专利名称：新颖的咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及根据本发明的式I的咪唑化合物的植物保护性活性成分，特别是在上文中描述的优选的各咪唑化合物和具有提高的效能的混合物，并涉及通过施用所述化合物和混合物至植物或其所在地而改善植物健康的方法。
所述式I化合物的作用超越于已知的杀真菌作用。根据本发明式I的咪唑化合物，特别是作为优选的化合物在上文中所描述的各咪唑化合物表现出植物保健的作用。
所述术语植物保健包括各种与有害真菌的防除不相关联的植物的改良。
在其它方面，本发明涉及组合物，其包含至少一种化合物式I化合物或至少一种如上定义的优选的各个化合物和/或至少一种其制药可接受的盐，至少一种制药可接受的载体和/或至少一种制药可接受的稀释剂。
在另外方面，本发明还涉及式I化合物或如上定义的优选的各个化合物，或其制药可接受的盐，其用作为药物。
在优选的方面，本发明还涉及式I化合物或如上定义的优选的各个化合物，或其制药可接受的盐，其用于治疗癌。
在另外的方面，本发明还涉及式I化合物或如上定义的优选的各个化合物，或其制药可接受的盐在制备用于癌治疗的药物中的用途。
在特别的方面，本发明还涉及在有需要的对象中治疗癌的方法，其包括将式I化合物或如上定义的优选的各个化合物以有效治疗所述癌的量施用于所述对象。
本发明另外提供杀真菌的或包含这些化合物I的和/或它们的农业或制药可接受的盐和适宜的载体的药物组合物。
适宜的制药可接受的载体描述如下。
根据本发明式I的咪唑化合物，特别是在上文中描述的优选的各咪唑化合物，和/或它们的制药可接受的盐适用于肿瘤细胞和其相关病症的治疗、抑制或防治。
据此，它们适于温血脊椎动物中的癌治疗，例如哺乳动物和鸟，特别是人，但还有其它哺乳动物，特别是益兽和家畜，如狗、猫、猪，反刍动物(牛、羊、山羊、野牛等)，马和鸟，如鸡、火鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等。
根据本发明式I的咪唑化合物，特别是在上文中描述的优选的各咪唑化合物，和/或它们的制药可接受的盐适用于以下器官的癌治疗或者癌性病症乳、肺、肠、前列腺、皮肤(黑色素瘤)、肾、膀胱、口、喉、食道、胃、卵巢、胰、肝和脑。
除根据本发明式I的咪唑化合物，特别是在上文中描述的优选的各咪唑化合物，和/或其制药可接受的盐之外，根据本发明的药物组合物还包含至少一种任选的适宜载体。
“制药可接受的”意为化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断的范围内，适于在与人类和动物的组织接触中使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与之相称的合理受益/风险比。
适宜的载体是例如通常用于药物配制剂的溶剂、载体、赋形剂、粘合剂等，其针对施用的各种类型以示例方式在下文中描述。
在此使用的“制药可接受的载体”意为涉及负载或运输目的试剂从一个器官或体部分至其它器官或体部分的制药-可接受的物质、组合物或辅料(vehicle)，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须是“可接受的”的意义在于其与配制剂的其它成分是相容的并且对患者无伤害。可用作为制药-可接受的载体的材料的一些实例包括 糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖； 淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素和其衍生物，如羰甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素； 粉末化的黄蓍胶； 麦芽(malt)； 明胶； 滑石粉； 赋形剂，如可可油和栓剂蜡； 油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油； 二醇类，如丙二醇； 多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇； 酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯； 琼脂；缓冲试剂，如氢氧化镁和氢氧化铝； 藻酸； 无热原水； 等渗的盐水； Ringer′s溶液； 乙醇； 磷酸盐缓冲溶液；和， 其它在药物配制剂中采用的非毒性的相容物质。
根据本发明的式I咪唑化合物，特别是在上文中描述的优选的各咪唑化合物(所述活性化合物)，可以通常的方式施用，例如经口、经静脉内、经肌肉内或经皮下。
对于口服施用，所述活性化合物可以是混合的，例如与惰性稀释剂或与可食用载体；其可被包埋入硬或软明胶胶囊，其可被压制层片剂或其可直接与食品/饲料混合。
所述活性化合物可与赋形剂混合并以不消化片剂、含服片剂、锭剂、丸剂、胶囊、悬浮液、饮剂、糖浆剂等形式施用。
此种制剂应当包含至少0.1％的活性化合物。
所述制剂的组合物当然可以变化。
通常包含2至60重量％的活性化合物，基于所述制剂的总重量(剂量单位)。
根据本发明式I的咪唑化合物(特别是在上文中描述的优选的各咪唑化合物)的优选的制剂，每个口服剂量单位包含10至1000mg的活性化合物。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可包含以下组分粘合剂，如胺黄树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶，赋形剂如磷酸二钙，崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等，助流剂如硬脂酸镁，甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精，和/或香料如辣薄荷、香草等。
胶囊还可包含液体载体。
还可使用改变剂量单位的性质的其它物质。
例如片剂、丸剂和胶囊可以用虫胶、糖或它们的混合物包衣。
除所述活性化合物之外，糖浆剂或饮剂还可以包含糖(或其它甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯作为保藏剂、着色剂和/或芳香剂。
