专利名称：一种多尼培南的中间体化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体化合物的制备方法，具体的涉及一种多尼培南中间体
化合物的制备方法。
背景技术：
到今天为止，已经有大量的天然或合成的13 -内酰胺抑制剂的报道，从化合物的 结构上来说，可以分为氧青霉烷，青霉烯，碳青霉烯和单环的13-内酰胺氧青霉烷类，其中 碳青霉烯，尤其是甲基碳青霉烯，如亚胺培南，美罗培南，比阿培南对很多耐药菌有很 好的抗菌作用，尤其对B型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的|3 _内酰胺酶的抑制 剂。自从发现硫霉素对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有现在的抗菌活性以来，对于和硫 霉素相似的卡巴培南或培南的衍生物的的合成研究已广泛开展起来。
目前已经商品化的碳青霉烯类抗生素多尼培南(IV)。
英文名Doripenem
化学名 (+) - (4R， 5S， 6S) _6_[ (1R) +羟基乙基]+甲基_7_氧代_3_[ [ (3S， 5S) _5_[(氨 基磺酰氨基)_甲基]_3-吡咯烷基]硫]-l-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸
结构式
OH
^^^NHS。2NH2 NH
(IV) 专利文献1 :JP1993-294970(CN 1113233)报道过有广阔的抗菌谱的吡咯烷巯基 碳青霉烯衍生物——多尼培南是一种非常有用的抗生素。化合物(I)是制备多尼培南的一个关键的中间体，在专利文献2(W02007/020960)
中有过描述。
OH …
W H2 AOC 、AOC (I) 在以往的化合物(I)的合成中，操作较为复杂，基本上每一步的产物都需要后处
COOH理才投入下一步反应，操作繁琐，成本较高，或反应时间太长，不利于工业化操作。 专利文献2报道了一种一锅煮合成化合物(I)的方法，但最终产物的杂质较多，操
作繁琐，成本较高。 中国专利CN 1747954也报道了化合物(I)的制备方法(如下所示)，但其后处理
用到了硅胶色谱分离的方法，成本较高，并且产率只有54%。
<formula>formula see original document page 5</formula>
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备多尼培南的关键中间体的工 艺中产物的杂质较多、操作繁琐、成本较高和产率较低的缺陷，而提供了一种制备多尼培南 关键中间体的方法，本发明的制备方法产物收率较高、纯度较高、操作简单、后处理简单且 节约成本，并且易于实现工业化。
本发明涉及一种多尼培南的中间体化合物(I)的制备方法，其包括下列步骤
<formula>formula see original document page 5</formula> 惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在温度-6(TC 25t:下，化合物(II)和化合 物(III)在有机碱的作用下进行反应即可；其中AOC为烯丙氧羰基。 其中，所述的极性非质子溶剂较佳的为四氢呋喃、乙酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺、 乙腈、二氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种，更佳的为N， N- 二甲基甲酰胺和/或乙腈; 所述的极性非质子溶剂与化合物(II)的体积质量比较佳的为5 15ml/g，更佳的为8 10ml/g。 所述的有机碱较佳的为Q-C^烷基胺和/或C2_C12含氮杂环化合物，其中，C「C^ 烷基胺优选二异丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺和三正丁基胺中的一种或多种，C厂C^含氮杂 环化合物优选N-甲基吗啉和/或4-二甲氨基吡啶(DMAP);所述的有机碱的用量较佳的为化合物(II)的1. 0 1. 5倍，更佳的为1. 1 1. 2倍。本发明中，所述的C「C12烷基胺为 含1 12个碳的饱和烷基胺，包括直链和带支链的烷基胺、一级胺、二级胺和三级胺；所述 C2_C12含氮杂环化合物为含2 12个碳的含氮杂环化合物，包括含氮杂芳环。
所述的化合物(III)的用量较佳的为化合物(II)摩尔量的1.0 2.0倍，更佳的 为1.2 1. 5倍。 所述的温度较佳的为_30°C 25t:，更佳的为_5°C 0°C ;所述的反应的时间较佳 的以检测反应完全为止，一般为5小时 40小时。 此制备方法的后处理过程非常简单，只需要萃取、洗涤、浓縮即可得到纯的化合物 (I)，从而节省成本，易于进行工业化生产。 本发明中，所述的化合物(II)可由已知的方法制得，参考文献为世界专利 W02007052642。 本发明进一步涉及一种多尼培南的中间体化合物(I)的制备方法，其包括下列步
骤
CH3 N
0
C卜P、
Il/0CH2CCI3
OCH2CCI3 (VI) (VII)
O一P、
§zOCH2CCI3
,NHS02NH2 OH
OCH2CCI3
AOC
AOC
AOC
(I)
1)有机溶剂中，化合物(V)在金属催化剂的作用下，进行关环反应形成化合物
2) 化合物(VII)在碱的作用下，和化合物(VI)反应，生成化合物(II);
3) 惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在温度-6(TC 25t:下，化合物(II)和化 合物(III)在有机碱的作用下进行反应即可； 步骤1)中各反应条件可为此类反应的常规条件，优选的条件如下所述的有机溶 剂较佳的为乙酸乙酯；反应的温度较佳的为20°C 6(TC，更佳的为40°C 6(TC，最佳的为 50°C 55t:;所述的金属催化剂较佳的为铑催化剂，优选醋酸铑；反应的时间较佳的以检测 反应完全为止， 一般为0. 5 2. 0小时。 步骤2)中各反应条件可为此类反应的常规条件，优选的条件如下将步骤1)所得 物质冷却至(TC后，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，然后加入化合物(VI)，滴加二异丙基乙基胺(DIEA)，进行反应。反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0. 5小时 6. 0小时。 步骤3)中各反应条件与前述由化合物(II)制化合物(I)的方法中的反应条件相 同。 其中，步骤1)和步骤2)均可以不进行后处理而直接进行下一步骤，即用"一锅煮" 工艺来制备化合物(I)，可以节省成本，易于实现工业化生产。按照前述方法，此时步骤3) 中溶剂、有机碱和化合物(III)的用量均参照化合物(II)而定，而"一锅煮"工艺中化合 物(II)不进行分离提纯，较难确定具体的量，因此根据本领域常识，这些用量均以化合物 (II)的理论产量为基础进行计算。 本发明中，所述的化合物(V)可参考下列文献制得专利US 0208889 ;所述的化合
