*二唑烷二酮化合物的制作方法

专利名称：：*二唑烷二酮化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防和/或治疗剂有用的噁二唑烷二酮化合物。
背景技术：
：糖尿病是以慢性高血糖为主症的疾病，由于胰岛素作用的绝对或相对不足而发病。临床上按其特征大致分为胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)。在非胰岛素依赖型糖尿病中，胰腺β细胞的胰岛素分泌下降是主要的发病原因之一，特别是能观察到由初期的胰岛素分泌障碍引起的餐后高血糖。最近，通过大规模临床试验，确认了在抑制糖尿病性并发症的发病以及发展方面，矫正餐后高血糖是重要的。另外，据报道正是在餐后高血糖时期就引发动脉硬化、以及餐后轻度高血糖的持续会提高心血管疾病等引起的死亡率。这表示餐后高血糖即使是轻度的，也是心血管死亡的独立危险因子。根据以上发现，认识到对餐后高血糖进行药物治疗的必要性。目前，作为胰岛素分泌促进剂，磺脲(SU)制剂为主流，但是，已知该物质容易引起低血糖，并且长期给药时由于胰脏疲劳而引起继发无效。另外，SU制剂对于餐中的血糖控制是有效的，但是，难以抑制餐后的高血糖。GPR40是作为脂肪酸的受体被鉴定的高表达于胰脏β细胞的G蛋白偶联受体，据报道其参与脂肪酸的胰岛素分泌作用(非专利文献1)。因此，期待GPR40受体激动剂基于胰岛素分泌促进作用矫正餐后高血糖，因此作为胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)及其临界型(糖耐量/空腹血糖值异常)的预防和/或治疗剂有用。在专利文献1中，报道了包含广泛化合物的式㈧的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药、糖尿病的预防和/或治疗药有用。但是，未具体公开具有噁二唑烷二酮结构的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中，环P表示可以具有取代基的芳环，环Q表示除<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>以外的可以进一步具有取代基的芳环，X和Y表示间隔基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>表示能释放阳离子的基团)在专利文献2中，报道了式(B)的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药、糖尿病的预防和/或治疗药有用。R2々象。^^(b)(式中的符号参见该公报)在专利文献3中，报道了式(C)的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药、糖尿病的预防和/或治疗药有用。R2人N^XX^R(C)4R1iS(式中的符号参见该公报)在专利文献4中，报道了式(D)的噁二唑烷二酮化合物具有抑制纤溶酶原激活抑制因子(PAI)-I的作用，对血栓、心房纤颤、心肌缺血、糖尿病等的治疗有用。OKR2.fj、>=0(D)X(式中，X表示补於Rh4^R10R^k16‘‘或O其它符号参见该公报)在专利文献5中，报道了式(E)的具有两个噁二唑烷二酮结构的化合物具有胰岛素敏感性增强作用，对糖尿病的治疗有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的符号参见该公报)在专利文献6中，报道了式(F)的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用及降血脂作用，对糖尿病的治疗有用。(式中的符号参见该公报)在专利文献7中，报道了式(G)的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的符号参见该公报)在专利文献8中，报道了式(H)的化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的符号参见该公报)在专利文献9中，报道了式(J)的化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中的X表示氧原子或硫原子，其它符号参见该公报)在专利文献10中，报道了式⑷的化合物对高脂血症、高血糖症、肥胖等有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中的A表示氧原子或硫原子，其它符号参见该公报)在非专利文献2中，报道了式(L)的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，X表示0、S或N，Y表示C或N，η表示1或2，其它符号参见该公报)在专利文献11中，报道了式(M)的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药、糖尿病的预防和/或治疗药有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中的符号参见该公报)另外，在本申请的优先权日之后公开的专利文献12中，报道了式(N)的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或糖尿病的预防和/或治疗药有用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中的符号参见该公报)非专利文献1:自然(Nature)(英国)、2003年、第422卷、pl73-176非专利文献2欧洲医药化学杂志(EuropeanJournalofMedicinalChemistry)(法国)>2001年、36卷、p31-42专利文献1国际公开第2004/041266号小册子专利文献2国际公开第2005/063729号小册子专利文献3国际公开第2005/063725号小册子专利文献4国际公开第2005/030203号小册子专利文献5国际公开第94/25448号小册子专利文献6日本专利申请特开2000-212174号公报专利文献7国际公开第95/30664号小册子专利文献8国际公开第97/41097号小册子专利文献9美国专利第5480896号公报专利文献10日本专利申请特开平7-2848号公报专利文献11国际公开第2005/087710号小册子专利文献12国际公开第2007/123225号小册子
发明内容本发明提供具有GPR40受体激动作用的医药、特别是作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明人对具有GPR40受体激动作用的化合物进行了研究，结果发现，特征为在噁二唑烷二酮环的2位上具有通过连接基与苯基等取代基结合的苄基等取代基的噁二唑烷二酮化合物具有优良的GPR40受体激动作用。另外，发现这些噁二唑烷二酮化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用，并且强烈抑制糖负荷后的血糖上升，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及式⑴的化合物或其制药学上容许的盐、以及含有式⑴的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的赋形剂的医药组合物。年私各⑴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中的符号表示以下含义。L1和L3相同或相互不同，表示CH或N，1^2:表示0或冊，R1表示-H或Cp6烷基，R2表示式(II)或式(III)的基团，B"Λ(^)π/L4:表示CH或N，A和B:相同或相互不同，表示-0-(由选自G1组的一个以上基团取代的Cp6烷基)、可以由选自G2组的一个以上基团取代的氨基、-H或_R3(其中，A和B中的至少一个表示除-H和-R3以外的基团)，R3:相同或相互不同，表示可以由选自由-OH和卤素组成的组中的一个以上基团取代的Cp6烷基、卤素或-(HCh烷基)，R4表示由选自G1组的一个以上基团取代的Cp6烷基，η表示1或2，G1组表示由-NHCO2Rz、-NH2、-NHCORz、-NHCO-(环烷基)、-NHCO-(芳基)、-NHS02Rz、可以由15个CV6烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷-4-基、-0!1、-00)铲、-0铲、-0)2妒、-0)2!1、-CONHRz和-CON(Rz)2组成的组，G2组表示由-CO2Rz和-Rz组成的组，Rz相同或相互不同，表示可以由选自由-OH和-0C0-(C1^烷基)组成的组中的一个以上基团取代的Cp6烷基。下同)另外，本发明涉及GPR40受体激动剂或胰岛素分泌促进剂，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。另外，本发明涉及糖尿病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，即，涉及糖尿病的预防和/或治疗剂，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。另外，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐在制备胰岛素分泌促进剂或糖尿病的预防和/或治疗用医药组合物中的应用；以及胰岛素分泌促进方法或糖尿病的预防和/或治疗方法，包括给予患者有效量的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。即，(1)一种医药组合物，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的赋形剂。(2)一种GPR40激动剂，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。(3)一种胰岛素分泌促进剂，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。(4)一种糖尿病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。(5)式(I)的化合物或其制药学上容许的盐在制备胰岛素分泌促进剂或糖尿病的预防和/或治疗药中的应用。(6)一种胰岛素分泌促进方法或糖尿病的预防和/或治疗方法，其包含给予患者有效量的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。发明效果式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，具有GPR40受体激动作用，可以作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)及其临界型(糖耐量/空腹血糖值异常))、以及肥胖等GPR40参与的疾病的预防和/或治疗剂使用。具体实施例方式本发明提供[1]式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中的符号表示以下含义。L1和L3相同或相互不同，表示CH或N，1^2:表示0或朋，R1表示-H或Cp6烷基，R2表示式(II)或式(III)的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>L4:表示CH或N，A和B:相同或相互不同，表示-0-(由选自G1组的一个以上基团取代的Cp6烷基)、可以由选自G2组的一个以上基团取代的氨基、-H或-R3(其中，A和B中的至少一个表示除-H和-R3以外的基团)，R3:相同或相互不同，表示可以由选自由-OH和卤素组成的组中的一个以上基团取代的Cp6烷基、卤素或-(HCh烷基)，R4表示由选自G1组的一个以上基团取代的Cp6烷基，η表示1或2，G1组表示由-NHCO2Rz、-NH2、-NHCORz、-NHCO-(环烷基)、-NHCO-(芳基)、-NHSO2Rz、可以由15个CV6烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷-4-基、-0!1、-00)铲、-0铲、-0)2妒、-0)2!1、-CONHRz和-CON(Rz)2组成的组，G2组表示由-CO2Rz和-Rz组成的组，Rz:相同或相互不同，表示可以由选自由-OH和-0C0-(Cp6烷基)组成的组中的一个以上基团取代的Cp6烷基)[2]上述[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L3*CH，R1为-H或甲基，R2为式(II)的基团，A或B中的任意一个为-0-(由选自G1组的一个以上基团取代的CV6烷基)，Α或B中的另外一个为-H或-R3，R3相同或相互不同、并且表示可以由一个以上的卤素取代的甲基、卤素或-0-甲基。[3]上述[2]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A或B中的任意一个为-0-(由选自由-NHC0Rz、-NHCO-(环烷基)、-OH和-ORz组成的组中的一个以上基团取代的Cp6烷基)，Rz为可以由一个以上-OH取代的CV6烷基，A或B中的另外一个为-H、甲基或卤素。[4]上述[3]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，R3为甲基。[5]上述[4]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，R1为甲基。[6]上述[5]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A或B中的任意一个为-H,η为2。[7]上述[5]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A或B中的任意一个为甲基或卤素，η为1。[8]上述[6]或[7]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A为-0_(由选自由-NHC0Rz、-NHCO-(环烷基)、-OH和-ORz组成的组中的一个以上基团取代的C^6烷基)。[9]上述[8]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A为-0-(由一个以上-OH取代的Cp6烷基)。[10]上述[9]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L1为CH。[11]上述[10]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L2为0。[12]上述[10]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L2为NH。