活性化合物制剂的组分当然必须在所采用的量之下是制药学纯且非毒性的。
此外，所述活性化合物可以配制为活性化合物受控释放的制剂，例如作为延迟-释放制剂。
所述活性化合物还可以经肠胃外或经腹膜内施用。
活性化合物或其盐的溶液或悬浮液可以使用适宜的润湿剂如羟丙基纤维素用水制备。
分散液还可以用甘油、液体聚乙二醇及其混合物在油中制备。
经常，这些制剂进一步包含保藏剂以防止微生物的生长。
旨在用于注射的制剂包括无菌水溶液和分散液和还有用于制备无菌溶液和分散液的无菌粉剂。
所述制剂必须足够的液态地用于注射。
必须在制备和储藏条件下是稳定的并且必须针对微生物的污染进行保护。
所述载体可以是溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液体聚乙二醇)、它们的混合物和/或植物油。
适于肠胃外施用的本发明的药物组合物包含根据本发明式I的咪唑化合物(特别是在上文中描述的优选的各咪唑化合物)与一种或多种制药-可接受的无菌等渗的含水或无水的溶液、分散液、悬浮液或乳液、或在用前即可重构成无菌可注射的溶液或分散液的无菌粉剂的组合，其可包含抗氧化剂、缓冲液、细菌抑制剂、使配制剂与待接受者的血液等渗的溶质或抗沉降剂或增稠剂。
可以用于本发明的药物组合物的适宜的含水和无水载体的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇，等)，和它们的适宜混合物，植物油如橄榄油和可注射的有机酯类，如油酸乙酯。可以保持适当的流动性，例如通过包衣材料如卵磷脂的使用，在分散液的情况下通过维持所需的粒径，和通过表面活性剂的使用。这些组合物还可包含佐剂如保藏剂、润湿剂、乳化剂和分散试剂。通过包裹各种抗细菌和其它抗真菌试剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可以确保防止微生物的作用。还可以希望在组合物中包含等渗的试剂，如糖、氯化钠等。另外，延长吸收的可注射药物形式可以通过包裹延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶而获得。
本发明的药物组合物可以通过任何适宜的施用手段提供，包括经口、经肠胃外、经局部、透皮或经直肠。它们当然通过适于每种施用途径的形式提供。例如它们以片剂或胶囊形式施用，通过注射、吸入、洗眼液、软膏、栓剂施用，通过注射、输液或吸入施用；通过洗液或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。局部或肠胃外施用是优选的。
以下非限制性实施例更详细地阐明上述发明。
实施例1该实施例阐明2-[5-(4-溴-苯基)-2-氯-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物编号I.s.035)的制备 a)制备[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺 将3，5-二氯-吡啶-2-基胺(6g)和4-溴-苯甲醛(7.02g)溶于甲苯(210ml)。随后，在Dean-Stark装置中在回流下将混合物搅拌3天。所述反应混合物在减压下蒸发，获得12.213g的[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺。1H NMR(300Mhz，CDCl3)。8.96ppm，1H，s；8.23ppm，1H，d，J＝2.25Hz；7.81ppm，2H，d，J＝8.46Hz；7.72ppm，1H，d，J＝2.27Hz；7.55ppm，2H，d，J＝8.45Hz。
b)制备1-(甲苯-4-磺酰基)-乙基异腈 10g的甲苯磺酰基甲基异腈和2.31g的苄基三乙基氯化铵溶于100ml二氯甲烷。添加100ml在水中30％的氢氧化钠溶液并将混合物冷却至0℃。然后添加3.63ml碘甲烷，和将所述反应混合物于0℃剧烈搅拌2h。然后添加水，相分离和用二氯甲烷萃取水层。所合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤；在减压下除去溶剂。用冷的二乙醚萃取黑色残留物数次并在溶剂蒸发后，分离出4.2g的1-(甲苯-4-磺酰基)-乙基异腈。通过于室温下用叔-丁基-甲醚萃取剩余的残留物数次可以再次额外回收1.8g。1H NMR(300Mhz，CDCl3)7.81ppm，2H，d，J＝8.34Hz；7.37ppm，2H，d，J＝8.04Hz；4.52ppm，1H，q，J＝6.86Hz；2.42ppm，3H，s；1.67ppm，3H，d，J＝6.81Hz。
c)制备2-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶 将0.9g的[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺溶于10ml N，N-二甲基-甲酰胺和8ml 1，2-二甲氧基-乙烷中。添加1.084g的1-(甲苯-4-磺酰基)-乙基异腈和0.754g的无水碳酸钾，并将所获得的反应混合物于100℃加热过夜。冷却后，将混合物过滤，蒸发溶剂，在
上吸附粗制物并通过色谱柱在硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1∶1的混合物作为洗脱液获得0.509g的2-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.31ppm，1H，d，J＝2.26Hz；7.73ppm，1H，d，J＝2.23Hz；7.61ppm，1H，s；7.33ppm，2H，d，J＝8.47Hz；6.88ppm，2H，d，J＝8.45Hz；2.27ppm，3H，s。
d)制备2-[5-(4-溴-苯基)-2-氯-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物编号I.s.035) 0.251g的2-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶、0.096g的N-氯琥珀酰亚胺和2.11ml氯仿的混合物被加热90分钟至80℃。随后，将混合物冷却至室温，将
