作为食欲肽拮抗剂的杂环类的制作方法

专利名称：：作为食欲肽拮抗剂的杂环类的制作方法作为食欲肽拮抗剂的杂环类本发明涉及式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物其中R'/I^相互独立地是氢或低级烷基；W是氳、卣素、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、低级烷氧基或被囟素取代的低级烷氧基，其不限于该取代基的数目；W是卣素、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；杂芳基是连接于哌啶基团上的碳原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自已发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂且相关的化合物可以用于治疗涉及食欲肽通路的病症，如睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟緩、运动失调如亨廷顿舞蹈或s7病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症(seizuredisorder),癲痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或扩大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。食欲肽(下丘泌素)是一个下丘脑神经肽家族，在调节摄食行为、能量内稳态、醒睡周期中起重要作用(^/^e/，及ev.户5"j;cAo/.，55，"5-74&20似)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A,33个^J^酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B,28个氨基酸)从相同的前体通过蛋白酶解加工130个氨基酸的前食欲肽原衍生而来(ffe丄"^！等人，/V(c7VW/爿cflrfS爿，95，322-327，S"A:"r"/Z:等人，CW/，"，79卯)。食欲肽水平表现出昼夜变化，在活性周期最高。已鉴定了称为食欲肽-1受体(OX,R)和食欲肽-2受体(OX2R)的两种受体亚型。这两种受体在结合测定和功能测定中的特性显示OX2R对于OX-A和-B是非选择性受体，而OX,R对OX-A是选择性的，反过来说，OX-A是非选择性神经肽且以相似的亲和力结合于0&R和OX2R，而OX-B是选择性的且对OX2R具有较高亲和力(S"A:Mm;Z等/sCe"，"，7"S)。两个受体都属于G-蛋白偶联受体(GPCR)的A类家族，所述受体经由Gq,n偶联以活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca"水平升高。然而，已显示OX2R还可以经由Gi,。偶联到cAMP通路(S"A;"ra/，Wegw/"too;尸e/ftVfey,726，3-70，2卵5)。对成年大鼠组织的RNA印迹分析显示，只在大脑中检测到了前食欲肽原mRNA(除在睾丸中的少量外)且OX，R和OX2R转录物也只在大脑中检测到(S"A;Mra/7:等人Ce//，92，573-5S5，J9卯)。使用人类多种组织进行RNA印迹得到了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学的在大鼠大脑中的分布研究已显示仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，其突出物到达整个CNS(尸^/wi等人，/7Ve"rasc/，"96-J。W5，7Vfl附6w等人，5m/"及仏，27，2060，"m)。另外，ox，和ox2受体存在于大脑中对于睡目Ry觉醒调节重要的区域。基于下列证据提出食欲肽系统的破坏^JL作性睡眠的原因(a)前食欲肽原敲除的小鼠具有与发作性睡眠非常类似的特征的表型(C7^附e///等人，。//，卵，W745i，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(^^1"-/)是犬发作性睡眠的原因(""等人，0//，卵，165-376，/9")，(c)在人类发作性睡眠患者中观测到了OX-A和OX-B的缺乏(A7sWm等人，t朋c"，355，J9-W,2卯。，.尸^raw等人，AWmmAfM/""e,6,9W-外7，2卵0)，(d)已显示一种作用机制未知的抗发作性睡眠药物莫达非尼激活食欲肽神经元(A/7g"W等人，S/^/;，/2，"97/CAe附e〃/等人，CW/，9&W7"5/，/999)。在大鼠的脑室内(/cv^)施用OX-A剂量依赖性地增加觉醒状态并且还减少84。/。的总的快动眼睡眠。(尸^;"等/s/.A^/wc/ewce，726-730，2卯。。综合考虑，观测到的这些现象符合食欲肽系统在调节醒/睡周期中的决定性作用。食欲肽通过与下丘脑中的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统的相互作用在应激和焦虑中起重要作用(&^i附oto等人，i^gw/尸印"1《，2^-97,2W力。脑室内注射OX-A诱发理毛行为(应激响应)，该行为部分地被CRF拮抗剂阻断(/cffl等>^，fi/oc/ie肌Co附肌，270，WS-3Z，M卵)。OX2R在肾上腺髓质中高度表达，然而OX!R在肾上腺皮质中高度表达。OX-A和OX-B在血浆中均刺激皮质酮释放，且在下丘脑室旁核(PVN)中诱导c-Fos(A「"m等人7Vw/we^W，//，"77-"卵，2卯。。此外，投射于CRF神经元的食欲肽神经元主要表达OX2R(^7附Ay-S0附附eiw等入/A^"/wc/ewce，2《2W勺。因此，OX2R刺激激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。令人感兴趣地，在这方面，据报道食欲肽A所诱导的血浆ACTH的增加4皮一个OX-2R的选择性拮抗剂(N-((lS)-l-(6，7-二甲氧基一3，4-二氢-2(lH)-异壹啉基)羰基H，2-二甲基丙基)-N-H-吡錄甲基)胺所减弱(CA朋g等人7Ve"raw/2006年12月21日)。近来一份临床前报道0S"^^/等A^，必m/w及ew""c/r，J似《776-7"，2。tf5)提出了OX-A的焦虑性作用。脑室内注射OX-A在小鼠中引起焦虑样行为。该作用类似于用于对照的在同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的那些作用。最近的研究也揭示了在人类脂肪组织中存在功能性OX1和OX2受体和它们在脂肪组织新陈代谢和脂肪形成中的作用(Z)/g等人，/.五mfocnVi0/.,JW，总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡my觉醒、食欲调节所发挥的非常不同的功能和它们在焦虑和应激响应等中所起的作用，预期靶向食欲肽系统的药物(或化合物)对治疗以下疾病会具有有益的治疗效果，如睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、儋妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟緩、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哞喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。众多文献描述了对食欲肽通路的现有认识，例如下列文献-ExpertOpin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646-CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development,2006,9(5)，551-559-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765-NeurosciLett,(2003)，341(3)，256-25810式I化合物是新化合物。其超过文献中所描述的食欲肽受体拮抗剂的优点是改善了物理化学/DMPK性质，这在药物开发中是一个重要的方面。无论所讨论的术语单独出现还是组合出现，下列对本说明书中所使用的通用术语的定义均适用。本文所使用的术语"低级烷基"是指含有1至7个碳原子的直链或支链的烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语"低级烷氧基"是指其中的烷基如以上定义且经由氧原子连接的基团。术语"卤素"是指氯、碘、氟和溴。术语"环烷基"是指含有3至6个碳原子的饱和的碳环基团。术语"杂环烷基"是指非芳族烃基团，例如氧杂环丁烷基、四氢呋嘸基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基；吡咯烷基、哌咬基、。底臻基、吗啉基、硫代吗啉基。术语"芳基"是指一价的环状芳族烃基，其由一个或多个稠环组成，且其中至少有一个环本质上是芳族的。芳基的实例非限制性地包括苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基、蒽二酚基(anthraquinolyl)等。"杂芳基"是指具有一个或多个环的一价芳族碳环基团，其在环内含有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂芳基的实例非限制性地包括咪唑基、喁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡梵基、吡溱基、嘧梵基、歧,基、壹啉基、异会啉基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并喷、唑基、苯并噻哇基、苯并吡喃基、吲唑基、吲咮基、异吲咮基、1，5-二氮杂萘基等。术语"任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子的杂环"是指含有一个N原子的非芳族碳环，其中另外有一个或多个碳原子可以被O、N或S所替代，例如吡咯啉-l-基、哌咬-l-基、氮杂萆-l-基、哌溱-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、l-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。本文所使用的术语"被卣素所取代的低级烷基"是指如以上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卣素所替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF^。本文所使用的术语"杂芳基"是指是连接于哌咬基团上的碳原子且含有一个或多个杂原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自以下基团术语"可药用的酸加成盐"包括与无机酸和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的式I化合物是其中R1或R2中的一个是氢且另一个是低级烷基的那些化合物。