[13]上述[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为2-(4-{[(4，-{[(2S)_2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4，-{[(2R)_2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5，_氟-4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，_二甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羟基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4_({2，2'，6'-三甲基_4'_[3_(丙酰氨基)丙氧基]联苯_3_基}甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{3-[(环丙基羰基)氨基]丙氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2'二甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2'，5'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2'，3'-三甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3R)-3-羟基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3S)-3-羟基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2R)_2-羟基-3-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(3_羟基_3_甲基丁氧基)_2，4_二甲基吡啶_3_基]_2_甲基苄基}氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[(6-{[4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'，5'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2S)-3-羟基-2-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{[6-({[4'_(2-羟基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基}_1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羟基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羟基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮。[14]上述[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5'-氟-4'_(2_羟基乙氧基)_2，2‘-二甲基联苯_3_基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羟基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'_(2_羟基乙氧基)_2，2‘-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。[15]一种医药组合物，其含有[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。[16]一种GPR40激动剂，其含有[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐。[17]一种胰岛素分泌促进剂，其含有[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐。[18]一种糖尿病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐。[19]上述[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐在制备治疗胰岛素分泌促进剂或糖尿病的预防和/或治疗药中的应用。[20]一种胰岛素分泌促进方法或糖尿病的预防和/或治疗方法，包括给予患者有效量的[1]所述的化合物或其盐。以下，详细说明本发明。本说明书中，“Cm烷基”是直链或支链状的碳原子数为1至6的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。“卤素”表示F、Cl、Br及I。“环烷基”是指(3_1(1的饱和烃环基，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。“芳基”是指C6_14的芳香族烃环基，例如有苯基、萘基及四氢萘基。作为另一方式，为苯基。本说明书中，“可以取代的”是指未取代或者具有1至5个取代基，作为另一方式，是指未取代或者具有1至2个取代基。“取代的”是指具有1至5个取代基，作为另一方式，是指具有1至2个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同也可以相互不同。本发明的某些方式如下所示。(1)(I-I)R1为-H或甲基的化合物。(1-2)作为另一方式，R1为-H的化合物。(1_3)作为再一方式，R1为甲基的化合物。(2)(2_1)R2为式(II)或式(III)的基团的化合物。(2_2)作为另一方式，R2为式(II)的基团的化合物。(3)(3-1)R2为式(II)的基团，A或B中的任意一个为_0_(由选自G1组的一个以上基团取代的CV6烷基)、A或B中的另外一个为-H或R3的化合物。(3-2)作为另一方式，R2为式(II)的基团、A或B中的任意一个为-0-(由选自-NHC0Rz、-NHC0_(环烷基)、-OH及-ORz的一个以上基团取代的Cp6烷基)、Rz为可以由一个以上的-OH取代的CV6烷基、A或B中的另外一个为-H、甲基或卤素的化合物。(3-3)作为再一方式，R2为式(II)的基团、A或B中的任意一个为-0-(由选自-NHC0Rz、-NHCO-(环烷基)、_0H及-ORz的一个以上基团取代的Cp6烷基)、RZ为可以由一个以上的-OH取代的Cp6烷基、A或B中的另外一个为-H、η为2的化合物。(3-4)作为再一方式，R2为式(II)的基团、A或B中的任意一个为_0_(由选自-NHC0Rz、-NHC0-(环烷基)、-OH及-ORz的一个以上基团取代的C^6烷基)、Rz为可以由一个以上的-OH取代的Cp6烷基、A或B中的另外一个为甲基或卤素、η为1的化合物。(3-5)作为再一方式，A为-0-(由选自-NHC0Rz、-NHCO-(环烷基)、-OH及-ORz的一个以上基团取代的CV6烷基)、RZ为可以由一个以上的-OH取代的Cp6烷基、B为-H、甲基或卤素的化合物。(3-6)作为再一方式，R2为式(II)的基团、A为-0-(由选自-NHC0Rz、-NHCO-(环烷基)、-OH及-ORz的一个以上基团取代的Cp6烷基)、Rz为可以由一个以上的-OH取代的CV6烷基、B为-H、n为2的化合物。(3-7)作为再一方式，R2为式(II)的基团、A为_0_(由选自-NHC0Rz、-NHCO-(环烷基)、_0H及-ORz的一个以上基团取代的C^6烷基)、RZ为可以由一个以上的-OH取代的Cp6烷基、B为甲基或卤素、η为1的化合物。(3-8)作为再一方式，R2为式(II)的基团、A为-0-(由一个以上的-OH取代的Cp6烷基)、Β为-H、甲基或卤素的化合物。(3-9)作为再一方式，R2为式(II)的基团，A为-0-(由一个以上的-OH取代的CV6烷基)、Β为-Η、η为2的化合物。(3-10)作为再一方式，R2为式(II)的基团、A为_0_(由一个以上的-OH取代的Cp6烷基)、Β为甲基或卤素、η为1的化合物。(4)(4_1)R2为式(II)的基团、R3相同或相互不同且为可以由一个以上的卤素取代的甲基、卤素或-0-甲基的化合物。(4-2)作为另一方式，R2为式(II)的基团、R3为甲基的化合物。(5)(5-1)L1为CH或N的化合物。(5-2)作为另一方式，L1为CH的化合物。(5_3)作为再一方式，L1为N的化合物。(6)(6-1)L2为0或NH的化合物。(6-2)作为另一方式，L2为0的化合物。(6-3)作为再一方式，L2为NH的化合物。(7)(7-1)L3为CH或N的化合物。(7_2)作为另一方式，L3为CH的化合物。(7_3)作为再一方式，L3为N的化合物。(8)(S-I)R2为式(II)的基团，L4为CH或N的化合物。(8-2)作为另一方式，R2为式(II)的基团、L4为CH的化合物。(8-3)作为再一方式，R2为式(II)的基团、L4为N的化合物。(9)上述(1)至(8)中所述的各基团中不矛盾的任意两个以上的组合的化合物。作为本发明中包含的化合物，可以列举以下化合物2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5'-氟-4'_(2_羟基乙氧基)_2，2‘-二甲基联苯_3_基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羟基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。另外，作为本发明中包含的化合物的另一方式，可以列举以下化合物2-[4_({2，2'，6'-三甲基_4'_[3_(丙酰氨基)丙氧基]联苯_3_基}甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{3-[(环丙基羰基)氨基]丙氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3'_(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2'-二甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2'，5'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2'，3'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'-{[(3R)_3-羟基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯_3_基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3S)-3-羟基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2R)_2-羟基-3-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(3_羟基_3_甲基丁氧基)_2，4_二甲基吡啶_3_基]_2_甲基苄基}氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[(6-{[4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'，5'-三甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[4'-(2-羟基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2S)-3-羟基-2-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{[6-({[4'_(2-羟基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基}_1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羟基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羟基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮。式(I)的化合物或其制药学上容许的盐(以下有时记作“式(I)的化合物”)，根据取代基的种类有时存在其它互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅记载这些异构体的一种形式，但是，本发明也包含这些异构体，也包括异构体的拆分产物、或者它们的混合物。另外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子或轴不对称，基于此能够存在(R)异构体、(S)异构体等光学异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物或其拆分产物的全部。另外，本发明中也包含式(I)的化合物的药理学上容许的前药。药理学上容许的前药，是具有通过溶解分解或在生理学条件下能够转变为式(I)的化合物的氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、“医薬品乃開発”(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198中记载的基团。另外，式(I)的化合物根据取代基的种类有时还形成酸加成盐或与碱形成的盐，所述盐在作为制药学上容许的盐的范围内包含在本发明中。具体地，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐或铵盐等。另外，本发明也包含式(I)的化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物或溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或非放射性同位素标记后的化合物。(制造方法)式(I)的化合物及其制药学上容许的盐，可以利用基于其基本骨架、或者取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料或中间体的阶段将该官能团置换为适当的保护基(容易转变为该官能团的基团)有时在制造技术方面有效果。作为这样的保护基，可以列举例如'J一>(Greene)及t/々？”