加至反应混合物并蒸发氯仿。将粗制混合物通过色谱柱在硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯6∶1的混合物作为洗脱液获得0.082g的2-[5-(4-溴-苯基)-2-氯-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.37ppm，1H，d，J＝2.25Hz；7.76ppm，1H，d，J＝2.27Hz；7.33ppm，2H，d，J＝8.45Hz；6.93ppm，2H，d，J＝8.48Hz；2.03ppm，3H，s。
实施例2该实施例阐明2-[5-(4-溴-苯基)-2，4-二氯-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物编号I.s.034)的制备 a)制备2-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶 将6g的[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺溶于125ml N，N-二甲基-甲酰胺和55ml1，2-二甲氧基-乙烷中。添加5.38g的甲苯磺酰基甲基异腈和5.02g的无水碳酸钾，并将所获得的反应混合物于100℃加热过夜。冷却后，将混合物过滤，蒸发溶剂，将所获得的固体溶于89ml甲醇并向该溶液添加4.428g的无水碳酸钾。所获得的反应混合物在甲醇的回流下加热4h。冷却后，将混合物过滤，蒸发溶剂，将所获得的固体溶于100ml二氯甲烷并浇至100ml水上。分离出有机相并用碳酸氢钠的饱和水溶液(50ml)洗涤。分离出水层并且用50ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用25ml盐水洗涤、分离、经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂。在
上吸附粗制物并通过色谱柱在硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯3∶7的混合物作为洗脱液获得2.110g的2-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.37ppm，1H，d，J＝2.24Hz；7.78ppm，1H，d，J＝2.26Hz；7.68ppm，1H，d，J＝0.95Hz；7.32ppm，2H，d，J＝8.58Hz；7.21ppm，1H，d，J＝0.96Hz；6.90ppm，2H，d，J＝8.56Hz。
b)制备2-[5-(4-溴-苯基)-2，4-二氯-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物编号I.s.034) 将0.350g的2-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶、0.253g的N-氯琥珀酰亚胺和2.5ml氯仿的混合物加热16h至80℃。随后，将混合物冷却至室温并蒸发氯仿。将粗制混合物溶于5ml二氯甲烷并浇至5ml 1N盐酸水溶液。分离出有机相并相续地用1N氢氧化钠水溶液(5ml)和5ml盐水洗涤。分离后，将有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂。在
上吸附粗制物并通过色谱柱在硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯23∶2的混合物作为洗脱液获得0.224g的2-[5-(4-溴-苯基)-2，4-二氯-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.41ppm，1H，d，J＝2.24Hz；7.80ppm，1H，d，J＝2.23Hz；7.36ppm，2H，d，J＝8.57Hz；7.04ppm，2H，d，J＝8.50Hz。
下述表1阐明根据本发明式I的各化合物的实例。
表1根据本发明式I的各化合物 其中 a)110个式(I.a)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
b)110个式(I.b)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
c)110个式(I.c)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
d)110个式(I.d)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
e)110个式(I.e)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
f)110个式(I.f)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
g)110个式(I.g)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
h)110个式(I.h)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
i)110个式(I.i)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
j)110个式(I.j)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
k)110个式(I.k)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物17I至280所定义。
l)110个式(I.1)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
m)110个式(I.m)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
n)110个式(I.n)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