这些化合物中优选的一组是其中杂芳基是v《的那些化合物，例如下列化合物N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2<吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2《吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-^甲基-2-笨基-乙酰胺(对映异构体2)2—{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-2，3-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并3，2-c吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c或s吡咬-5-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2<吡啶國5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2-0|吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)。物，例:ftn以下^f匕合物2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-511-1，6二氮杂萘-6-基}-^甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氢-5H-[l，6]二氮杂萘-6-基卜N画甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-l，6二氮杂萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-{5-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-l，6]二氮杂萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)N画甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜7，8-二氢-5H-l，61二氮杂萘-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)或2画(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l,6]二氮杂萘-6-基)-N-甲基誦2國苯基-乙酰胺(对映异构体2)。这些化合物中另外优选的一组是其中杂芳基是ss的那些化合物，例如化合物N-甲基-2-苯基-2-(7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并2，3-c]吡咬-6-基卜乙酰胺(非对映异构体2)。本发明的一个实施方案是式IA化合物或其适于药用的酸加成盐、光这些化合物中另外优选的一组是其中杂芳基是的那些化合13学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物:IA其中Ri/R2相互独立地是氢、^f氐级烷基、净皮闺素取代的j氐级烷基、-(CH2)。-0-低级烷基、-(12)。-^(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或W和112可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子；R是低级烷基、低级烷氧基、卣素或被卣素取代的低级烷基；W是低级烷基、被面素取代的低级烷基、环烷基、杂环烷基、未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，且其中芳基和杂芳基可以被一个或多个选自以下的取代基所取代羟基、卣素、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卣素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SCV低级烷基或R"是氢或低级烷基；115/116相互独立地是一个或多个选自以下的取代基羟基、卣素、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、低级烷氧基、被闺素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、S02-低级烷基或-NR11^Ar是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，且其中芳基和杂芳基可以被一个或多个如由RS/RS所定义的取代基取代；X是-(CR7RV;R7/R8相互独立地是氢或低级烷基；ii是O、1、2或3;o是2或3jp是0、l或2。式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描迷的方法制备，该方法包括用活化剂将式V化合物和式VI化合物转化为式I化合物I其中各取代基如以上所述，且如果需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。本发明式I化合物的制备可以以顺次或汇聚式合成路线进行。本发明化合物的合成如以下流程所示。实施该反应及纯化所得到的化合物所需要的技术为本领域技术人员所知。除非有相反的说明，否则在以下方法的阐述中所用的取代基和符号具有在上文所给出的含义。更详细地说，式I化合物可以通过下文所给出的方法制备，通过实施例中所给出的方法制备，或通过类似的方法制备。用于单个的反应步骤的适当的反应条件为本领域技术人员已知。反应顺序不限于流程1中所显示的顺序，而是依据原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地15改变。原料可以商购得到或可以通过类似于下文所给出的方法制备，通过说明中所引用的文献中或实施例中所描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。流程l式II化合物可以商购得到或可以通过步骤a)或b)制备。各取代基如以上所述。胺矛;t生物n可以商购得到或可以通过如文献中所述的多种方法合成。对于文献中所述的影响该类反应的反应条件参见，例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(综合有机转化官能团制备指南)，第二版,RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,纽约，NY.1999。歩骤a)然而，在碱性条件下用硝基甲烷便于将适合的醛转化为ot，p-不饱和硝基-矛斤生物。步骤b)在适合的条件下，即依据硝基衍生物的性质，可以将该硝基衍生物还原为相应的胺衍生物II。步骤c)胺衍生物II与适合的酸的偶联反应可以通过多种方法完成。然而，胺衍生物II与酸衍生物在偶联试剂、碱和溶剂的存在下便于反应。例如偶联试剂如N，N，-羰二。米唑(CDI)、N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、l-[双(二甲基氨基)亚甲基I-lH-l，2，3-三唑并[4，5-b吡啶错-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-l，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三峻-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样好地用于影响所述转化。我们发现该反应便于在溶剂如二曱基曱酰胺(DMF)中和在碱存在下进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二鳴烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所逸喊的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地;L^应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到酰胺衍生物III。步骤d)可以在多种条件下环化酰胺衍生物III以得到二氬化合物IV。然而，我们发现在POCl3的存在下、在溶剂存在或不存在时便于环化酰胺衍生物。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括乙腈、二噁烷、THF等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地pl^应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到二氢衍生物IV。步骤e)可以在还原^ft下将二氬衍生物IV转化为相应的四氬衍生物V。还原反应可以通过文献中所描述的多种方法完成。然而，在溶剂的存在下二氢衍生物IV和还原剂便于反应。例如硼氢化钠(NaBH4)等可以同样好地用于影响所述转化。我们发现在溶剂如乙醇中便于进行该反应。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地A^应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到四氢衍生物V。步骤f)可以在多种条件下将四氢衍生物V转化为相应的杂环衍生物I。在溶剂和碱存在下，及4壬选地存在其它活化剂的情况下，四氢^f生物V与相应的Br-乙酰胺衍生物VI(商购或由商购可得的原料合成，酌情而定)反应直接得到杂环衍生物I。我们发现在溶剂如乙腈或DMF、二哺、烷等中便于进行该反应。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。对在此阶段的任何任选地使用的活化剂的性质没有特别限制，且任何该类型反应通常使用的试剂可以同样地用在这里。该类试剂的实例包括碘化钠等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地M应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到杂环衍生物I。任选地，可以通过以下方式得到杂环衍生物I:将四氩衍生物V与例如溴代苯乙酸乙酯反应，得到作为中间体的相应的酯衍生物，可以将该酯衍生物在酸性或碱性水性条件下转化为相应的酸衍生物，接着可以将该酸衍生物在偶联条件下通过与胺反应转化为最终的杂环衍生物。羧酸类与胺类的偶联在文献中有众多描述且其操作为本领域所知(对于文献中所描述的影响该类反应的反应#"^参见,例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(综合有才几转化官能团制备指南)，第二版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,纽约，NY.1999)。通知的方法得到；酌情而定)偶联，作为中间体的酸可以被方便地转化为相应的酰胺。