(Wuts)著、"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版、1999年)”中记载的保护基等，可以根据它们的反应条件适当选择使用。通过这样的方法导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到所需的化合物。另外，式(I)的化合物的前药，可以通过与上述保护基同样地在原料或中间体阶段导入特定的基团或者通过使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应通常可以应用酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制法可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下列举的例子。制法1环化反应XXZ--RkA^i(1)(I)0(式中，Lv表示离去基团。下同)本制法是通过使用化合物(1)与化合物(2)的环构筑反应制造本发明的化合物(I)的方法。作为Lv的离去基团，优选氯、溴等卤素，甲氧基、乙氧基等烷氧基。反应可以通过使用等量或者一方过量的化合物(1)和化合物(2)，在乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚类、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、苯、甲苯或二甲苯等芳烃类等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。化合物(1)除了羟氨基以外还具有羟基时，羟基有时被氨基甲酰化。氨基甲酰基的除去可以通过本领域技术人员在脱氨基甲酰化中通常使用的方法进行。例如，可以在甲醇、乙醇等醇类或水等溶剂中，使用甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠等碱，在冷却下、室温下或加热下进行。制法2:偶联反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(式中，Lv1和Lv2中的任意一个表示卤素或三氟甲磺酰氧基，另一个表示-B(OH)2、-B(OR0)2或-Sn(C1^6烷基)3，R0表示C1^烷基，或者两个R°成为一体表示C2_6亚烷基。下同)本制法是通过化合物(3)与化合物(4)的偶联反应制造本发明化合物(I)的方法。反应可以通过使用四(三苯膦)钯、醋酸钯等钯络合物作为催化剂，在醚类、醇类、卤代烃类、芳烃类或水等溶剂中、或者它们的混合溶剂中，在冷却下、室温下或加热下，使用等量或者一方过量的化合物(3)和化合物(4)来进行。另外，在碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠等碱或氯化锂、溴化锂等锂盐的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时是有利的。制法3还原氨基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>本制法是通过使用化合物(6)将化合物(5)还原氨基化来制造本发明化合物(I-a)的方法。反应可以通过使用等量或者一方过量的化合物(5)和化合物(6)，在还原剂的存在下，在对反应惰性的溶剂中，在_45°C加热回流下、优选0°C室温下，通常搅拌0.1小时至5天来进行。在此，作为溶剂，可以列举例如醇类、醚类或者它们的混合物。作为还原齐U，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水齐IJ、或者醋酸、盐酸、钛(IV)异丙氧化物络合物等酸存在下进行反应。根据反应能够稳定地将作为中间体在反应体系内生成的亚胺体分离时，可以在得到该亚胺体后另外进行还原反应。[文献]A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor著、"ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsII，，、第2卷、ElsevierPergamon、2005年日本化学会编“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)制法4其它制法另外，式(I)的几个化合物可以由如上得到的本发明化合物通过将公知的酰胺化、氧化、水解等本领域技术人员通常可以采用的步骤任意组合来制造。例如，以下的反应是适合的。4-1酰胺化酰胺化合物可以通过羧酸化合物与胺化合物的反应来得到。该反应中，使用等量或者一方过量的羧酸化合物和胺化合物，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下加热下、优选_20°C60°C下，通常搅拌0.1小时5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举芳烃类、卤代烃类、醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMS0)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举1-(3_二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺(EDCI)或其盐、二环己基碳二亚胺、1，1’_羰基二咪唑、二苯基磷酰胺、三氯氧磷等，但是不限于这些。有时为了顺利地反应而优选使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-乙基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。另外，也可以采用在将羧酸化合物变换为反应性衍生物后与胺化合物反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应得到的酰卤，与氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐、与ι-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与胺化合物的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中，在冷却下加热下、优选-200C600C下进行。4-2氧化通过用各种氧化剂氧化硫化物的S原子，可以制造亚砜化合物或砜化合物。反应例如可以使用等量或过量的间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢、戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(1，1，1_三乙酰氧基-1，1_二氢-1，2-苯碘酰-3(IH)-酮)等作为氧化剂，在卤代烃类、乙酸、水等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。4-3水解通过将具有酯基的化合物水解，能制造具有羧基的化合物。例如，在芳烃类、醚类、卤代烃类、醇类、DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMS0、吡啶、水等对反应惰性的溶剂中，在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸、甲酸、乙酸等有机酸等酸存在下；或者在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨等碱存在下，在冷却下或加热下进行。(原料化合物的制法)本发明化合物的制造中使用的原料，例如，可以通过下述的方法、后述的制造例记载的方法、公知的方法或者对本领域技术人员而言已知的方法、或者它们的变形方法来制造。原料合成原料合成1:0-烷基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(式中，Lv3表示-OH或卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团。下同)本制法是用化合物(7)将化合物(8)0-烷基化而得到化合物(9)的制法。使用Lv3为-OH的化合物(7)时，可以通过本领域技术人员通常使用的光延反应进行。例如，可以使用由三丁基膦、三苯基膦等磷化合物和偶氮二甲酸二乙酯、1，1’_(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羰基化合物制备的活化剂或氰基亚甲基三正丁基膦等试剂，在卤代烃类、醚类、芳烃类等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。在Lv3为卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团的化合物(7)的情况下，例如，可以在碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、氢化钠等碱的存在下，使用等量或者一方过量的化合物(7)和化合物(8)，在卤代烃类、醚类、芳烃类等、DMF等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。原料合成2RsV1^lTlI_-R^-^V^Vl？HR1lOiY0第一步骤R1KXJ(10)H(U)H--r2"J^^LVL、？H第二步骤r1(1)第一步骤肟化本步骤是将化合物(10)肟化而得到化合物(11)的步骤。肟化可以应用本领域技术人员通常使用的方法。例如，可以使用等量或者一方过量的化合物(10)与羟胺或其盐，在醇类、乙酸、吡啶、水等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。根据化合物的种类，如果加入醋酸钠、对苯甲磺酸等，有时对反应的进行有利。第二步骤还原本步骤是将化合物(11)还原而得到化合物(1)的步骤。肟的还原反应可以应用本领域技术人员通常使用的肟的还原方法。例如，可以使用等量或者一方过量的化合物(11)和硼烷-吡啶络合物、氰基硼氢化钠等还原剂，在醚类、醇类、芳烃类等、乙酸等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。式(I)的化合物可以作为游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物、或者多晶型物来进行分离和纯化。式(I)的化合物的制药学上容许的盐可以通过常规的成盐反应来制造。分离和纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级色谱法等通常的化学操作进行。各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的理化性质差异来分离。例如，光学异构体通过一般的光学拆分法(例如，衍生为与光学活性碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶或者使用手性柱的色谱法等)，能得到光学上纯的异构体。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。另外，如果没有特别说明，以下所示的试验例可以根据公知的方法实施，在使用市售的试剂或试剂盒等时可以根据市售品的说明书来实施。试验方法1:GPR40激动活性测定)人GPR40的克降按照以下所示的顺序，以人基团组DNA(Clontech公司)为模板，通过PCR法取得GPR40的全长序列。使用由序列编号1表示的碱基序列构成的寡核苷酸作为正向引物，使用由序列编号2表示的碱基序列构成的寡核苷酸作为反向引物。另外，在前述正向引物和反向引物各自的5’末端附加有包含XbaI识别位点的碱基序列。PCR使用TaqDNA聚合酶(ExTaqDNApolymerase；夕力，4才公司)，在5%的DMSO存在下，将由94°C(15秒)/55°C(30秒)/72°C(1分钟)构成的循环重复30次。结果，约0.9kbp的DNA片段扩增。将该DNA片段用XbaI消化后，插入到质粒pEF-BOS-dhfr(NucleicAcidsResearch,18，5322，1990)的XbaI位点，由此得到质粒pEF-B0S-dhfr-GPR40。使用DNA测序仪(ABI377DNASequencer；AppliedBiosystems公司)，通过双脱氧终止法确定质粒pEF-B0S-dhfr-GPR40中GPR40基团的碱基序列。GRP40基团的碱基序列是序列编号3表示的碱基序列。序列编号3表示的碱基序列具有903个碱基的开放读码框架(ORF)，由该ORF预测的氨基酸序列(300个氨基酸)是由序列编号4表示的氨基酸序列。ii)GRP40稳定表达细胞的取得使用CHOdhfr—细胞(二氢叶酸还原酶(dhfr)基团缺失的CHO细胞)作为表达GRP40蛋白的细胞。另外，使用前述i)中得到的pEF-B0S-dhfr-GPR40作为用于表达GRP40蛋白的表达质粒。在6孔板(旭〒々7^，^公司)中将CHOdhfr—细胞在含有10%胎牛血清(FCS)的αMEM培养基中播种并培养一夜使得8090%融合后，使用转染试剂(Lipofectamine2000；Invitrogen公司)在每个孔中基因转导2μg的质粒pEF-B0S-dhfr-GPR40。从基因转导开始培养24小时后，稀释细胞并重新播种。此时，由含有10%FCS的αMEM培养基变为含有10%FCS但是不含核酸的αMEM培养基。培养20天后，分别回收所形成的细胞群落并进行培养，取得稳定表达GRP40的CHO细胞。从中选择与作为内源性配体的油酸、亚油酸的反应性高的细胞。iii)GRP40激动活性测定以细胞内钙浓度的变动为指标，用FLITR(注册商标；MolecularDevice公司制)测定。以下，对试验方法进行说明。将表达人GPR40的CHO细胞株以每孔6XlO3个播种在384孔黑色板夕卜、八〒,W”>公司制)中，并在CO2温育箱中培养一夜。发光色素使用Calcium-3分析试剂盒(MolecularDevice公司制)，在一瓶中溶解于HBSS-HEPES缓冲液(pH7.4、1XHBSS、20mMHEPES、Invitrogen公司)IOml中。将丙磺舒(Probenecid)(Sigma公司)35.68mg用IMNaOH250μ1溶解后，加入250μ1HSBB-HEPES缓冲液进行调节。荧光色素溶解通过每板混合16mlHBSS-HEPES缓冲液、640μ1荧光色素、32μ1丙磺舒来制备。除去板的培养基，每孔注入40μ1荧光色素溶液后，在室温下温育2小时。被检化合物用DMSO溶解后，用HBSS-HEPES缓冲液稀释，向板中注入10μ1，开始反应，通过FLira测定细胞内钙浓度的变动。通过测定1分钟后的荧光强度变化的用量反应曲线，计算被检化合物的EC5tl值。结果，本发明化合物显示了GPR40激动活性作用。关于本发明化合物中的几个化合物，将其EC5tl值列于表1中。