o)110个式(I.o)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作为化合物171至280所定义。
p)280个式(I.p)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
q)280个式(I.q)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
r)280个式(I.r)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
s)280个式(I.s)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
t)280个式(I.t)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
u)280个式(I.u)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
v)280个式(I.v)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
w)280个式(I.w)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
x)280个式(I.x)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
y)280个式(I.y)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
z)280个式(I.z)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
aa)280个式(I.aa)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
ab)280个式(I.ab)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
ac)280个式(I.ac)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定义。
本说明书全文中，温度以摄氏度给出，“m.p.”意为熔点，“NMR”意为核磁共振谱；和“％”是重量百分比，除非在其它单元中指出相应的浓度。
本说明书全文中，使用以下的缩写 m.p.＝熔点br＝宽 s＝单线 dd＝双重谱线的双重线 d＝双重谱线 dt＝三重谱线的双重线 t＝三重谱线 q＝四重谱线 m＝多重谱线 ppm＝百万分之 表2显示经选择的NMR数据，均使用CDCl3作为溶剂(除非另外说明，不试图列出在所有情况下所有的表征数据)用于表1的化合物。
表2表1化合物的熔点和经选择的NMR数据 根据本发明的所述化合物可以根据上述反应图解来制备，其中，除非另外说明，每个变量的定义如上针对式(I)化合物的定义。
生物实施例 Alternaria solani/番茄/预防性(对抗番茄上的链格孢属(Alternaria)作用)， 在喷洒室中用经配制的测试化合物处理4周龄的番茄植物cv.Roter Gnom。施用二天后通过在测试植物上喷洒孢子悬浮液将番茄植物接种。在温室中于22℃/18℃和95％r.h.下4天的孵化期后评价发病率。
在该测试中，化合物I.s.034，I.s.035，I.s.210，I.s.269和I.s.270以200ppm抑制真菌侵染至少达80％，而在相同的条件下未处理的对照植物被植物病原性真菌侵染超过80％。
灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄/预防性(对抗番茄上的葡萄孢属(Botrytis)的作用) 在喷洒室中用经配制的测试化合物处理4周龄的番茄植物cv.Roter Gnom。施用二天后通过在测试植物上喷洒孢子悬浮液将番茄植物接种。在温室中于20℃和95％r.h.下3天的孵化期后评价发病率。
在该测试中，化合物I.s.034以200ppm抑制真菌侵染至少达80％，而在相同的条件下未处理的对照植物被植物病原性真菌侵染超过80％。
隐匿柄锈(puccinia recondita)/小麦/预防性(对抗小麦上的褐锈病的作用) 在喷洒室中用经配制的测试化合物处理1周龄的小麦植物cv.Arina。施用一天后通过在测试植物上喷洒孢子悬浮液(1x105个孢子(uredospore)/ml)将小麦植物接种。在温室中于20℃和95％r.h.下1天的孵化期后将植物放置在温室中于20℃/18℃(日/夜)和60％r.h.下10天。接种后11天评价发病率。
在该测试中，化合物I.s.035以200ppm抑制真菌侵染至少达80％，而在相同的条件下未处理的对照植物被植物病原性真菌侵染超过80％。
稻瘟梨孢霉(Magnaporthe grisea)(Pyricularia oryza)/稻/预防性(对抗稻瘟病的作用) 在喷洒室中用经配制的测试化合物处理3周龄的稻植物cv.Koshihikari。施用二天后通过在测试植物上喷洒孢子悬浮液(1x105分生孢子(conidia)/ml)将稻植物接种。在25℃和95％r.h.下6天的孵化期后评价发病率。
圆核腔菌(Pyrenophora teres)(Helminthosporium teres)/大麦/预防性(时抗大麦上的网斑病(net blotch)的作用) 在喷洒室中用经配制的测试化合物处理1-周-龄的大麦植物cv.Regina。施用二天后通过在测试植物上喷洒孢子悬浮液(2.6x104conidia/ml)将大麦植物接种。于20℃和95％r.h下4天的孵化期后评价发病率。
小麦壳针孢(Septoria tritici)/小麦/预防性(对抗小麦上的壳针孢属(Septoria)叶斑的作用) 在喷洒室中用经配制的测试化合物处理2周龄的小麦植物cv.Riband。施用一天后，通过在测试植物上喷洒孢子悬浮液(106conidia/ml)将小麦植物接种。于22℃/21℃和95％r.h.下1天的孵化期后将植物放置在温室中于22℃/21℃和70％r.h.下。接种后16-18天评价发病率。