例如偶联试剂如N，N，-羰二咪唑(CDI)、N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、l-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2,3-三唑并4,5-b]吡啶鏘-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、l-羟基-l，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，陽四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样好地用于影响所述转化。我们发现该反应便于在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括DMF、二氯曱烷(DCM)、二5悉烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地;U1应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到杂环衍生物I。流程2其中杂芳基是吡咬基团的式I化合物可以依据流程2制备。步骤a)可以将被取代的6-千基-[l，6]二氮杂萘-6-鏘溴化物衍生物VII(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)与格氏试剂反应得到6-千基-5，6-二氢-[l，6]二氮杂萘Vin。步骤b)可以用4&^在氢气下氢化VIII得到5，6，7，8-四氢-[l,6二氮杂萘V-l。步骤c)可以用以上流程1中所述的式VI化合物烷基化式V-l化合物得到式I化合物。依据下文所给出的试验研究所述化合物细胞内Ca"动员试验将稳定表达人类食欲肽-1(hOXl)或人类食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系与GlutaMaxTMl、4500mg/LD-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021,Invitrogen，Carlsbad,加拿大)、5%经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100照/ml青霉素和100照/ml链霉素一起保持于达尔伯克改良的伊格尔培养基(1X)中。将细胞以5xl(^细胞/孑L接种于聚-D-赖氨酸处理过的、96-孔、黑/透明底的板(目录号BD356640,BD20Biosciences,PaloAUo，加拿大)中。24小时后，在37°C将细胞用在FLIPR緩冲液(lxHBSS，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒)中的4|iiMFlou画4乙酰氧基曱基酯(目录号F-14202,MolecularProbes,Eugene,OR)负载达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自加拿大卡尔斯巴德的Invitrogen公司。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自瑞士Buchs的Sigma公司。用FLIPR緩冲液将细胞洗涤5遍以除去过量的染料，并且如前所述(J/a/Z^Me等人,Mo/.尸Aw附a"/.,6《2卵3)使用荧光成像读板仪(FLIPR-96，MolecularDevices,MenloPark,加拿大)测定细胞内的钾动员、[Ca2、。将食欲肽A(目录号1455，TorisCooksonLtd，Bristol,英国)用作激动剂。用FLIPR緩冲液十0.1%BSA稀释食欲肽A(在DMSO中的50mM储备溶液)。由CHO(dHFr-)-OXlR和-OX2R细胞系的标准激动剂浓度-效应曲线每日测定食欲肽A的ECso和EC卯值。将所有的化合物溶于100%DMSO中。通过加入ll个浓度(O.OOOl-lOinM)的抑制化合物并使用EC训值的作为激动剂的食欲肽-A(得到最大拮抗效应80%的浓度，每日测定)确定抑制曲线。在应用激动剂前25分钟(在37°C孵育)应用拮抗剂。将响应测定为用荧光值减去基线值计算的峰的增加，将其对由EC训值的食欲肽-A或食欲肽-B诱导的最大刺激效应进行标准化。使用Excel-fit4软件(微软)依据抑制希尔方程y-100/(l+(x/IQo)nH)拟合抑制曲线，其中nj^J^因子。依据以下方程Kb=IC5o/(l+[Al/ECsn)计算Kb值，其中A是非常接近于激动剂ECso值的所添加激动剂的浓度，且IC50和EC50值分别由拮抗剂抑制曲线和食欲肽-A或B激动剂曲线得出。优选的化合物在人食欲肽受体所显示的Kb值(pM)如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、糖衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶嚢剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可以经直肠进行，例如以栓剂的形式施用，或经胃肠外进行，例如以注射溶液的形式施用。可以将式I化合物与制药上惰性的无机的或有机的栽体一起加工用于药物制剂的制备。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如，用于片剂、糖衣片、糖锭剂和硬明皿嚢的载体。用于软明胶胶嚢的适合的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，软明^m嚢的情况下，根据活性物质的性质通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的载体是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、徘朱剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐类、緩冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。还可以含有其它的有治疗价值的物质。含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的一个目的，其制备方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐，如果需要的话还有一种或多种其它的有治疗价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑施用形式。依据本发明最优选的适应证是包括以下的那些睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟緩、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。剂量可以在宽的范围内变化，且当然必须针对各特定情况中的个体需要而调整。口服施用的情况下，用于成人的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或其可药用盐的相应的量的范围变化。日剂量可以作为单次剂量施用或以分开的剂量施用，且另外，当指明时也可以超出所述上限。片剂成分(湿法制粒)项目组分5mg25mg100mg500mg1.式I化合物251005002.无水乳糖DTG125105301503.Sta國Rx1500666304.樣t晶纤维素3030301505.硬脂酸镁1111总量167167167831制造工序1.将项目1、2、3和4混合并用纯净水制粒。2.在50°C干燥颗粒。3.使颗粒通过适合的粉碎设备。4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机压片。胶嚢成分项目成分ms/胶囊5mg25mg綱mg5001.式I化合物251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸镁1225总量200200300600制造工序1.将项目1、2和3在适合的混合器混合30分钟。2.加入项目4和5并混合3分钟。3.填充到适合的胶嚢中。在下文所述的实施例中使用了下列缩写CDI=N，N，-羰二咪唑DCC=N，N，-二环己基碳二亚胺EDCI=1-(3-二曱基#^丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐HATU=l-[双(二甲基^i^)亚甲基]-lH-l，2，3-三唑并[4，5-b]吡咬镇-3-氧化物六氟磷酸盐HOBT=l-羟基-l,2，3-苯并三唑24TBTU=O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四曱基脲四氟硼酸盐DMF=二甲基甲酰胺DCM=二氯甲烷实施例12-{6-曱氧基-l-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-l，3，4，9-四氢-p-咔啉-2-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)a)步骤l:N-『2-(5-曱氧基-1!1-巧|咮-3-基)-乙基l-3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺在室温下将0.3g(1.57mmol)5-甲氧色胺、0.34g(1.57mmol)4-(三氟曱基)氢化肉桂酸(商购可得)、0.6g(1.8mmol)TBTU和0.6g(4.6mmol)DIPEA在6mLDMF中的混合液振荡3小时。加入50mL水并用DCM萃取该混合液。用水洗涤合并的有糾目，经MgS04干燥并浓缩至干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS(m/e):391.1(MH+)。b)步骤2:6-甲氧基-l-『2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-4,9-二氢-3H-B-咔啉将0.61g(1.57mmol)N-[2-(5-甲氧基-lH-吲味-3-基)-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和1mLPOCI3在2.5mL乙腈中的混合液加热至回流达16小时。加入水并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到0.09g(15%)黄色晶体状的标题化合物。MS(m/e):373.1(MH、c)步骤3:6-甲氧基-l-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜2,3，4,9-四氬-lH-B-咔啉在室温下将91mg(0.24mmol)6-甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基一4，9-二氢-3H-P-啼啉和27.7mg(0.73mmol)硼氢化钠在5mL乙醇中的混合液搅拌2小时。将该混合液过滤并蒸发至干燥。用乙酸乙酯研磨，干燥后得到90mg(98%)淡黄色固体状的标题化合物。MS(m/e):375.4(MH+)。