Ex表示实施例化合物的编号。表1ΕΟ50(μΜ)ExΕΟ50(μΜ)ExΕΟ50(μΜ)70.41610.094890.11210.60630.38940.64260.41680.022960.19270.23690.069970.19310.069700.0701010.23320.068740.321020.23440.19800.251070.093450.28810.161190.81560.82840.28600.16850.42试验方法2使用ΜΙΝ6细胞的胰岛素分泌促进作用使用作为小鼠胰β细胞株的ΜΙΝ6细胞，研究被检化合物的胰岛素分泌促进作用。以下说明试验方法。将ΜΙΝ6细胞播种到96孔板中以达到5XIO4个/孔(200μ1)。培养基使用含有10%FBS,55μM的2-巯基乙醇、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM(25mM葡萄糖)。2天后用移液器除去培养基，用加热至37°C的含有2.8mM葡萄糖的KRB-HEPES(116mMNaCl,4.7mMKClU.2mMKH2PO4U.2mMMgS04、0.25mMCaCl2,25mMNaHC03、0.005%无FFA的BSA、24mMHEPES(pH7.4))200μ1洗涤一次，再次加入相同的缓冲液200μ1，在37°C下温育1小时。用移液器除去上述缓冲液，再次用缓冲液洗涤(200μ1)后，将在含有2.8mM或22.4mM葡萄糖的KRB-HEPES中添加了预定浓度的被检化合物的溶液在各孔中各加入100μ1，并在37°C下温育2小时。分取上述试样，稀释100倍，使用胰岛素RIA试剂盒(7*~Λ公司)对胰岛素浓度进行定量。其结果是，本发明中几个化合物在本试验中显示了120%以上的胰岛素分泌促进作用，确认了本发明化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用。试验方法3正常小鼠单次经口糖负荷试验使用正常小鼠，对被检化合物的糖负荷后的血糖上升抑制作用进行了研究。以下说明试验方法。将预先饲养了一周的雄性ICR小鼠(6周龄)断食一夜，作为受试动物。将被检化合物制成0.5%甲基纤维素悬浮液，在葡萄糖(2g/kg)负荷30分钟前经口给用。另外，关于几个被检化合物，进行前采血(0分钟的值)，测定在经口给用被检化合物时的葡萄糖负荷后5、15、30、60、120分钟的血糖值。对照组给用0.5%甲基纤维素。评价通过以下方法进行。(评价1)计算被检化合物以10mg/kg经口给用时的葡萄糖负荷30分钟时相对于对照组的血糖上升抑制率(％)。结果，本发明化合物中的几个化合物显示了血糖上升抑制作用，确认了本发明化合物具有优良的血糖上升抑制作用。结果如表2所示。Ex表示实施例化合物编号。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>(评价2)计算将被检化合物以10、3、1、0.3或0.lmg/kg经口给用时的葡萄糖负荷30分钟时相对于对照组的血糖上升抑制率(％)。将血糖上升抑制率显示为20%以上的最小给药量、或者相对于对象组显示出显著(Durmet多重比较检验)的下降的最小给药量作为最小有效用量(MED)。结果如表3所示。Ex表示实施例化合物编号。另外，表3中，关于带有“以下”字样的MED，表示未以低于所述用量进行试验。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(评价3)由前采血时的血糖值、以及被检化合物以30、10、3、1或0.3mg/kg经口给用时的葡萄糖负荷后5、15、30、60、120分钟的血糖值，计算0120分钟的血糖值的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)，并计算相对于对照组显示出显著(Durmet多重比较检验)的下降的用量及血糖上升抑制率达到20%的用量(ED2tl值)。结果，比较化合物(国际公开第2005/087710号小册子中记载的实施例36的化合物)在30mg/kg的用量时显示出显著的血糖值下降，ED2tl值为17.8mg/kg。另一方面，本发明化合物中，有以3mg/kg以下的用量即显示出显著的血糖值下降、ED2tl值为3mg/kg以下的化合物。从以上各试验的结果可以看出，本发明化合物具有优良的GPR40激动作用，可以用作胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)及其临界型(糖耐量/空腹血糖值异常))等GRP40参与的疾病的预防/治疗剂。含有一种或两种以上式(I)的化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分的医药组合物，可以使用本领域中通常使用的制剂用赋形剂、制剂用载体等，通过通常使用的方法制备。给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者通过关节内、静脉内、肌肉内等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴齐U、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等非经口给药中的任意一种形式。作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂，包括无菌的含水或不含水的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为含水溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为不含水的溶剂，有例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或者聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物，还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或者助溶剂。这些物质可以通过例如除菌过滤器的过滤、混合杀菌剂或照射进行无菌化。另外，这些物质也可以在制造、使用无菌的固体组合物前溶解或悬浮于无菌的注射用溶剂中使用。作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、皮肤贴剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、含水或不含水的液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、精制蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、山梨糖醇倍半油酸酯等。吸入剂或鼻用剂等经粘膜剂可以使用液体或半固体状的制剂，可以通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及PH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑齐U、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的吸入或吹送用的装置进行。例如，可以使用定量吸入给药装置等公知的装置或者喷雾器，以化合物单独或者处方混合物粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合后以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含粉末胶囊。或者，可以是使用适当的推动剂例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当的气体的加压气溶胶喷雾等形式。通常，经口给药时，每天的给药量根据体重，以约0.0001mg/kg约50mg/kg、优选约0.OOlmg/kg约10mg/kg、进一步优选约0.01mg/kg约lmg/kg为适当，可以将其一次或者分二至四次给用。静脉给药的情况下，每天的给药量根据体重，以约0.000lmg/kg约3mg/kg、优选约0.000lmg/kg约0.3mg/kg为适当，可以一天一次或分数次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等，根据各种情况适当确定。式⑴的化合物可以与认为前述式⑴的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药、或者分别地连续给药或以所需的时间间隔给药。同时给药的制剂可以是配合剂也可以分别制剂化。作为可以联用的药剂，可以列举胰岛素、GLP-I受体激动剂、SU制剂、DPP4抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、SGLT抑制剂、双胍剂及胰岛素抗性改善剂，具体而言，可以列举艾塞那肽(Byetta)、格列本脲(Glibenclamide)、格列美脲(glim印iride)、西他列汀(Sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、二甲双胍(Metformin)及吡格列酮(Pioglitazone)等药剂。实施例以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细说明。本发明不限于下述实施例所记载的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外，式(I)的化合物的制造方法不限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过将这些制造方法组合或者通过本领域技术人员已知的方法制造。另外，实施例、制造例及后述表中，使用以下缩写。PEx制造例编号、Ex实施例编号、Structure结构式(结构式中有HCl或H2SO4时，该化合物分别表示盐酸盐或硫酸盐)、Syn制造法(仅有数字时表示同样制造的化合物的实施例编号，数字前有P时表示同样制造的化合物的制造例编号)、Data理化数据(NMRl:DMS0_d6中的1HNMR中的δ(ppm)、NMR2CDCl3中的1HNMR中的δ(ppm)、NMR3=CD3OD中的1HNMR中的δ(ppm),FAB+=FAB-MS[M+H]\FAB-=FAB-MS[M-H]\ESI+:ESI_MS[M+H]+、ESI-:ESI_MS[Μ-ΗΓ、APCI+=APCI-MS[M+H]\APCI-=APCI-MS[M-H]\EI:EI_MS[M]+、CI:CI_MS[M+H]+、Me甲基、Et乙基、Boc叔丁氧羰基、TBS叔丁基二甲基甲硅烷基、Ac乙酰基。制造例1在冰冷却下向[5_(羟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.13g)、三乙胺(5.3ml)和DMSO(15ml)的混合物中滴加三氧化硫-吡啶络合物(3.02g)的DMSO(15ml)溶液，并在室温下搅拌4.5小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯2.OOg0制造例2向(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.99g)、THF(20ml)和甲醇(20ml)的混合物中滴加羟胺盐酸盐(747mg)和乙酸钠(955mg)的水溶液(4ml)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入乙酸(50ml)和氰基硼氢化钠(4.90g)并在室温下搅拌27小时。将反应混合物用氯仿稀释，加入IM氢氧化钠水溶液而使其呈碱性后，用氯仿-甲醇(41)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，在所得固体(0.79g)中加入THF(IOml)和氯羰基异氰酸酯(0.293ml)并在室温下搅拌1.5小时，过滤析出的固化并在减压下加热干燥，由此得到{5-[(3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐805mg。制造例3在{5_[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(773mg)的甲醇(5ml)溶液中加入4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(15ml)，并在室温下搅拌过夜。在残渣中加入乙酸乙酯，过滤生成的固体后，在减压下加热干燥，由此得到2_[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮盐酸盐712mg。制造例4在室温下向3-溴-2-甲基苯酚(2.60g)、咪唑(1.23g)和DMF(30mg)的混合物中加入叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯化物(2.70g)，并在室温下搅拌2天。在反应混合物中加入己烷(30ml)和水(100ml)，并用乙醚萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷)纯化，得到(3-溴-2-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷3.86g。制造例5在-75°C下向(3-溴-2-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.85g)的THF(40ml)溶液中滴加1.57M正丁基锂己烷溶液(9.0ml)。将反应混合物在-75°C下搅拌1小时。在-75°C下向反应混合物中滴加硼酸三异丙酯(3.6ml)的THF(7ml)溶液。将反应混合物在_75°C下搅拌1小时后，用3小时升温到室温。在反应混合物中加入甲醇(7ml)后，将反应混合物注入到IM盐酸(30ml)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基苯基)硼酸3.05go制造例6在氮气气氛下，将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(53.00g)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’_八甲基-2，2，-二-1，3，2-二氧硼戊环(88.IOg)、双(三苯基膦)二氯化钯(8.12g)、三苯基膦(6.07g)、乙酸钾(68.IOg)和二氧杂环己烷(530ml)的混合物在100°C下搅拌29小时后，放置冷却到室温。用硅藻土(Celite)过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。