在该测试中，化合物I.s.034，I.s.035，I.s.210，I.s.269和I.s.270以200ppm抑制真菌侵染至少达80％，而在相同的条件下未处理的对照植物被植物病原性真菌侵染超过80％。
葡萄钩丝壳(Uncinula necator)/葡萄/预防性(对抗葡萄上的白粉菌(powdery mildew)作用) 在喷洒室中用经配制的测试化合物处理5周龄葡萄幼苗cv.Gutedel。施用一天后通过摇动在测试植物上方经葡萄白粉菌(powderymildew)侵染的植物将葡萄植物接种。在14/10h(明/暗)的光照状况于24℃/22℃和70％r.h.下7天的孵化期后评价发病率。
在该测试中，化合物I.s.034，I.s.035，I.s.210，I.s.269和I.s.270以200ppm抑制真菌侵染至少达80％，而在相同的条件下未处理的对照植物被植物病原性真菌侵染超过80％。
权利要求
1.式I化合物或其农业化学可用的盐形式
其中
R1为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；
R2为任选取代的芳基或杂芳基；
R3为卤素；
R4为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或氰基；
R5为卤素；
X为N或C(R)；和
R为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或氰基；
条件是
如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为任选取代的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或喹啉基。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R3为氟、氯、溴或碘。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中R4为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基或氰基。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R5为氟、氯、溴或碘。
7.根据权利要求1至6任一项的化合物，其中X为N、C(H)、C(卤素)、C(C1-C4烷基)、C(C1-C4卤烷基)、C(C1-C4烷氧基)或C(C1-C4卤烷氧基)。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中
R1为氟、氯、溴、碘、C1-C2烷基或C1-C2卤烷基；
R2为任选取代的苯基、吡啶基、噻吩基或喹啉基；
R3为氟、氯或溴；
R4为氢、氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基或氰基；
R5为氟、氯或溴；且
X为N、C(H)、C(Cl)、C(F)、C(Br)、C(I)、C(C1-C3烷基)、C(C1-C3卤烷基)、C(C1-C3烷氧基)或C(C1-C3卤烷氧基)。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其中
R1为氟、氯、溴、甲基或乙基；
R2为苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-三氟甲氧苯基、4-三氟甲氧苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲苯基、3，4-二甲氧苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲氧苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氯-3-甲氧苯基、3-氟-4-甲氧苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲氧苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氯吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、5-氯噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、5-甲氧基噻吩-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、4-甲氧基喹啉-2-基或4-甲基喹啉-2-基；
R3为氟或氯；
R4为氢、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷氧基或氰基；
R5为氟或氯；且
X为N、C(H)、C(Cl)、C(F)、C(Br)、C(C1-C2烷基)、C(C1-C2卤烷基)、C(C1-C2烷氧基)或C(C1-C2卤烷氧基)。
10.根据权利要求1至9任一项的化合物，其中
R1为氟、氯、甲基或乙基；
R2为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、4-甲氧基喹啉-2-基或4-甲基喹啉-2-基；
R3为氟或氯；
R4为氢、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2卤烷基或C1-C2烷氧基；
R5为氟或氯；且
X为N、C(H)、C(Cl)或C(F)。
11.根据权利要求1至10任一项的化合物，其中
R1为氯或甲基；
R2为4-溴苯基，6-氯吡啶-3-基或喹啉-3-基；
R3为氯；
R4为氯；
R5为氯；且
X为N。
12.化合物，其选自
2-氯-5-[2，5-二氯-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；
2-氯-5-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；
5-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲氧基-吡啶；
3-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