{6-曱氧基画l-12隱(4-三氟甲基-苯基)-乙基l画l,3，4,9-四氢-B-咔啉-2隱基l苯基画乙酸乙酯f非对映异构体1和非对映异构体2)将90mg(0.24mmol)6-曱氧基-l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-2，3，4，9國四氢-lH-p-啼啉、59mg(0.24mmol)溴代苯基乙酸乙酯和28.8mg(0.27mmol)Na2C03&4mL甲醇中的混合液加热至回流达16小时。过滤后加入DMF并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到21mg(16%){6-甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基H，3，4，9-四氢-卩-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非对映异构体l)。(MS(m/e):537.3(MH+))d)步骤4:26和10mg(7%)(6-甲氧基國H2画(4陽三氟曱基國苯基)曙乙基]-l，3，4，9-四氢-p-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非对映异构体2)(MS(m/e):537.3(MH+))。e)步骤5:{6-甲氧基-l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-l，3，4,9-四氢-咔#~2-基}-苯基-乙酸(非对映异构体1)将21mg(0.03mmol){6-甲|^画1-[2画(4-三氟甲基-苯基)-乙基]國1，3，4，9-四氢-卩-啼啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非对映异构体1)、2.3mg(0.09mmol)LiOHH20在水、甲醇和THF中的混合液在40。C搅拌16小时。加入50pL4NKOH水溶液并在45°C继续搅拌4小时。将该混合液用HCL水溶液酸化并经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和曱酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到19.6mg(98。/。)灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e):509.1(MH+)。f)步骤6:246-曱氧基-l-〖2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-l，3,4,9-四氢-(3-咔啉-2-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺f非对映异构体1)在室温下将9.8mg(0.02mmol){6-甲|^-1-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢—卡啉-2-基}-苯基-乙酸(非对映异构体1)、在THF中的196jiL2M甲胺(0.39mmol)、8.2mg(0.025mmol)TBTU在1mLDMF中的混合液振荡16小时。加入甲酸并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到2.2mg(22%)灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e):522.5(MH+)。实施例22-{6-甲氧基-l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-l，3，4，9-四氢-P-咔啉-2-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)a)步骤l:{6-甲氧基-l-『2-(4-三氟曱基-苯基、-乙基l-l,3,4,9-四氢-咔啉-2-基卜苯基-乙酸f非对映异构体2)将10mg(0.018mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟曱基-苯基)曙乙基H，3,4，9-四氢-p-^啉-2-基卜苯基-乙酸乙酯(非对映异构体2)、1.1mg(0.04mmol)LiOHH20在水、甲醇和THF中混合液在40。C搅拌16小时。加入50nL4NKOH水溶液并在45°C进行搅拌4小时。将该混合液用HC1水溶液酸化并经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和曱酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e):509.3(MH+)。2-{6-甲氧基-l-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-l,3,4,9-四氢-B-咔啉-2-基VN-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)在室温下将IOmg(0.02mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3,4，9-四氢—呼啉-2-基}-苯基-乙酸(非对映异构体2)、在THF中的196jiL2M甲胺(0.39mmol)、8.2mg(0.025mmol)TBTU在1mLDMF中的混合液振荡16小时。加入甲酸并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进4亍梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到1.1mg(11%)灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e):522.4(MH"。b)步骤2:实施例3和实施例4N-甲基-2-{2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体l)和N-曱基-2-{2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)将10.3g(80mmol)5-甲基-2-噻吩甲醛(商购可得)和13.5mL硝基甲烷在160mL甲醇中的溶液冷却至-5。C。滴加50。/。的氢氧化钠溶液(80mL)，使温度保持在5至10。C之间(形成黄色沉淀)。完全加入后将混合液在10。C搅拌1小时。将该混悬液倾入冰冷的HC137%(340mL)和7jC(560mL)的溶液中。分离黄色固体状的粗制产物，将其过滤并溶于二氯甲烷中，经Na2S04干燥该溶液，过滤并在真空下浓缩。将该粗制产物经二氧化硅纯化，用庚烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱。将产物级分蒸发，得到6.9g(51。/。)黄色固体状的标题化合物。b、步骤2:2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙胺在20至25。C、在氮气下向6.9g(40.78mmol)LiAlH4在70mL乙醚中的混悬液中滴加6.9g(175mmol)2-甲基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-蓉吩在150mL乙醚中的溶液。完全加入后将该混合液加热至回流达5小时。将该混合液冷却至0°C并加入28mL水和7mL5NNaOH。过滤白色固体，用实施例3:非对映异构体l实施例4:非对映异构体2a)步骤l:2一曱基-5-((尼)-2-硝基-乙烯基)-噻吩乙酸乙酯洗涤并将滤液在真空下浓缩。减压蒸馏残余物，得到4.98g(86%)无色液体状的标题4匕合物。MS(m/e):142.2(MH+)。c)步骤3:N-『2-(5-甲基-參吩-2-基)-乙基l-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺0在氩气下向3g(13mmol)4-(三氟甲基)氢化肉桂酸(商购可得)在30mLDMF中的溶液中加入4.7g(14.37mmol)TBTU和11.2mL(65.3mmol)N-乙基二异丙基胺。历经2分钟的时间滴加1.85g(13mmol)2-(5-曱基-漆喻-2-基)-乙胺在5mLDMF中的溶液。将该混合液在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水和饱和NaHC03溶液洗涂该溶液，经Na2S04干燥，过滤并在真空下浓缩。在30mL乙醚中搅拌该固体，过滤并干燥。将母液在真空下浓缩并经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱。将含产物的级分蒸发。得到3.75g(84%)白色固体状的标题化合物。MS(m/e):342.0(MH+)。d)步骤4:2-甲基-442-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6,7-二氢-噢汾并『3，2-cl吡啶F向762mg(2.23mmol)N-[2-(5-甲基-塞吩-2-基)-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺在10mL乙腈中的混悬液中加入460jiL(4.91mmol)POCl3。将该混合液加热至回流达l小时并在真空下除去溶剂。将残余物溶于甲苯中并在真空下浓缩。将得到的油状物溶于二氯曱烷中并用饱和NaHC03碱化。将有机层经Na2S04干燥，过滤并在真空下浓缩。分离出740mg标题化合物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS(m/e):324.2(MH+)。e)步骤5:2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基V乙基卜4,5,6,7-四氢-噻吩并f3,2-cl吡啶在室温下向740mg2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氬-噻吩并[3，2-c吡啶在7.4mL甲醇中的溶液中分批加入82mg(2.17mmol)NaBH4。将该混合液在室温下搅拌30分钟，在水浴中冷却并用水和INHC1淬灭。在真空下除去甲醇并将残余物在水中搅拌。用2MNa2C03溶液碱化该混合液并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经Na2S04干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到630mg(87。/。；经两个步骤)黄色油状的标题化合物。MS(m/e):326.1(MH+)。f)步骤6:N-曱基-2-〖2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-6,7-二氢-4H-噻吩并『3,2-cl吡咬-5-基卜2-苯基-乙酰胺(非对映异构体l)和N-甲基-2-{2-甲基-4-『2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6,7-二氢-4H-瘗吩并『3.2-cl吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)向300mg(0.92mmol)2-甲基-4画[2-(4-三氟甲基画苯基)画乙基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-cj吡啶在13mL乙腈中的溶液中加入210.3mg(0.92mmol)2-溴-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)、473pL(2.76mmol)N-乙基二异丙基胺和138mg(0.92mmol)碘化钠。