将所得滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯54.OOgo制造例7在氮气气氛下，在-78°C下向叔丁基(3，5-二甲氧基苯氧基)二甲基硅烷(10.OOg)的THF(80ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(26ml)。将反应液升温到室温，并在相同温度下搅拌5小时后，再次冷却到_78°C。之后，向反应液中滴加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(9.12ml)的THF(20ml)溶液，将反应液升温至室温，并在相同温度下搅拌3小时。将反应液在冰-甲醇浴冷却下加入乙醚(IOOml)、水(250ml)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液。在所得残渣中加入甲醇(6ml)，冰冷却后过滤固体，用少量的冷甲醇洗涤后，减压干燥，由此得到叔丁基[3，5-二甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]二甲基硅烷6.67g。制造例8在3-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2(IH)-酮(5.77g)的乙酸(50ml)溶液中，加入10%钯-活性炭(50%含水品、4.42g)，在4kg/cm2的氢气气氛下，在室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤除去催化剂，并用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，由此得到3，6_二甲基吡啶-2(1H)_酮6.26g。制造例9在10°C左右的温度下向3，6-二甲基吡啶-2(IH)-酮(7.23g)的乙酸(60ml)溶液中滴加溴(2.6ml)的乙酸(25ml)溶液。将反应混合物升温到室温，并在相同温度下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并在所得残渣中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，之后加水(IOOml)，并用乙酸调节pH至6。过滤得到析出物，用水洗涤后，在60°C下减压干燥，由此得到5-溴-3，6-二甲基吡啶-2(IH)酮6.91g。制造例10在室温下将溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(3.OOg)、乙酸-2-羟基乙酯(1.74ml)、氢化钠(添加约40%矿物油、642mg)和DMF(30ml)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加水，减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，在所得残渣中加入甲醇(15ml)、THF(15ml)、IM氢氧化钠水溶液(15ml)并在室温下搅拌25分钟。在反应混合物中加入IM盐酸(15ml)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醇1.59g。制造例11在氮气气氛下，向碳酸钠(5.67g)、水(28ml)、4_溴_3_甲基苯酚(5.OOg)、(3_甲酰基苯基)硼酸(4.40g)、乙醇(20ml)和甲苯(40ml)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(1.54g)，在80°C下搅拌13小时后，放置冷却至室温。在反应混合物中加入活性炭(0.5g)，搅拌5分钟后用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯、水洗涤。使所得滤液分液，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，加入无水硫酸镁和活性炭(0.5g)。通过过滤除去干燥剂和活性炭，并减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4’-羟基-2’-甲基联苯-3-甲醛4.42g。制造例12在氮气气氛下，将叔丁基[3，5_二甲基-4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]二甲基硅烷(9.49g)、3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5g)、乙酸钯(II)(245mg)、二环己基(2，，6，-二甲氧基联苯-2-基)膦(896mg)、磷酸三钾(9.27g)、甲苯(IOOml)和水(IOml)的混合物在60°C下搅拌17小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4，_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2，2，，6，-三甲基联苯-3-甲酸甲酯8.40g。制造例13在3-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4.OOg)的叔丁醇(40ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.84g)并在95°C下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到3-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2，4-二甲基吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酸甲酯3.24g。制造例14在冰冷却下向4，-甲氧基-2，2，，5，-三甲基联苯-3-甲酸甲酯(2.70g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入氯化铝(3.80g)，并升温到室温。在室温下向反应混合物中加入十二烷-1-硫醇(4.6ml)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入冰中，在室温下将混合物搅拌1小时后，进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶齐U。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4’-羟基-2，2’，5’-三甲基联苯-3-甲酸甲酯2.30g。制造例15在氮气气氛下，在冰冷却下在THF(40ml)中加入氢化锂铝(700mg)，然后缓慢地滴加4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2’_二甲基联苯-3-甲酸甲酯(4.67g)的THF(20ml)溶液。在冰冷却下将反应混合物搅拌2小时后，缓慢地滴加乙酸乙酯(0.4ml)、饱和氯化铵水溶液(IOml)，并在相同温度下搅拌0.5小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(87103)的混合溶液(100ml)，并搅拌0.5小时。将混合物进行硅藻土过滤，除去不溶物。将所得滤液减压浓缩，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(IOOml)并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(4’_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2，2’-二甲基联苯-3-基)甲醇3.74g。制造例16向(4’_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2’_二甲基联苯-3-基)甲醇(3.58g)的氯仿(70ml)溶液中加入二氧化锰(4.55g)，并在50°C下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物升温到60°C，并在相同温度下搅拌11小时。用硅藻土过滤除去不溶物，并用氯仿洗涤。减压浓缩滤液，得到4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2，2’-二甲基联苯-3-甲醛3.39g。制造例17向3-[6-(2-羟基乙氧基)-2，4-二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醛(1.67g)的吡啶(7ml)溶液中滴加无水乙酸(1.0ml)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙醇(2ml)，搅拌10分钟后减压浓缩。在所得残渣中加入乙酸乙酯和水进行分液后，将水层再次用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用10%柠檬酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到乙酸-2-{[5-(3-甲酰基-2-甲基苯基)-4，6-二甲基吡啶-2-基]氧基}乙酯1.48g。制造例18将2，2，-{[3，-(羟甲基)-2，，6_二甲基联苯-3，4_二基]双(氧代)}二乙醇(0.95g)、二氧化锰(1.25g)和THF(20ml)的混合物在50°C下搅拌12小时。向反应混合物中加入二氧化锰(1.25g)，并在60°C下搅拌12小时。向反应混合物中加入二氧化锰(2.50g)，并在60°C下搅拌4天。将不溶物通过硅藻土过滤除去后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化后，得到4’，5’-二(2-羟基乙氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-甲醛42mg。在室温下向所得的4’，5’-二(2-羟基乙氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-甲醛(74mg)和吡啶(1.5ml)的混合物中加入无水乙酸(0.085ml)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙醇(0.5ml)，搅拌10分钟后加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用IM盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(3’-甲酰基-2’，6_二甲基联苯-3，4-二基)双(氧基乙烷_2，1-二基)二乙酸酯78mg。制造例19将2，2，，6，_三甲基-4，-[(2_甲基-2-丙烯-1-基)氧基]联苯_3_甲醛(l.OOg)溶解于THF(60ml)和水(IOOml)中，在冰冷却下依次添加4-甲基吗啉_4_氧化物和2.5重量％的四氧化锇叔丁醇溶液(3.Iml)。在相同温度下搅拌30分钟后，升温到室温并搅拌12小时。加入10%硫代硫酸钠水溶液并搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加水后，用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4，_(2，3_二羟基-2-甲基丙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-甲醛1.22g。制造例20在冰冷却下向4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2’-甲基联苯-3-甲醛(2.60g)、吡啶(1.5ml)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.07g)和氯仿(25ml)的混合溶液中滴加无水乙酸(1.65ml)。将反应混合物升温到室温，并在相同温度下搅拌11小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(IOOml)并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到乙酸-3-[(3’-甲酰基-2-甲基联苯-4-基)氧基]-1，1-二甲基丙酯1.57g。制造例21在冰冷却下向3-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]_2，4-二甲基吡啶_3_基}_2_甲基苯甲酸甲酯(3.20g)的THF(48ml)溶液中滴加1.OM氢化二异丁基铝甲苯溶液(22ml)。在相同温度下搅拌40分钟后，在室温下搅拌2小时。再次在冰冷却下滴加1.OM氢化二异丁基铝甲苯溶液(11ml)，并在室温下搅拌12小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液并搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加水并用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥齐U，减压蒸馏除去溶剂，得到{5-[3-(羟甲基)-2_甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯2.87g。制造例22在氮气气氛下、冰冷却下，向THF(50ml)中加入氢化锂铝(1.OOg)，然后缓慢滴加3-[6-(2_乙酰氧基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酸甲酯(4.64g)的THF(40ml)溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时后，缓慢地滴加水(3.0ml)，之后添加THF(IOOml)并搅拌15分钟。向反应混合物中加入无水硫酸钠干燥后，用硅藻土过滤并用THF洗涤。将所得滤液减压浓缩，由此得到2-({5-[3-(羟甲基)-2_甲基苯基]-3，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙醇的粗产物3.84g。向所得的2-({5-[3-(羟甲基)-2_甲基苯基]-3，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙醇的粗产物(3.84g)的氯仿(75ml)溶液中加入二氧化锰(5.65g)，将反应混合物升温到60°C，在相同温度下搅拌17小时，然后放置冷却到室温。将不溶物通过硅藻土过滤除去，并用氯仿洗涤。