物(III)可参考下列文献制得专利CN 101119997。 除特殊说明外，本发明涉及的试剂和原料均市售可得。 本发明的积极进步效果在于本发明的制备方法操作简单，产物分离容易，产物纯 度和收率高，节约成本，易于实现工业化生产。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入约 80ml的DMF溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol)的 DMF (15ml)溶液中，冷却至0°C ，逐渐滴加三乙胺(2. 54g， 0. 025mol)，加入完后，_5°C 0°C ，
搅拌io小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐酸洗，调ra为3
左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减
压蒸干，得类白色泡沫状固体(1)，减压干燥，约6. 57g，收率67.5%。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 实施例2 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入约 54. 5ml的DMF溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol) 的DMF (15ml)溶液中，冷却至0°C ，逐渐滴加N-甲基吗啉(2. 53g， 0. 025mol)，加入完 后，-5t: ot:，搅拌IO小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐
酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出
乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(1)，减压干燥，约5. 86g，收率60.2%。
化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例3 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入约 163. 5ml的乙腈溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol) 的乙腈(15ml)溶液中，冷却至(TC，逐渐滴加二异丙基乙基胺(3. 23g，0.025mol)，加入完
7后，-5t: ot:，搅拌io小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐 酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出
乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约5. 85g，收率60. 1 % 。
化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例4 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(5. 45g，0. 0089mol)，加入 约50ml的DMF溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (2. 64g，0. 0089mol) 的DMF(10ml)溶液中，冷却至0°C，逐渐滴加二异丙基乙基胺(1. 62g，0. 0125mol)，加入完 后，-5t: ot:，搅拌12小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐
酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出
乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约3. 2g，收率65. 1%。
化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例5 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(5.45g，0.0089mol)，加入约 50ml的DMF溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (2. 64g，0. 0089mol)的 DMF(10ml)溶液中，冷却至(TC，逐渐滴加三丁基胺(2. 32g， 0. 0125mol)，加入完后，-5。C
(TC，搅拌15小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐酸洗，调ra
为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯
层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约2. 84g，收率58. 3% 。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 实施例6 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入约 80ml的乙腈溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0.0179mo1)的 乙腈(15ml)溶液中，冷却至(TC，逐渐滴加三乙胺(2. 54g，0.025mol)，加入完后，_5°C
(rc，搅拌io小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐酸洗，调ra