将该溶液在60°C搅拌18小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和Na2C03水溶液洗涤。将有机层经Na2S04干燥，过滤并蒸发。将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将首先洗脱的非对映异构体产物(由含产物的级分蒸发后得到)溶于甲醇中，用Norit处理，加热至回流，过滤并浓缩至干燥，得到46mg(11%)淡黄色油状的N-甲基-2-(2-甲基31-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基卜2-苯基画乙酰胺(非对映异构体1)(MS(m/e):472.9(MH+))。将第二个洗脱的非对映异构体产物(由含产物的级分蒸发后得到)再经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，得到73mg(17%)黄色油状的N-甲基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-411-噻吩并3，2<]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)(MS(m/e):473.0(MH4))。N-曱基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c吡啶_5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)实施例5:对映异构体l实施例6:对映异构体2将N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并3，2《1吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色i脊柱分离，得到淡黄色泡沫状的N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基H，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡淀-5-基V2-苯基-乙酰胺(对映异构体1,第一个洗脱的对映异构体)MS(m/e):472.9(MH"和淡黄色泡沫状的N-甲基-2-{2-甲基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基卜2-苯基-乙酰胺(对映异构体2,第二个洗脱的对映异构体)实施例5和实施例6MS(m/e):472.9(MH十)。实施例72-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)依据类似于对N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4;步骤3)的合成所描述的方法，由3-(4-曱氧基苯基)丙酸(商购可得)和2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙胺制备了黄色固体状的标题化合物。MS(m/e):304.0(MH+)b)歩骤2:4-2-(4-甲絲画苯基V乙基l-2-曱基-6,7-二氬画參吩并3,2-cl吡啶依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c吡啶(实施例3/4;步骤4)的合成所描述的方法，由3-(4-甲氧基-苯基)-^[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-丙酰胺制备了标题化合物。MS(m/e):286.0(MH+)。a)步骤l:3-(4-曱f^-苯基)-N-2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基l-丙酰胺33c)步骤3:4-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并『3,2-cl吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4,5，6，7-四氢-噻吩并3,2-c吡啶(实施例3/4;步骤5)的合成所描述的方法，由4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6,7-二氢-噻吩并[3，2-c吡啶制备了色油状的标题化合物。MS(m/e):288.0(MH+)。2-{442-(4-甲氧基-苯基)-乙基1-2-曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并3,2-cl吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)依据类似于对实施例3N-曱基-2-《2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基卜2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-曱基-2-(2-甲基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5-基卜2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所描述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并3，2-c]吡啶制备了黄棕色泡沫状的标题化合物(经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体MS(m/e):435.0(MH+))。2陽{4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-{4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基口-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)d)歩骤4:实施例8和实施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>实施例8:对映异构体l实施例9:对映异构体2将2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2-曱基-6，7-二氢-4H-瘗吩并[3，2-c吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色镨柱分离，得到黄色泡沫状的2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并3,2-cI吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):435.2(MH+))和黄色泡沫状的2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):435.2(MH+))。2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l，6]二氮杂萘-6-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l，6]二氮杂萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)实施例IO和实施例11实施例10:非对映异构体1实施例ll:非对映异构体26-苄基-5-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-5,6-二氢-l,61二氮杂萘向581mg(23.9mmol)镁在24mLTHF中的混悬液中加入5.3g(23.9mmol)4-甲氧基苯乙基溴化物。将该混合液回流2小时然后在冰浴中冷却，并且立即加入2.4g(7.97mmol)6-千基-[l，6二氮杂萘-6-鏘溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)。将该混合液在室温下搅拌30分钟，冷却至0。C并用20。/oNH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取该混合液。将合并的萃取物经Na2S04干燥，过滤并在真空下浓缩。经将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到2.57g(卯％)黄色油状的标题化合物。MS(m/e):357.3(MH+)。b)步骤2:5-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-5,6,7，8-四氢-『l,61二氮杂萘向2.1g(5.85mmol)6國千基-5-2-(4-甲錄隱苯基)陽乙基-5，6-二氬-[1，6二氮杂萘在70mL甲醇和7mL乙酸中的溶液中加入210mgPd/C10%,并在55。C、在大气压下氢化4小时。用氩气净化装置，过滤催化剂并在真空下浓缩滤液。将得到的油状物溶于乙酸乙酯中并将该溶液用饱和NaHC03溶液洗涤一次。用乙酸乙酯将水层萃取两次并将合并的有机层经Na2S04千燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.47g(93。/。)黄色油状的标题化合物。MS(m/e):269.2(MH+)。c)步骤3:向615mg(2.29mmol)5-2-(4画曱猛-苯基)-乙基-5，6，7，8-四氢國1，6二氮杂萘在25mL乙腈中的溶液中加入682mg(2.98mmol)2-溴-N-曱基-2-苯基画乙酰胺、1.2mL(6.87mmol)N-乙基二异丙基胺和343mg(2.29mmol)碘化钠。将该溶液60°C搅拌6小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。将该混合液用水洗涂一次并用2MNa2C03溶液洗涤一次，经Na2S04干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到330mg(35%)黄色泡沫状的2-(5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l,6二氮杂萘-6-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1，第一次洗脱的非对映异构体)(MS(m/e):416.4MH+))。将其它的粗制的非对映异构体产物(由含产物的级分蒸发后得到)溶于甲醇中，加入Norit，加热至回流，冷却至室温，过滤并蒸发，得到280mg(29%)浅棕色泡沫状的2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氩-5H-[l,61二氮杂萘-6-基》-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2,第二个洗脱的非对映异构体)(MS(m/e):416.4MH+))。