将滤液减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到3-[6-(2_羟基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醛3.38g。制造例23向冷却到_76°C的2-(4_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2_甲基苯基)异烟酸甲酯(4.Ig)的甲苯(41ml)溶液中，在-70°C以下滴加1.OM氢化二异丁基铝甲苯溶液(27.5ml)，并在_75°C下搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲醇(IOml)、饱和酒石酸钾钠水溶液(30ml)，升温到室温后在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤而滤出不溶物，并减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基苯基)异烟醛3.09g。制造例24在冰冷却下向2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基苯基)异烟醛(3.09g)的乙醇(31ml)溶液中加入硼氢化钠(428mg)，并在相同温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入IM盐酸，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基苯基)吡啶-4-基]甲醇2.57g。制造例25在冰冷却下向4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2’-二甲基联苯-3-甲醛(3.39g)的THF(35ml)溶液中滴加1.OM四丁基氟化铵的THF溶液(11.Oml)，并在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(IOOml)稀释，添加饱和氯化铵水溶液(50ml)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4’-羟基-2，2’-二甲基联苯-3-甲醛2.23g。制造例26在冰冷却下向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(13.40g)、三乙胺(11.51ml)、乙酸乙酯(134ml)的混合物中滴加氯甲烷(5.67ml)，并在0°C下搅拌1小时。过滤出不溶物，并减压蒸馏除去溶剂，向所得油状物中加入4-羟基苯甲醛(9.77g)、碳酸铯(26.10g),DMF(134ml)并在50°C下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取，用IM氢氧化钠水溶液洗涤三次，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压蒸馏除去溶剂而得到的固体中加入己烷，过滤得到固体，并在减压下加热干燥，得到4-[(3-溴-2-甲基苄基)氧基]苯甲醛8.14g。再从滤液中减压蒸馏除去溶剂，并在减压下加热干燥，得到4-[(3_溴-2-甲基苄基)氧基]苯甲醛4.37go制造例27向冰冷却的(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(6.09g)的DMF(51ml)溶液中加入氢化钠(添加约40%矿物油、1.21g)，并在相同温度下搅拌25分钟后，加入6-氯烟腈(3.50g)，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，得到6-[(3-溴-2-甲基苄基)氧基]烟腈7.66g。制造例28向冷却到-75°C的6-[(3_溴-2-甲基苄基)氧基]烟腈(8.90g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在-70°C以下滴加1.OM氢化二异丁基铝甲苯溶液(44ml)，并在_73°C下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入甲醇(IOml)、饱和酒石酸钾钠水溶液(40ml)，升温到室温，通过硅藻土过滤过滤出不溶物，将滤液用水洗涤后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，由此得到6-[(3-溴-2-甲基苄基)氧基]烟醛9.Olgo制造例29在氮气气氛下，在冰冷却下向(4’_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲醇(51.50g)、4-羟基苯甲醛(21.17g)的THF(500ml)溶液中加入1，1，_(偶氮二羰基)二哌啶(47.40g)，然后滴加三丁基膦(47ml)。将反应混合物升温到室温，并在相同温度下搅拌2小时。过滤除去不溶物，用THF洗涤后，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，由此得到4-[(4’_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛59.68g。制造例30将4-[(4，_羟基-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(7.OOg)、(3_溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.77g)、碳酸铯(7.90g)和DMF(70ml)的悬浮液在60°C下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到[3-({3，-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，2，，6，-三甲基联苯-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯9.20g。制造例31向4_[(4，-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3_二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(1.23g)的THF(12.3ml)溶液中加入IM盐酸(5ml)并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加水，并用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，得到4-[(4’_{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛770mg。制造例32在冰冷却下向4_[(4，_{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(770mg)及三乙胺(0.38ml)的二氯甲烷(4.0ml)溶液中加入叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯化物(414mg)的二氯甲烷(1.6ml)溶液，并在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌3小时。加水及氯仿进行分液后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4-[(4’-{[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛350mg。制造例33在4_[(4’_{[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2_羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(350mg)及碘甲烷(0.4ml)的乙腈(3.5ml)溶液中加入氧化银(I)(227mg)，并在60°C下搅拌13小时。过滤出固体后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4_[(4’_{[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2_甲氧基丙基]氧基}_2，2’，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛132mg。制造例34在氮气气氛下，在冰冷却下向乙酸-2-{[5-(3-甲酰基-2-甲基苯基)_4，6_二甲基吡啶-2-基]氧基}乙酯(856mg)的乙醇(17ml)溶液中加入硼氢化钠(150mg)，并在相同温度下搅拌0.5小时。向反应混合物中缓慢地加入10%柠檬酸水溶液(20ml)并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，由此得到乙酸-2-({5-[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯的粗产物934mg。向所得的乙酸-2-({5-[3-(羟甲基)-2_甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯的粗产物(934mg)及4-羟基苯甲醛(383mg)的THF(7ml)溶液中加入三丁基膦(0.85ml)、l，l’-(偶氮二羰基)二哌啶(860mg)，并将反应混合物在室温下搅拌11小时。过滤除去不溶物，用THF洗涤后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，得到乙酸-2-[(5-{3-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2-甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯599mg。制造例35在冰冷却下向乙酸-2-({5-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯(750mg)、4-羟基苯甲醛(365mg)及三丁基膦(0.80ml)的THF(7.5ml)溶液中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(816mg)并在室温下搅拌3小时。过滤除去不溶物，用乙酸乙酯洗涤，然后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到油状物。将所得油状物溶解于乙醇(3ml)和THF(6ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(3ml)，并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，得到4-({3-[6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基]苄基}氧基)苯甲醛850mg。制造例36在冰冷却下向乙酸-2-{[5_氟_3’-(羟甲基)-2，2’_二甲基联苯-4-基]氧基}乙酯(1.00g)、4-羟基苯甲醛(0.45g)、三丁基膦(0.98ml)及THF(IOml)的混合物中加入1，1’_(偶氮二羰基)二哌啶(1.OOg)，并在室温下搅拌2天。过滤出不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，室温下向所得固体(1.20g)、THF(IOml)及甲醇(IOml)的混合物中加入IM氢氧化钠水溶液(IOml)，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用氯仿萃取所得残渣。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，将所得残渣进行减压干燥，得到固体(0.99g)。室温下向所得固体(0.99g)和吡啶(3ml)的混合物中加入无水乙酸(0.48ml)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙醇(5ml)，搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到乙酸-2-({5-氟-3’-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，2’_二甲基联苯_4_基}氧基)乙酯1.OOgo制造例37在氮气气氛下，向5-溴-6-甲基吡啶-2-酮(2.OOg)的DMF(20ml)悬浮液中加入氢化钠(添加约40%矿物油、468mg)，并在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物升温到室温后，搅拌30分钟。室温下向反应混合物中加入4-甲基苯磺酸-3-羟基-3-甲基丁酯(3.02g)，并搅拌2天。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，得到4-[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丁烷-2-醇2.13g。与上述制造例137的方法同样地使用分别对应的原料制造制造例化合物38235。表430中示出制造例化合物的制造方法、结构及理化数据。实施例1向[3-({3，-[(4_甲酰基苯氧基)甲基]-2，2，，6，_三甲基联苯_4_基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(9.IOg)的乙醇(91ml)溶液中，依次加入羟胺盐酸盐(1.50g)和2.8M乙酸钠水溶液(8.4ml)，并在室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加水并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。使残渣溶解于乙酸(91ml)中，加入氰基硼氢化钠(2.84g)并在室温下搅拌。向反应溶液中加入氯仿后，加入IM氢氧化钠水溶液使其呈碱性，进行分液操作。水层用氯仿-2-丙醇(101)萃取，将所得有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到泡状物。