氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法

专利名称：氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体涉及氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基 -2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡啶及其盐的制备方法。
背景技术：
氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5，6，7-四氢噻吩并 [3， 2-C]吡啶l结构式为、<formula>complex formula see original document page 5</formula>
氢化吡啶衍生物1的盐具有血小板凝集抑制作用，具有良好的口服吸收性，较强的代 谢活性且毒性弱，因此是一种很有发展前途的抗凝药。
氢化吡啶衍生物1的制备方法主要以a -环丙基羰基-2-氟苄基卤素2 (其中X=F, CI， Br ,1)和2-氧-2, 4， 5, 6, 7, 7 a -六氢噻吩并[3, 2-C]吡啶盐3 (其中HA=HCI， H2S04, HBr, HI 等)縮合而得到。
3
EP-192535号公报记载了 2-氧-2， 4, 6, 7， 7 a -六氢噻吩并[3， 2-C]吡啶盐的制备方法， 但是该专利方法合成的步骤多、收率较低、合成成本高，不利于工业化大生产。
EP-542411号公报中记载了 2-乙酰氧基_5- ( a -环丙基羰基_2-氟苄基)-4， 5， 6， 7_四氢 噻吩并[3， 2-C]吡啶加成盐的方法，但是专利中披露的方法很难得到单一晶型的晶体。
a-环丙基羰基-2-氟节基卣素的化学合成方法较多。本发明对该化合物合成路线进行了 优化，选择了一条收率较高、成本较低的路线。

发明内容
本发明之前的公开技术中还没有发现一种较好的合成2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基 -2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡啶及其盐的方法。本发明提供了一种操作简便、 成本低廉、收率较高、反应条件易于实现且适合工业化生产2-乙酰氧基_5-(cl-环丙基-2-氟节基) -4,5,6,7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡啶的制备方法，本发明还提供了具有上述优点的 2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4, 5， 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-C]吡啶盐的制备方 法。
本发明的2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡 啶的制备方法包括如下步骤
1)中间体a -环丙基羰基-2-氟苄基卤素2的制备步骤<formula>complex formula see original document page 6</formula>
a. 2-氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格氏试剂，然后与环丙基氰反应生成中间 体5。
b. 中间体5与卣化试剂进行卤化反应，得到中间体2(中间体2中的基团x代表卤 素，具体为C1、 Br、 1)。
2)中间体2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7 a -六氢噻吩并[3, 2-C]吡啶盐3的制备步骤:
<formula>complex formula see original document page 6</formula>
c. 中间体6在碱性环境中脱酸后与保护试剂反应，将胺基进行保护，得到中间体7。
d. 中间体7的2位进行氧取代反应，得到中间体8。
e. 中间体8在酸性环境中脱去胺基保护基，得到中间体3。
3) 2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其
盐的制备步骤<formula>complex formula see original document page 7</formula>
f. 在碱性条件下，中间体2和中间体3在溶剂中发生縮合反应生成中间体9。
g. 中间体9与酰化试剂进行酯化反应，生成氢化吡啶衍生物l。
h. 在溶剂中氢化吡啶衍生物1和需要的酸生成盐。
本发明步骤a: 2-氟苄基溴在无水乙醚或四氢呋喃中与镁条反应生成格氏试剂。反应 温度0"C-60'C，反应时间2-5小时，反应完成后，与环丙基氰进行縮合反应，反应温度0 °C-60°C，反应时间4-6小时，反应完成后，常温水解，硅胶柱(石油醚乙醚=4; 1)纯 化或者减压分馏纯化得到中间体5。
步骤b:在溶剂中，中间体5和能够提供卤素的化合物进行卤化取代反应，生成中间体 2，本反应卤元素提供剂是卤素(氯气，溴素，碘)或NBS，反应溶剂是能够溶解中间体5且对 该反应没有副作用发生的溶剂，反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是 0°C-60°C，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-10小时，反应完成后， 进行减压蒸馏或硅胶柱纯化，得到中间体2。