为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯
层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约6. 05g，收率62. 1 % 。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 实施例7 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入约 109ml的乙腈溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0.0179mo1) 的乙腈(15ml)溶液中，冷却至(TC，逐渐滴加N-甲基吗啉(2. 53g，0. 025mol)，加入完 后，-5t: ot:，搅拌10小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐
酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出
乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约5. 70g，收率58. 5 % 。
化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例8 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 约80ml的乙腈溶解混合，冰浴冷却至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol) 的乙腈(15ml)溶液中，冷却至(TC，逐渐滴加三正丁基胺(4.63g，0.025mo1)，加入完 后，-5t: ot:，搅拌IO小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯层用一当量的稀盐
酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，饱和食盐水洗两次，分出
乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(1)，减压干燥，约5.41g，收率55.6X。
化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例9 :式(I)的化合物的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加 入约100ml的二氯甲烷溶解混合，沐浴冷却至0。C左右，加入含有化合物(III) (5. 28g， 0. 0179mol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，冷却至0°C ，逐渐滴加三乙胺(2. 54g， 0. 025mol)，加 入完后，-5t: Ot:，搅拌12. 5小时反应完全，加入二氯甲烷，水萃取，二氯甲烷层用一当量 的稀盐酸洗，调Kl为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调PH值为7-8，饱和食盐水洗两 次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，石油醚和乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱分离得类白色泡沫状固 体(1)，减压干燥，约4. 3g，收率45.3X。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例10 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 约44. 5ml的四氢呋喃溶解混合，冰浴冷却至0。C左右，加入含有化合物(III) (10. 56g， 0.0358mol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，冷却至0°C，逐渐滴加4-二甲氨基吡啶(2. 18g， 0. 0179mol)，加入完后，-60°C -2(TC，搅拌5小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸
乙酯层用一当量的稀盐酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，
饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约 5. 84g，收率60%。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例11 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加 入约140ml的乙酸乙酯溶解混合，冰浴冷却至Ot:左右，加入含有化合物(III) (6. 34g， 0. 02148mol)的乙酸乙酯(23. 5ml)溶液中，冷却至(TC ，逐渐滴加4-二甲氨基吡啶(3. 28g， 0. 02685mol)，加入完后，(TC 25。C，搅拌5小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙
酯层用一当量的稀盐酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，
饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约 5. 75g，收率59%。
化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例12 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 约44. 5ml的二氯甲烷溶解混合，沐浴冷却至0。C左右，加入含有化合物(III) (7.92g， 0.02685mol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，冷却至0°C ，逐渐滴加4-二甲氨基吡啶(2. 40g， 0. 01969mol)，加入完后，_30°C 25°C，搅拌40小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸
乙酯层用一当量的稀盐酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，
饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约 6. 04g，收率62%。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例13 :化合物(I)的合成 在氮气保护下，加入白色粉末状的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 约44. 5ml的二甲基亚砜溶解混合，冰浴冷却至Ot:左右，加入含有化合物(III) (7. 92g， 0.02685mol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，冷却至0°C ，逐渐滴加4-二甲氨基吡啶(2. 62g， 0. 02148mol)，加入完后，_30°C 25°C，搅拌40小时反应完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸
乙酯层用一当量的稀盐酸洗，调ra为3左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗，调ra值为7-8，
饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色泡沫状固体(I)，减压干燥，约 5. 99g，收率61. 5%。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 实施例14 :化合物(I)的合成 反应式
<formula>formula see original document page 10</formula>
将白色粉状的式(V)的化合物(3. 12g，0. 0105mol)用20ml乙酸乙酯混合，在40。C 下，氮气保护下搅拌溶解。加入(31.2mg，0.07mmo1)醋酸铑，5(TC搅拌反应，30分钟后冰浴 冷却至0。C，加入(13. 7mg，0. 112,1)D證禾口 (4. 07g， 0. 0108mol)化合物(VI)，在0°C以 下，逐渐滴加DIEA(l. 45g，0. 0112mol)，加入完后，搅拌约30分钟左右，冰浴冷却至零下5°C 左右，加入含有化合物(III) (2. 36g，0. 008mol)的DMF(15ml)溶液中，冷却至0°C ，缓慢滴力口 DIEA (1. 32g， 0. Olmol)，氮气保护下，搅拌10-12小时反应完全，加入30ml乙酸乙酯，30ml水 萃取，乙酸乙酯层用20ml的一当量的稀盐酸洗，调ra为3左右，加入约15ml的饱和碳酸氢 钠水溶液洗，调ra值为7-8， 10ml饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色 泡沫状固体(I)，减压干燥，约2. 8g，收率65. 1 % 。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 实施例15 :化合物(I)的合成 反应式
<formula>formula see original document page 11</formula> 将白色粉状的式(V)的化合物(3. 12g，0. 0105mol)用20ml乙酸乙酯混合，在40。C 下，氮气保护下搅拌溶解。加入(31.2mg，0.07mmo1)醋酸铑，2(TC搅拌反应，30分钟后冰浴 冷却至0。C，加入(13. 7mg，0. 112,1)D證禾口 (4. 07g， 0. 0108mol)化合物(VI)，在0°C以 下，逐渐滴加DIEA(l. 45g，0. 0112mol)，加入完后，搅拌约30分钟左右，冰浴冷却至零下5°C 左右，加入含有化合物(III) (2. 36g，0. 008mol)的DMF(15ml)溶液中，冷却至0°C ，缓慢滴力口 DIEA (1. 32g， 0. Olmol)，氮气保护下，搅拌10-12小时反应完全，加入30ml乙酸乙酯，30ml水 萃取，乙酸乙酯层用20ml的一当量的稀盐酸洗，调ra为3左右，加入约15ml的饱和碳酸氢 钠水溶液洗，调HI值为7-8， 10ml饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色 泡沫状固体(I)，减压干燥，约2. 7g，收率62. 1 % 。 化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例16 :化合物(I)的合成 反应式
o 将白色粉状的式(V)的化合物(3. 12g，0. 0105mol)用20ml乙酸乙酯混合，在40。C 下，氮气保护下搅拌溶解。加入(31.2mg，0.07mmo1)醋酸铑，2(TC搅拌反应，30分钟后冰浴 冷却至0。C，加入(13. 7mg，0. 112,1)D證禾口 (4. 07g， 0. 0108mol)化合物(VI)，在0°C以 下，逐渐滴加DIEA(l. 45g，0. 0112mol)，加入完后，搅拌约30分钟左右，冰浴冷却至零下5°C 左右，加入含有化合物(III) (2. 36g，0. 008mol)的DMF (15ml)溶液中，冷却至0°C ，缓慢滴力口 DIEA (1. 32g， 0. Olmol)，氮气保护下，搅拌10-12小时反应完全，加入30ml乙酸乙酯，30ml水 萃取，乙酸乙酯层用20ml的一当量的稀盐酸洗，调ra为3左右，加入约15ml的饱和碳酸氢 钠水溶液洗，调HI值为7-8， 10ml饱和食盐水洗两次，分出乙酸乙酯层，减压蒸干，得类白色 泡沫状固体(I)，减压干燥，约2. 61g，收率60%。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
实施例17 :化合物(I)的合成 氮气保护下，将白色粉末状的式(II)的化合物(18. 33g，30. lmmol)和化合 物(III) (8.43g，28. 57mmol)溶解于48.6ml的DMF中，在冰冷下加入二异丙基乙基胺 (6. 29ml)，让混合物在5t:下搅拌16个小时。将混合物添加到水(250ml)中洗涤4次。将 乙酸乙酯层合并，浓縮溶剂，得到浓縮物，正己烷和乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱分离，得到无定 形化合物(I) 10. 64g，收率65 % 。化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 [OO96]对比实施例1 :化合物(I)的合成(参考文献中国专利CN 1747954)