将所得泡状物溶解于THF(136ml)中，在冰冷却下滴加氯羰基异氰酸酯(1.53ml)，并在相同温度下搅拌30分钟后，升温到室温并搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得残渣中加水，并用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(3-{[3’_({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2，，6，-三甲基联苯-4-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯7.20g。实施例2在冰冷却下向(3_{[3，-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4_噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2’，6’-三甲基联苯-4-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.20g)的乙酸乙酯(3.6ml)溶液中滴加4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(6.lml)并搅拌1小时后，升温到室温并搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，过滤得到析出的固体并在减压下加热干燥，由此得到2-(4-{[4，-(3_氨基丙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷_3，5-二酮盐酸盐5.83g。实施例3在冰冷却下向2-(4_{[4，-(3-氨基丙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮盐酸盐(500mg)、乙酸(0.082ml)、EDCI盐酸盐(273mg)和3H-[1，2，3]三唑并[4，5_b]吡啶-3-醇(194mg)的DMF(7.5ml)悬浮液中滴加三乙胺(0.27ml)，并在室温下搅拌12小时。添加N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.18ml)并搅拌10分钟后，添加1M盐酸并添加氯仿-2-丙醇(101)，进行分液操作。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，得到424mg泡状物。将所得泡状物溶解于THF(5ml)中，添加1M氢氧化钠水溶液(0.79ml)并搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣用0DS柱层析法(乙腈-水)纯化，得到泡状物。在所得泡状物中加入乙醚并粉碎后，进行过滤，由此得到2-(4-{[4，-(3-乙酰氨基丙氧基)-2，2，，6，-三甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-3，5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷-4-钠盐299mg。实施例4向2-(4-{[4，-(3_氨基丙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮盐酸盐(800mg)的吡啶(8ml)溶液中滴加甲磺酸酐(0.8ml)。减压蒸馏除去溶剂后，用1M盐酸和氯仿-2-丙醇(101)萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，将所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，得到318mg泡状物。将所得泡状物溶解于THF(8ml)中，添加1M氢氧化钠水溶液(0.56ml)并搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙醚并粉碎后，进行过滤，由此得到3,5-二氧代-2-{4-[(2，2，，6，-三甲基-4，-{3-[甲磺酰氨基]丙氧基}联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4_噁二唑烷-4-钠盐198mg。实施例5向乙酸_2-[(3-{[3，-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4_噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2，，6，-三甲基联苯-4-基]氧基}丙基)氨基]-2-氧代乙酯(375mg)的THF(3.75ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.5ml)并搅拌2小时。添加1M盐酸使pH为约5后，减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加水并用氯仿_异丙醇(101)萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，将所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到278mg泡状物。将所得泡状物溶解于THF(3.75ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(0.61ml)并搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用ODS柱层析法(乙腈-水)纯化，得到泡状物。在所得泡状物中加入乙醚并粉碎、过滤，由此得到2-[4-({4，-[3-(乙醇酰氨基)丙氧基]_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基}甲氧基)节基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐220!^。实施例6向4_[(4，-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(997mg)的乙醇(IOml)溶液中依次加入羟胺盐酸盐(ISOmg)及2.8M乙酸钠水溶液(Iml)，并在室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得残渣中加水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到泡状物。在所得泡状物中加入乙酸(5ml)及氰基硼氢化钠(408mg)并在室温下搅拌。在反应混合物中加入氯仿进行稀释，加入IM氢氧化钠水溶液使其呈碱性，进行分液操作。将所得有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，得到泡状物。将所得泡状物溶解于THF(15ml)中，在冰冷却下滴加乙氧羰基异氰酸酯(0.23ml)。在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入IM氢氧化钠水溶液(2.2ml)，并在室温下搅拌12小时。向反应液中加入5%柠檬酸水溶液使pH为约5后，用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，得到2-{4-[(4’-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷_4_基]甲氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮700mg。实施例7向2-{4_[(4，-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(700mg)的THF(7ml)溶液中加入IM盐酸(1.3ml)并在室温下搅拌30分钟后，在50°C下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂后，向所得残渣中加水，并用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到325mg泡状物。将所得泡状物溶解于THF(7ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(0.64ml)并搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用ODS柱层析法(乙腈-水)纯化，得到泡状物。向所得泡状物中加入乙醚并粉碎、过滤，得到2-{4-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐258mg。实施例8向{[3，-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)_2，2’，6’-三甲基联苯-4-基]氧基}乙酸乙酯的乙醇(18ml)溶液中加入IM氢氧化钠水溶液(7ml)，并在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入IM盐酸使其呈酸性，并用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到{[3’-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2，，6，-三甲基联苯-4-基]氧基}乙酸1.69g。实施例9将乙酸_(lS)-2-({3，-[(4-甲酰基苯氧基)甲基]-2，2，-二甲基联苯_4_基}氧基)-1-甲基乙酯溶解于乙醇(5ml)和THF(5ml)中，加入羟胺盐酸盐(104mg)和乙酸钠(142mg)的水溶液(1.5ml)，并在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到浆状物质。将所得浆状物质溶解于甲醇(4ml)和THF(4ml)，加入氰基硼氢化钠(218mg)，在冰冷却下滴加4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(1.7ml)。将反应混合物升温到室温，并搅拌5.5小时。将反应混合物进行冰冷却，加入IM氢氧化钠水溶液(IOml)并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，得到浆状物质。将所得浆状物质的THF(5ml)溶液进行冰冷却，加入乙氧羰基异氰酸酯(0.13ml)，并搅拌30分钟。将反应混合物升温到室温，并搅拌1小时。向反应混合物中加入IM氢氧化钠水溶液(2.5ml)并在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入IM盐酸，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到浆状物质(250mg)。将所得浆状物质(250mg)溶解于THF(5ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(0.53ml)，并在室温下搅拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加入乙醚，过滤得到生成的固体并在减压下加热干燥，得到2-{4-[(4’-{[(2S)-2-羟基丙基]氧基}_2，2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐225mg。实施例10在室温下将乙酸_3-[(3’-甲酰基-2-甲基联苯-4-基)氧基]_1，1_二甲基丙酯(50011^)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(320mg)和乙酸(6ml)的混合物搅拌12.5小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(623mg)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到700mg泡状物。将所得泡状物(700mg)溶解于乙醇(3.5ml)和THF(3.5ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(2.7ml)并将反应混合物在50°C下搅拌5小时。向反应混合物中加入IM氢氧化钠水溶液(1.3ml)，并在50°C下搅拌1.5小时。将反应混合物放置冷却到室温，加入IM盐酸使其呈弱酸性后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到170mg饴糖状物。将所得饴糖状物(170mg)溶解于THF(5ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(0.35ml)并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，向将所得残渣中加入乙醚，过滤得到生成的固体后，在减压下加热干燥，由此得到2-[4-({[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2’-甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐140mg。实施例11在室温下将乙酸_2-[(3’-甲酰基_2，2’-二甲基联苯-4-基)氧基]乙酯(600mg)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮(478mg)和乙酸(7.5ml)的混合物搅拌20.5小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(814!1^)，并在室温下搅拌40.5小时。向反应混合物中加水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到泡状物。将所得泡状物溶解于甲醇(6ml)中，加入甲醇钠(415mg)并在50°C下搅拌7小时。将反应混合物放置冷却到室温，加入10%柠檬酸水溶液，并用氯仿-2-丙醇萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，得到570mg泡状物。将所得泡状物(570mg)溶解于THF(lOml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.2ml)并在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加入乙醚，过滤得到生成的固体后，在减压下加热干燥，由此得到2-[4-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’-二甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐550!1^。