2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2，3-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-1\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜2，3-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶_5-基}-]\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)实施例12和实施例13实施例12:非对映异构体1实施例13:非对映异构体2a)步骤l:N-2誦(4，5-二甲基-噻吩-2-基)画乙基l-3-(4誦甲氧基-苯基)画丙酰胺依据类似于对N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4;步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-曱氧基苯基)丙酸(商购可得)和2-(4，5-二甲基-噻吩-2-基)-乙胺(商购可得)制备了黄色固体状的标题化合物。MS(m/e):318.0(MH+)。b)步骤2:4-『2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-6，7-二氢-噻吩并3,2-cl吡啶依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基I-6,7-二氢-噻吩并[3，2-c吡啶(实施例3/4;步骤4)的合成所述的方法，由N-[2-(4，5-二曱基-噻吩-2-基)-乙基1-3-(4-曱氧基-苯基)-丙酰胺制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e):300.1(MH+)。c)步骤3:4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-4,5,6,7-四氢-噻吩并3,2-cl吡啶依据类似于对2-甲基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c吡啶(实施例3/4;步骤5)的合成所述的方法，由4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氢-噻吩并3，2-cl吡啶制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e):302.2(MH十)。d)歩骤4:2-{4-2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并3,2-cl吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)2-{4-『2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并3，2-cl吡啶-5-基l-N-甲基-2-苯基-乙酰胺f非对映异构体2)依据类似于对实施例3N-曱基-2-口-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基卜6,7-二氢-411-噻吩并[3，2-(:吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4]\-甲基-2画{2画甲基誦4画[2-(4画三氟甲基誦苯基)國乙基]-6，7-二氬-411腸蓉吩并[3，2《]吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，标题化合物2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-cl吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1，经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第一个洗脱的非对映异构体)(MS(m/e):449.2(MH+))和2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c吡啶-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2,经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体)(MS(m/e):449.1(MH、)由^溴-N-甲基-:2-苯基-乙酰胺(商购可得)和4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2,3-二甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c吡啶制备得到，两个标题化合物均为淡棕色固体。2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-《4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并3，2-c]吡啶-5-基}-1^-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)实施例14:对映异构体1实施例15:对映异构体2将2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]实施例14和实施例1539吡吱-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):449.1(MH+))和白色泡沫状的2-H-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜2，3-二甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2,第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):449.1(MH+))。实施例16N-甲基-2-苯基-2-(7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-cI吡梵-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)a)步骤l:^(2-瘗吩-3-基-乙基)-3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺依据类似于对N-2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基卜3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4;步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(商购可得)和2-噻吩-3-基-乙胺(商购可得)制备了灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e):327.1(MlT)。b)步骤2:7-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-4，5-二氢-噻吩并『2,3-cl吡啶40依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c吡啶(实施例3/4;步骤4)的合成所述的方法，由N-(2-噢汾-3-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺制备了淡红色油状的标题化合物。MS(m/e):309.9(MH+)。c)步骤3:7-2-(4-三氟甲基-苯基V乙基l-4，5，6，7-四氢-噻吩并2，3-cl吡啶依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氩-噻吩并[3，2-c吡啶(实施例3/4;步骤5)的合成所述的方法，由7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-cl吡啶制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e):311.9(MH+)。N-曱基-2-苯基-2-r7-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-4,7-二氢-5H-噻吩并『2,3-cl吡咬-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)依据类似于对实施例3N-甲基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2-(:]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-(2-曱基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-蓉吩并[3，2-c吡咬-5-基)-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，由入溴-N-甲基-:2-苯基-乙酰胺(商购可得)和7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-4，5，6,7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶制备了标题化合物N-甲基-2-苯基-2-(7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c吡啶-6-基)-乙d)步骤4:41酰胺(非对映异构体2)(经二氧化珪使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体)。MS(m/e):459.2(MH+)。实施例172-口-氯-4画[2画(4-甲氧基-苯基)画乙基-6，7-二氢画4H-噻吩并[3，2誦c]吡啶隱5画基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)a)步骤l:^『2"5-氯-噻汾-2画基)-乙基卜3-"國甲氧基國苯基)國丙酰胺依据类似于对N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基卜3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4;步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-曱氧基-苯基)-丙酸(商购可得)和2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙胺(商购可得)制备了淡棕色固体状的标题化合物。MS(m/e):324.2(MH+)。