步骤c: 4，5，6,7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐在溶剂中用碱脱去酸后，和保护基进行氨 甲基化反应，所有的4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡啶的盐都可以用能脱除酸的无机碱或有 机碱在溶剂中进行脱酸反应，最常用的无机碱是NaOH或KOH，有机碱是吡啶或三乙胺，脱 酸反应温度是-10'C-6CTC，时间是l-2小时，酸脱除后，就可以进行保护氨基，基团R指 用于氨基保护的的甲基化试剂，甲基化试剂很广泛，只要能生成稳定的产物且容易脱去保 护的试剂都可以，如Fmoc-Cl,TBS-Cl, (Ph) 3CC1等，反应溶剂只要能溶解反应物，且对反 应没有影响的溶剂都可以，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氯甲垸等，反应温度 随试剂或者溶剂的变化而变化,通常是-40'C-6(TC，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变
化而变化，通常是4-8小时，反应完成后，用常规的后处理方法就能得到中间体7。
步骤d:中间体7在溶剂中和正丁基锂反应，然后用原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者
硼酸正丁酯取代，最后用双氧水水解，反应溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或二氯六环，反应
温度随试剂或者溶剂的变化而变化，通常是10°C-80°C，反应时间也是随着试剂或者溶剂的 变化而变化，通常是4-12小时。反应完成后，用常规的后处理方式就可以得到中间体8。
步骤e:中间体8在溶剂中，酸性条件下脱去保护，溶剂是无水乙醚、四氢呋喃、氯仿、 二氯甲垸中的一种或者几种，酸主要是各种无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、氯化氢气体 等，优选氯化氢气体。在25°C-8(TC下反应，反应时间是随着试剂或者溶剂的变化而变化， 通常是4-16小时，反应完全后，用常规方法得到中间体3。
步骤f:中间体2和中间体3在溶剂中发生縮合反应，添加三乙胺或者吡啶做催化剂和 捕酸剂，反应溶剂只要不阻碍反应，没有特别规定，例如乙垸、环己垸、石油醚、苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、N、 N-二甲基甲酰胺、丁酮、 乙酸乙酯等。反应在25t)-10(TC下完成，反应时间随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常 是3-8小时。
步骤g:中间体9在溶剂中发生酯化反应，酰化剂是醋酸，醋酐，乙酰氯，醋酸乙酯， 醋酸五氟苯酯等，用吡啶、DMAP、 TMEDA或三氟化硼的乙醚复合物做催化剂，溶剂只要不阻 碍反应，对原料有一定的溶剂度之外，没有特别的限定，可以是乙腈、四氢呋喃、无水 乙醚或二氧六环等。无机酸通常是硫酸、'盐酸、氢溴酸、氢碘酸等。反应在25'C-60'C下完 成。反应时间随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-28小时，常规方法后处理得到l。
步骤h: 2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡 疲在溶剂中与酸反应生成盐，该反应的酸根据需要可以是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、 硫酸、枸橼酸、马来酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等，对于所使用的溶剂， 只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有特别的限定，可以是苯、甲苯、二氯 甲垸、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、异丙醚、乙腈等，反应温度随试剂或溶剂等的变化而
变化，但通常是-icrc-8crc，反应时间也随着试剂或溶剂的变化而变化，通常需要io分钟
到4小时，反应完成后，用常规的方法处理就可得到目标产物，这种方法得到的目标产物 各种晶型混合的产物，如制备单一晶型的目标产物，需在反应完成后，加入目标产物的晶 种，放置析晶，就可得到较纯的单一晶型的目标产物。
本发明提供2-乙酰氧基_5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-C] 吡啶及其盐的制备工艺，反应条件温和，易于实现放大生产，且可以通过控制反应温度、
反应时间、搅拌效果等因素，能够提高2-乙酰氧基-5-( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5, 6， 7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的合成收率及成品质量，有效地降低生产成本，适合工业化 生产。 —
以上所述的NBS为N-溴代丁二酰亚胺试剂，Fmoc-Cl为芴甲氧羰酰氯，TBS-C1为叔丁 基二甲基氯硅垸，(Ph) 3CC1为三苯基氯甲烷，DMAP为4-二甲氨基吡啶，TMEDA为四甲 基乙二胺。
具体实施例方式
现通过以下实施例进一步说明本发明，但并非限定本发明的范围。
实施例l环丙基-2-氟苄基酮的制备
在含有14. 4g (0.6mol)镁条的100ml无水四氢呋喃溶液中，边搅拌边滴加2-氟苄基 溴104g (0. 55mol)和无水四氢呋喃400ml的混合溶液，滴加完毕后，室温搅拌1小时，之 后搅拌加热回流2小时，反应完毕，放置至室温后，在反应体系中搅拌滴加37g (0.卩5mo1) 环丙基氰和250ml无水四氢呋喃的混合液，滴加完毕，室温搅拌2小时后，加热回流搅拌 反应2小时，反应结束后，向反应体系中缓慢滴加饱和的氯化铵的水溶液300ml，然后用 CH2Cl2萃取，萃取溶液依次用饱和NaHC03水溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减 压蒸除溶剂，得到的油状物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚)进行纯化，得到黄色油状物 68g，收率69%。
'H刚R (CDCI3) S ppm:0.85-0.88(2H,m)， 1.03-1.17 (2H, m) ， 1. 97-2. 01 (1H， m)， 3. 86 C2H, s),7. 03—7. 24(4H, m).