12<formula>formula see original document page 13</formula> 将磷酸酯VIII (16. 20g， 30. 10,1)和侧链(III) (8. 44g， 28. 57,1)溶解于 48. 6ml的二甲酰胺中。在冰冷下加入二异丙基乙基胺(6. 29ml)，让混合物在5t:下搅拌16 个小时。将混合物添加到水(250ml)中洗涤4次。将乙酸乙酯层合并，浓縮溶齐U，得到17. 10g 残渣，正己烷和乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱分离，得到无定形化合物(I) (8. 47g，54% )。
化合物(I)的性质测定结果,H-NMR S 1. 26 (d， 3H) ， 1. 30 (d， 3H) ， 1. 70 (m， 3H)， 3. 40 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 3. 90 (m， 5H) ， 4. 60 (m， 4H) ， 5. 20 (m， 5H) ， 5. 80 (m， 2H)。
将实施例17与对比实施例1对比可以看出，本发明的制备方法产率更高。
c<formula>formula see original document page 13</formula>
权利要求
一种多尼培南的中间体化合物(I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在温度-60℃～25℃下，化合物(II)和化合物(III)在有机碱的作用下进行反应即可；其中AOC为烯丙氧羰基。F2008102036178C0000011.tif
2. 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、乙 酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的极性非 质子溶剂与化合物(II)的体积质量比为5 15ml/g。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱为C「C^烷基胺和/或 C2_C12含氮杂环化合物；所述的有机碱的用量为化合物(II)摩尔量的1. 0 1. 5倍。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的Q-C^烷基胺为二异丙基乙基胺、三乙胺和三正丁基胺中的一种或多种；所述的C2_C12含氮杂环化合物为N-甲基吗啉和 /或4-二甲氨基吡啶；所述的有机碱的用量为化合物(II)摩尔量的l. 1 1.2倍。
5. 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述的化合物(III)的用量为化合物(II)摩尔量的1.0 2. 0倍。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的化合物(III)的用量为化合物(II)摩尔量的1. 2 1. 5倍。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的温度为_30°C 25t:;所述的反应的时间以检测反应完全为止。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的温度为_5°C 0t:;所述的反应的时间为5小时 40小时。
9. 一种多尼培南的中间体化合物(I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤<formula>formula see original document page 3</formula>1) 有机溶剂中，化合物(V)在金属催化剂的作用下，进行关环反应形成化合物(VII)，然后不经过后处理直接进行步骤2);2) 步骤l)所得物质在碱的作用下，和化合物(VI)反应，生成化合物(II)，然后不经过后处理直接进行步骤3);3) 惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在温度-6(TC 25t:下，步骤2)所得物质和化 合物(III)在有机碱的作用下进行反应即可。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯；所述的金属催化剂为铑催化剂；所述的关环 反应的温度为20°C 60°C ;所述的关环反应的时间以检测反应完全为止；步骤2)中所述的化合物(II)由下列方法制得将步骤1)所得物质冷却至(TC后，加 入催化量的4- 二甲基氨基吡啶，然后加入化合物(VI)，滴加二异丙基乙基胺，进行反应，反 应时间以检测反应完全为止；步骤3)中，所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酉旨、N， N-二甲基甲酰胺、乙腈、 二氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的极性非质子溶剂与化合物(II)的体积质 量比为5 15ml/g ;所述的有机碱为CrC12烷基胺和/或C2_C12含氮杂环化合物；所述的 有机碱的用量为化合物(II)摩尔量的1. 0 1. 5倍；所述的化合物(III)的用量为化合物 (II)摩尔量的1. 0 2. 0倍；所述的温度为-30°C 25°C ;所述的反应的时间以检测反应 完全为止。
全文摘要
本发明公开了一种多尼培南的中间体化合物(I)的制备方法，其包括下列步骤惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在温度-60℃～25℃下，化合物(II)和化合物(III)在有机碱的作用下进行反应即可；其中AOC为烯丙氧羰基。本发明的制备方法产物收率较高、纯度较高、操作简单、后处理简单且节约成本，并且易于实现工业化。
文档编号C07D477/20GK101747333SQ20081020361
公开日2010年6月23日 申请日期2008年11月28日 优先权日2008年11月28日
发明者俞雄, 刘相奎, 曹旭峰, 朱雪焱, 袁哲东 申请人:上海医药工业研究院