b)步骤2:2-氯-4-『2-f4-甲氧基-苯基V乙基l-6,7-二氢-噻吩并『3,2-cl吡啶依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c吡啶(实施例3/4;步骤4)的合成所述的方法，由N-[2-(5-氯-瘗吩-2-基)-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺制备了棕色油状的标题化合物。MS(m/e):306.2(MH+)。c、步骤3:2-氯-4-12"4-甲氧基-苯基)-乙基卜4,5,6,7-四氢-噻吩并『3,2-cl吡啶7依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-cl吡夂(实施例3/4;步骤5)的合成所迷的方法，由2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3,2-c吡啶制备了黄色油状的标题化合物MS(m/e):308.2(MH4)。d)步骤4:242-氯-4-2-(4-甲氣基-苯基)-乙基1-6,7-二氢-411-噻吩并『3,2-(:1吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙跣胺(非对映异构体2)依据类似于对实施例3N-曱基-2-(2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2<]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-塞吩并[3，2-c吡咬-5-基)-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和2-氯-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c吡啶制备了淡棕色油状的标题化合物2-{2-氯_4一[2_(4-曱氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2<吡啶-5-基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)(经二氧化珪使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体)。MS(m/e):455.2(MH+)。实施例18和实施例192-(2-氯-4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-(2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶隱5-基}-]\-曱基-.2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)实施例18:对映异构体1实施例19:对映异构体2将2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜6，7-二氢-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-1\-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色i普柱分离，得到白色泡沫状的2-{2-氯-4-2-(4-甲^&-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c吡咬-5-基^N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):455.1(MH")和白色泡沫状的2-{2-氯-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜6，7-二氢-411-缘吩并[3，2-c吡咬-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):455.2(MH十))。实施例202-(3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5陽基}-^甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)依据类似于对L甲基-5-((E)-:2-硝基-乙烯基)-噻吩(实施例3/4，步骤1)的合成所述的方法，由4-氯-蓉汾-2-甲醛(JournalofHeterocyclicChemistrya)步骤l:4-氯-2-((￡)-2-硝基-乙烯基V噻吩(1976)，13(2)，393-4)和硝基甲烷制备了黄色粉末状的标题化合物。b)步骤2:2-"-氯-噻汾-2-基)-乙胺依据类似于对2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙胺(实施例3/4，步骤2)的合成所述的方法，由4-氯-2-((E)-2-硝基-乙烯基)-逸汾制备了无色液体状的标题化合物。bp:卯。C，2.1毫巴。c)步骤3:N42-f4-氯-噻吩-2-基V乙基1-3-(4-曱氧基-苯基)-丙酰胺依据类似于对N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4;步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-曱IU&苯基)丙酸(商购可得)和2-(4-氯-噻吩-2-基)-乙胺制备了白色固体状的标题化合物。MS(m/e):324.2(MH+)。d)步骤4:3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-6，7-二氢-噻吩并3,2-cl吡啶依据类似于对2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6,7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4;步骤4)的合成所述的方法，由N-[2-(4-氯-瘗吩-2-基)-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺制备了标题化合物MS(m/e):306.1(MH)。e)步骤5:3-氯-4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜4,5,6,7-四氢-噻吩并3,2-cl吡啶依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基H，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c吡啶(实施例3/4;步骤5)的合成所述的方法，由3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c吡啶制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e):308.2(MH+)。f)步骤6:2-{3-氯-4-12-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-6,7-二氢-4H-噻吩并3,2-cl吡啶-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)依据类似于对实施例3N-甲基-2-(2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氢-411-噻吩并3，2《]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-口-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-蓉吩并[3，2-cI吡咬-5-基)-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氢-噻吩并3，2-c吡啶制备了橙色泡沫状的标题化合物2-{3-氯一4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2-<0吡啶-5-基}-]\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)(经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，笫二个洗脱的非对映异构体)。MS(m/e):455.2(MH+)。实施例21和实施例222-{5-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氩-511-[1，6二氮杂萘-6-基}-^曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基卜N-甲基画2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)实施例21:对映异构体l实施例22:对映异构体2将2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[l，61二氮杂萘-6-基)-N画甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例ll)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-{5-2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-511-[1，6二氮杂萘-6-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):416.3(MH+))和白色泡沫状的2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氢-511-[1，6二氮杂萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2,第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):416.3(MH+))。实施例232-(5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基)-N-曱基画2画苯基-乙酰胺(非对映异构体2)依据类似于对2-《5-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-7，8-二氢-5H-[l，6]二氮杂萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例ll)的合成所述的方法，由6-节基-[l，6二氮杂萘-6-^"溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)和3-甲氧基苯乙基溴化物制备了白色固体状的标题化合物MS(m/e):416.1(MH+)。