3-[2，5-二氯-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
3-[2-氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
3-[2，5-二氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
2-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
2-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-4-甲氧基-喹啉；
2-[2-氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-4-甲氧基-喹啉；
3，5-二氯-2-[2，4-二氯-5-(6-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-吡啶；
3，5-二氯-2-[2-氯-5-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-咪唑-1-基]-吡啶；
5-[2-氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-吡啶；且
3，5-二氯-2-[2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-吡啶。
13.制备式I.1的化合物的方法，
其中R2、R4、R5和X如针对式I化合物的定义，条件是如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基，且R1为C1-C4烷基或C1-C4卤烷基，
其包括将式II的化合物与N-氯琥珀酰亚胺或分子氯反应，
其中R2、R4、R5和X如针对式I化合物的定义，条件是如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基，且R1为C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
14.制备式I化合物的方法，
其中R2、R3、R4、R5和X如针对式I化合物的定义，条件是如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基，且R1为卤素，
其包括将式III的化合物与至少2当量N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺反应
其中R2、R4、R5和X如针对式I化合物的定义，条件是如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基。
15.制备式I.1的化合物的方法，
其中R2、R4、R5和X如针对式I化合物的定义，条件是如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基和R1为C1-C4卤烷基，
其包括将式II的化合物，与至少2当量N-氯琥珀酰亚胺或分子氯反应，
其中R2、R4、R5和X如针对式I化合物的定义，条件是如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基和R1为C1-C4烷基。
16.用于防除或保护对抗植物病原性微生物的杀真菌组合物，其包含作为活性成分的至少一种如权利要求1至12任一项中所定义的以游离形式或以农业化学可用的盐形式的化合物，和至少一种佐剂。
17.根据权利要求16所述的组合物，其包含至少一种另外的杀真菌活性化合物，优选地选自下组唑类，嘧啶基甲醇类，2-氨基-嘧啶类，吗啉类，苯胺基嘧啶类，吡咯类，苯酰胺类，苯并咪唑类，二酰亚胺类，酰胺类，甲氧基丙烯酸酯类，二硫代氨基甲酸盐类，N-卤甲硫基四氢邻苯二甲酰亚胺类，铜-化合物，硝基苯酚，有机-磷-衍生物，哒嗪，三唑并嘧啶，酰胺类或苯甲酰胺类。
18.如权利要求1至12任一项中所定义的化合物的用途，其用于防除或防止植物病原性微生物侵染植物、收获的食用作物、种子或非生命材料。
19.防除或防止植物病原性或腐败微生物或对人可能有害的有机体侵染作物植物、收获的食用作物或非生命材料的方法，其包括将如权利要求1至12任一项中定义的化合物作为活性成分施用至植物、至植物局部或至它们的所在地、至种子或至非生命材料的任何部分。
20.根据权利要求19的方法，其中所述植物病原性微生物是真菌有机体。
21.组合物，其包含至少一种如权利要求1至12任一项中所定义的化合物和/或至少一种其制药可接受的盐、至少一种制药可接受的载体和/或至少一种制药可接受的稀释剂。
22.用作药物的如权利要求1至12任一项中定义的化合物或其制药可接受的盐。
23.用于治疗癌的如权利要求1至12任一项中定义的化合物或其制药可接受的盐。
24.如权利要求1至12任一项中定义的化合物或其制药可接受的盐在制备用于癌治疗的药物中的用途。
25.在有需要的对象中治疗癌的方法，其包括将如权利要求1至12任一项中定义的化合物以有效治疗所述癌的量施用于所述对象。
全文摘要
本发明涉及作为活性成分的式I的新颖咪唑衍生物或其农业化学可用的盐形式，其具有杀微生物的活性，特别是杀真菌的活性其中R1为卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；R2为任选取代的芳基或杂芳基；R3为卤素；R4为氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基或氰基；R5为卤素；X为N或C(R)；和R为氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基或氰基；条件是如果X为C(R)，则R2不能是任选取代的芳基。
文档编号C07D401/04GK101835773SQ200880113284
公开日2010年9月15日 申请日期2008年10月24日 优先权日2007年10月26日
发明者R·迪默尼耶, C·兰伯斯, S·特拉, S·温德伯恩 申请人:先正达参股股份有限公司