质谱(CI， m/z) :179(M++1)
实施例2 a -环丙基羰基-2-氟节基溴的制备
将实施例1得到的环丙基-2-氟苄基酮68g (0. 38mol)溶解在800ml 二氯甲烷中，搅拌 下滴加64g (0.4mol)溴素，滴加完毕后，回流搅拌反应8小时，反应完毕后，将反应溶液 缓慢的倒入冰水混合物中分液，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，依次用饱和NaHC03水溶 液、饱和食盐水洗涤，'无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的油状物用硅胶柱层析(洗 脱剂为石油醚乙醚=3:1)进行提纯，得到a-环丙基羰基-2-氟苄基溴76g(0.29mo1)，收 率77. 5%。
丽R (CDCI3) Sppm:0.91—0.99(2H,m)， 1. 00-1. 15 (2H， m) ， 2. 11—2. 13(1H, m) ， 5.94 -5.95(1H，m)， 7. 03-7. 48 (4H, m).
质谱(CI， m/z) :259(M++1)
实施例3 N-三苯基-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3, 2-C]吡啶的制备
4, 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡啶盐酸盐17. 5g (0. lmol)，溶于100ml 二氯甲垸中，常温 下滴加4g(0. lmol)NaOH溶解在50ml水中的溶液，滴加完毕，然后常温搅拌反应2小时， 分液，有机层用lmol/ml稀盐酸水溶液洗涤，然后依次用饱和的NaHC03水溶液、饱和食盐 水洗涤后，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，加入14ml三乙胺，搅拌下滴加27. 9g三苯基氯 甲垸和50 mlCH2Cl2溶液，滴加完毕，室温反应6小时，分液，有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至干。得到粘稠液体，然后加入无水乙醚，析出固体，过 滤，无水乙醚洗涤滤饼，烘干得类白色固体32g，收率84%。
熔点147°C-151°C
^ NMR (CDCI》Sppm:2. 34-3.pl (4H,m)， 3.34(lH，s)， 6.43 (d, j=6. 5 Hz， 1H)， 6.82 (C， j二6.5 Hz， 1H)， 6.90-7.52 (15H, m)
质谱(CI, m/z) :382(M++1)
实施例4 2-氧-N-三苯基-2, 4, 5, 6, 7, 7a-六氢噻吩并[3, 2-C]吡啶的制备 将实施例3得到的N-三苯基-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡啶10. 8g (0. 028mol)溶 解于120ml无水四氢呋喃中，室温下，滴加12ml正丁基锂，滴加完毕，室温反应1小时后， 将反应体系降至-l(TC，滴加原甲酸三乙酯9ml和100ml的四氢呋喃的混合液，滴加完毕后， 室温反应l小时，然后加入20ml双氧水，回流反应5小时，反应完成后，加入200mlCH2Cl2 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至干，剩余物加入无水 乙醚，析出固体，抽滤烘干得到类白色固体8.5g(0.0218mo1)，收率77%。 镕点=210°。(分解)
力NMR (CDCI3) Sppm:1.43-3.74 (6H， m)， 4.06((1H,m)， 6.00(1H， s) ， 7. 48-7. 68 (15H，