47实施例24和实施例252-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-511-[1，61二氮杂萘-6-基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基I-7，8-二氢-5H-l，6二氮杂萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)实施例24:对映异构体l实施例25:对映异构体2将2-{5-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基卜N画甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例23)经手性色镨柱分离，得到白色泡沫状的2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-511-[1,6二氮杂萘-6画基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1,第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):416.3(MH+))和白色泡沫状的2-{5-2-(3-曱氧基-苯基)-乙基1-7，8-二氢-511-[1，6二氮杂萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):416.3(MH+))。实施例26N-曱基-2-苯基-2-(5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>依据类似于对2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基》-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例ll)的合成所述的方法，由6-千基-[l，6二氮杂萘-6-错溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)和4-三氟甲基苯乙基溴化物制备了白色固体状的标题4匕合物。MS(m/e):454.2(MH+)。实施例272-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基卜7,8-二氢-511-[1，6二氮杂萘-6-基}->[-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)依据类似于对2-(5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氢-5H-[l,6二氮杂萘-6-基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例ll)的合成所述的方法，由6-千基-l,6二氮杂萘-6-镥溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)和4-氟甲基苯乙基溴化物制备了白色固体状的标题化合物。MS(m/e):404.5(MH+)。实施例282-{5-[2誦(4-氟-苯基)画乙基]陽7，8-二氢-511-[1，6二氮杂萘画6誦基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)实施例28:对映异构体2将2-(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-l，6]二氮杂萘-6-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例27)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e):404.4(MH+))。权利要求1.式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物其中R1/R2相互独立地是氢或低级烷基；R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，其不限于该取代基的数目；R4是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；杂芳基是连接于哌啶基团上的碳原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自2.依据权利要求l的式I化合物，其中Ri或RZ中的一个是氬且另一个是低级烷基。3.依据权利要求2的式I化合物，其中杂芳基是V3。4.依据权利要求3的式I化合物，其中所述化合物是N-甲基-2-口-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-<:吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并3，2-c吡咬-5-基卜2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)其中:或s2-(4-[2-(4-甲氧基-笨基)-乙基-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-^甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基}-^曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)2-{4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氩-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)2-{2-氯-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2《]吡啶-5-基}-!^-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基j-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)。5.依据权利要求2的式I化合物，其中杂芳基是^4。6.依据权利要求5的式I化合物，其中所述化合物是2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基1-7，8-二氢-511-[1,6]二氮杂萘-6-基}-]\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-7，8-二氢-5H-[l，6]二氮杂萘-6-基卜N画甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l，6]二氮杂萘-6-基卜N画甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)N曙甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-7，8-二氩-5H-[l,6二氮杂萘-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)或2-(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氢-5H-[l，6二氮杂萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)。7.依据权利要求2的式I化合物，其中杂芳基是s\8.依据权利要求7的式I化合物，其中所述化合物是N-甲基-2-苯基-2-(7-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c吡咬-6-基)-乙酰胺(非对映异构体2)。9.制备式I化合物的方法，所述方法包括用活化剂将式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>转化为式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，各取代基如权利要求l中所述，并且如果需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。10.依据权利要求1的式I化合物，无论何时其通过如权利要求9中所述的方法或通过等价的方法来制备。11.包含一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。12.用于治疗以下病症的如权利要求ll中所述的药物，所述病症包括睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、儋妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟緩、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛或肠易激综合征。13.用于治疗睡眠紊乱的如权利要求12中所述的药物，其中所述睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征以及与神经精神疾病有关的睡眠紊乱。14.依据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗以下病症的药物中的应用，所述病症包括睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谗妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、i人知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟緩、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癲痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛或肠易激综合征。15.依据权利要求14的式I化合物的应用，其中睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱或与神经疾病有关的睡眠紊乱，16.如前述的本发明。全文摘要本发明涉及式(I)化合物，其中R¹/R²相互独立地是氢或低级烷基；R³是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，其不限于该取代基的数目；R⁴是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；杂芳基是连接于哌啶基团上的碳原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自(II)、(II)、(IV)或(V)，或涉及其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。已发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂且相关的化合物可以用于治疗涉及食欲肽通路的病症，如睡眠紊乱。文档编号C07D471/04GK101646668SQ200880010269公开日2010年2月10日申请日期2008年3月26日优先权日2007年4月4日发明者E·皮那德,H·柯纳斯特,L·戈比,M·内特科文,M·罗格斯-艾温斯,O·罗切,P·马勒布申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司