌所得滤液，使其迅速冷却到0°C5°C，并在此温度保温至少3小时，停止搅拌，在0°C5°C条件下，静置至少5小时，过滤，所得固体经干燥后即为目标物；其中晶体2的X-射线衍射光谱数据为，使用Cu-Ka辐射，以衍射角29表示，13.879，15.079，18.400,22.701,24.121,25.120,25.841和42.200。全文摘要本发明涉及到一种结晶体的9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤(PMEA)及其制备方法。所说PMEA结晶体的X-射线衍射光谱数据为，使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ表示，14.740，18.640，20.720，23.420，24.420，25.560，26.880和29.880。本发明所提供的PMEA结晶体有利于制备抗病毒药物9-[2-[双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(adefovirdipivoxil)。文档编号C07F9/6561GK101704846SQ20091019984公开日2010年5月12日申请日期2009年12月3日优先权日2009年12月3日发明者叶传永,叶波,徐金峰,李军,沈永嘉,王成云申请人:华东理工大学;三门腾龙化工有限公司