m)
质谱(CI， m/z) :390(M++1)
实施例5 2-氧-2, 4， 5， 6, 7, 7a-六氢噻吩并[3， 2-C]吡啶盐酸盐的制备
将实施例4得到的2-氧-N-三苯基-2,4,5,6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-C]吡啶 8.5g(0.0218mol)溶解于300ml无水乙醚中，机械搅拌下通入干燥的氯化氢气体，有固体析 出，等反应完全后，过滤固体，用无水乙醚洗涤，烘干，得到类白色固体3.9g，收率92.6%。
熔点=210"(分解)
NMR (DMS0-d6) S ppm:4. 46—4. 80 (2H， 2d)， 4.56-4.96 (1H， m)， 6.45 (1H， s) 质谱(CI， m/z) :156(M++1)
实施例6 5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻吩并[3, 2-C] 吡啶的制备
将实施例5得到的2-氧-2,4，5,6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐酸盐3. 9g溶于 120mlDMF中，添加实施例2得到的a-环丙基羰基-2-氟苄基溴4. 8g和三乙胺10ml，回流 反应6小时。然后向反应体系中加入50ml纯净水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚乙 酸乙酯=3:1)进行提纯后，得到油状物2.6g，收率:3將，
'H NMR (CDCI3) S卯m:0.75-0. 94(2H，m)， 0.99-1.12 (2H， m) , 1. 83-2. 04(1H， m)， 2. 01 -2. 15(1H，m)，2.25-2. 55和2.47-2.60(合计2H，各m) ， 2.85和3.12 (合计2H，各 d， J=12. OHz) ， 3. 88-4. 01和4. 03-4. 12 (合计1H，各s) , 7. 10-7. 45他m).
质i普(CI， m/z) :332 (MM) ，262
分析元素C18H18FN02S，计算值C， 65.23; H， 5.48; N， 4.23;
实测值C， 65.07; H， 5.57; N， 4.20。
实施例7 2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-C] 吡啶的制备
将实施例6得到的5- (a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻吩并 [3， 2-C]吡啶2. 6g溶解在20ml乙腈中，然后添加乙酸酐6ml和少许浓H2S04，室温搅拌1 小时后，回流反应6小时，反应结束后，向反应体系中加入30ml纯净水，用乙酸乙酯萃取 反应液，萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到油状物， 然后加入石油醚，得类白色固体，用无水乙醚重结晶，得到类白色结晶体1.95g，收率67%.
熔点119°C-121°C。
NMR (CDCI3) S ppm:0.82-0. 95(2H，m)， 0.99-1.18 (2H， m) ， 2. 27(3H, s), 2. 21-2. 34
(lH,m)，2.70-2.95(4H，m)，3.46aH, d，J=l 5.0Hz) ，3.56 (lH,d，J=l5,0Hz), 4.82 (1H， s), 6.25(lH，s)， 7. 12-7. 55(4H'm).
IR谱(KBr) v^cm—1:1758, 1704
质i普(CI， m/z) :374(r+l), 304
分析元素C2。H2。FN03S，计算值C， 64.32; H， 5.40; N， 3.75;
实测值C， 64,45; H， 5.39; N， 3.74。
实施例8
2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3, 2_C] 吡啶盐酸盐的制备
将实施例7得到的2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4, 5, 6， 7-四氢噻吩并 [3，2-C]吡啶8g溶解在无水乙醇50ml中，室温搅拌下，缓慢滴加20ml5《的无水乙醇的氯化 氢溶液，至反应完全，然后加热回流l小时，活性炭脱色后，放置至室温，加入少量晶种， 24小时后，有晶体析出，等有大量晶体析出后，过滤，洗涤，6(TC烘干，得到白色晶体7.3g， 收率;83%。
熔点134°C-136°C。
'H丽R(CDCl3) S卯m:0.94-0. 98(1H，m)， 1.08-1.16 (2H， m) ， 1. 23-1. 32 (1H， m), 1. 86-1. 96 (1H， m) ， 2. 28 (3H， s) ， 3. 09-3: 20 (2H， m) ， 3. 57-4. 28 (4H, m) ， 6. 03(1H， s), 6. 45 (1H， brs)， 7. 35-7. 55 (3H， m). 7. 66-7. 73 (1H， m)
IR谱(KBr) v^cm—1:1758， 1704
质谱(CI， m/z) :374(M++1)，30权利要求
1.一种氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤①.中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备a.2-氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格式试剂，然后与环丙基氰反应，生成中间体5；b.中间体5与卤化试剂进行卤化反应，得到中间体2；②.中间体2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3的制备c.4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐6在碱性环境中脱酸后，将氨基进行保护，得到中间体7；d.将中间体7的2位进行氧取代反应，得到中间体8；e.中间体8在酸性条件下，脱去氨基保护，得到中间体3；③.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备f.中间体2与中间体3在碱性条件下发生缩合反应，生成中间体9；g.中间体9与乙酰化试剂反应，得到产物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1。
2. —种氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7_四氢噻 吩并[3，2-C]吡啶盐的制备方法，其特征在于，该方法包括权利要求l中的步骤以及步骤h: 2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基_2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3, 2-C]吡啶与需要的酸 反应，得到2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟节基)-4， 5， 6, 7-四氢噻吩并[3， 2-C]吡啶 的盐。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤a中用于制备格氏试剂的溶 剂是无水乙醚或四氢呋喃。
4. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤a中制备格氏试剂的温度是 随试剂的不同而不同的，通常为0°C-60°C，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为2-5 小时。
5. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤a中格氏试剂与环丙基氰进 行縮合反应的温度随试剂的不同而不同，通常为0°C-60°C，反应时间也随试剂的不同而不 同，通常为4-6小时。
6. 如权利要求t或2所述的制备方法，其特征在于步骤b中卤元素提供剂是卤素或 NBS，其中卤素为氯气、溴素或碘。
7. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤b中反应温度随试剂的不同 而不同，通常为0℃-60℃，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为4-10小时。
8. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤c中原料4， 5， 6， 7-四氢噻吩 并[3,2-C]吡啶盐脱去酸所用的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为NaOH或KOH，有机碱为 三乙胺或吡啶。
9. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤c中氨基保护基为所有能反 应且比较容易脱去保护的保护基，优选芴甲氧羰酰氯、叔丁基二甲基氯硅烷或三苯基氯甲 烷。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤C中反应温度随溶剂的不同 而不同，通常反应温度-4(TC-6(TC，反应时间也随溶剂的不同而不同，通常为4-8小时。—
11.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤d中中间体7在溶剂中先和 正丁基锂反应，然后和原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者是硼酸正丁酯进行取代反应，最 后用双氧水水解，双氧水的浓度优选30%。
12. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤e中脱氨基保护所用的酸是 硫酸、盐酸、氢溴酸或氯化氢气体，优选氯化氢气体。
13. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤e中脱保护所用的溶剂是无 水乙醚、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷，优选无水乙醚、四氢呋喃。
14. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤e中反应的温度随着溶剂的 不同而不同，通常为25°C-80°C，反应的时间随着溶剂和反应温度的不同而不同，通常为 4-16小时。
15. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤f中所用的催化剂和捕酸剂 是三乙胺或吡啶。
16. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤g中所用的酰化剂是醋酸、 醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯，优选醋酸或醋酐。
17. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤g中所用的催化剂是吡啶、 DMAP、 TMEDA或三氟化硼的乙醚复合物。
18. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤h中所用的酸是浓硫酸、盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、枸橼酸、马来酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中 的任一种。
全文摘要
本发明涉及氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的制备方法。本方法通过制备两个主要中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素2(其中X＝F，CL，Br，I)和2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3(其中HA＝HCL，H₂SO₄，HB_r，HI等)，两个主要中间体缩合得到的产物经醋酐酯化得到目标产物。目标产物和所需要的酸加成盐，在析晶的过程中，添加所需要的晶种得到晶型单一的晶体。
文档编号C07D495/04GK101343278SQ200810144299
公开日2009年1月14日 申请日期2008年8月2日 优先权日2007年12月11日
发明者白文钦, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司