实施例12在室温下将4’-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3_二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，-二甲基联苯-3-甲醛(49111^)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(359mg)和乙酸(6.5ml)的混合物搅拌20.5小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(61lmg)，并在室温下搅拌40.5小时。向反应混合物中加水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到泡状物。将所得泡状物溶解于THF(10ml)中，加入1M盐酸(10ml)并将反应混合物在50°C下搅拌7小时。将反应混合物放置冷却到室温，加入1M氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液使其呈弱酸性后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到370mg泡状物。将所得泡状物(370mg)溶解于THF(lOml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.75ml)并在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加入乙醚，过滤得到生成的固体后，在减压下加热干燥，由此得到2-[4-({[(4’_{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’_二甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐250mg。实施例13向4-({3-[1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基苄基}氧基)苯甲醛(1.15g)的乙醇(20ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(600mg)和2.8M乙酸钠水溶液(4ml)，并在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加水(50ml)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到1.16g浆状物质。向所得浆状物质(1.16g)的乙醇(10ml)和THF(lOml)溶液中加入氰基硼氢化钠(712mg)，之后，在冰冷却下缓慢滴加4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(5.7ml)。将反应混合物升温到室温，并搅拌2小时。向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(300mg)，之后在室温下搅拌0.5小时。在冰冷却下向反应混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(8ml)、水(30ml)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到1.56g浆状物质。在冰冷却下向所得浆状物质(1.56g)的THF(14ml)溶液中滴加乙氧羰基异氰酸酯(0.30ml)，并在冰冷却下搅拌15分钟。在冰冷却下向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(4.0ml)和乙醇(4ml)，升温到室温后，在相同温度下静置18小时。向反应混合物中加入1M盐酸(50ml)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，将所得浆状物质(1.43g)溶解于甲醇(4ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(2.83ml)，并直接通过0DS柱层析法(乙腈-水)纯化，得到433mg泡状物。向所得泡状物(400mg)的甲醇(30ml)溶液中加入甲醇钠(890mg)，将反应混合物升温到60°C并搅拌16小时。在冰冷却下向反应混合物中加入IM盐酸(30ml)和水(100ml)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于甲醇(2ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(0.65ml)。减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用ODS柱层析法(乙腈-水)纯化，得到泡状物。在所得泡状物中加入乙醚(20ml)进行粉末固体化。过滤得到固体后，用乙醚洗涤，然后在减压下在60°C干燥，由此得到2-[4-({3-[1-(3_羟基-3-甲基丁基)-3，5-二氧代-IH-吡唑-4-基]-2-甲基苄基}氧基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐22411^。实施例14在室温下将3-[6-(3_羟基-3-甲基丁氧基)-2，4_二甲基吡啶-3-基]苯甲醛(300mg)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮(238mg)的乙酸(5ml)溶液搅拌12小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(406mg)，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加水，用氯仿萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，得到油状物(400mg)。在室温下向油状物的甲醇(5.8ml)溶液中加入IM氢氧化钠水溶液(0.75ml)，并减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙醚并粉末化，过滤得到粉末，在减压下加热干燥，得到2_[4-({3-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，4-二甲基吡啶-3-基]苄基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐373mg。实施例15在乙酸(lS)-3-[(5-{3_[(4-甲酰基苯氧基)甲基]_2_甲基苯基}_6_甲基吡啶-2-基)氧基]-1-甲基丙酯的乙醇(4ml)及THF(4ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(71mg)和乙酸钠(97mg)的水溶液(1ml)，并在室温下搅拌16.5小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到浆状物质。将所得浆状物质溶解于甲醇(3ml)及THF(3ml)中，加入氰基硼氢化钠(149mg)并用冰冷却，然后滴加4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(1.2ml)。将反应混合物升温到室温，并搅拌3小时。将反应混合物用冰冷却，加入IM氢氧化钠水溶液使其呈弱酸性后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈弱碱性，并用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到浆状物质。将所得浆状物质的THF(IOml)溶液用冰-甲醇浴冷却，加入乙氧羰基异氰酸酯(0.081ml)并搅拌30分钟。向反应混合物中加入IM氢氧化钠水溶液(0.30ml)，升温到室温并搅拌12小时。向反应混合物中加入IM盐酸使其呈弱酸性后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到浆状物质。向所得浆状物质的甲醇(3ml)溶液中加入甲醇钠(40mg)，将反应混合物在60°C下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲醇钠(60mg)，并在60°C下搅拌2小时。将反应混合物放置冷却到室温，加入10%柠檬酸水溶液(10ml)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于甲醇(4ml)中，加入IM氢氧化钠水溶液(0.30ml)，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用ODS柱层析法(乙腈-水)纯化，得到泡状物。向所得泡状物中加入乙醚，过滤得到生成的固体后，在减压下加热干燥，得到2-(4-{[3-(6-{[(3S)-3-羟基丁基]氧基}-2-甲基吡啶_3_基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)-3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐50mg。实施例I6向4_[(2，-氯-4，-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3_二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}_2_甲基联苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(1.22g)、乙醇(5ml)、甲醇(5ml)及THF(5ml)的混合物中滴加羟胺盐酸盐(218mg)、乙酸钠(279mg)的水溶液(3ml)，并在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水，并用氯仿萃取后，将有机层用无水硫酸镁干燥。向除去干燥剂、并减压蒸馏除去溶剂而得到的油状物中加入氰基硼氢化钠(775mg)和乙酸(7ml)并在室温下搅拌5小时。将反应混合物用氯仿稀释，加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性后，用氯仿萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，向得到的650mg泡状物中加入THF(lOml)并用冰冷却，滴加乙氧羰基异氰酸酯(0.2ml)并在冰冷却下短暂搅拌后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(2.6ml)，在室温下搅拌25小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入1M氢氧化钠水溶液，并用乙醚洗涤后，向水层中加入1M盐酸使其呈弱酸性(PH5)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，向所得的588mg泡状物中加入1M盐酸(2.6ml)、THF(5ml)和甲醇(1ml)并在50°C下搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷_乙酸乙酯)纯化，向所得的218mg油状物中加入1M氢氧化钠水溶液(0.425ml)、甲醇(3ml)和THF(3ml)并在室温下搅拌5分钟。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用0DS柱层析法(乙腈-水)纯化，得到2-{4-[(2，-氯-4，-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2_甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-钠盐148mg。实施例17将{5-[3-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4_噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2_甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(21.9g)溶解于甲醇(10ml)中，加入4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(4.8ml)并在室温下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至约8。过滤得到析出的固体，减压干燥并用乙醚洗涤，由此得到2-(4-{[3-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮1.39g。实施例18向2-(4-{[3-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(l.OOg)的乙酸(30ml)溶液中加入{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(0.53ml)并在室温下搅拌11小时。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.98g)并搅拌6小时后，加水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，得到油状物。将所得油状物溶解于THF(10ml)中，加入5M盐酸(2ml)并在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至约7后，用氯仿-2-丙醇(101)萃取，将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿_甲醇)纯化，得到泡状物。将所得泡状物溶解于甲醇(10ml)中，在用冰-甲醇浴冷却下加入1M氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟后减压蒸馏除去溶剂，用0DS柱层析法(乙腈-7JO纯化，得到366mg泡状物。向所得泡状物的甲苯(5ml)溶液中加入己烷_2，5-二酮(0.27ml)和乙酸(0.027ml)，使用Dean-Stark装置加热回流14小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至约7，并用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到泡状物(17mg)。向所得泡状物中加入THF(0.2ml)和IM盐酸(0.036ml)并搅拌10分钟，然后减压蒸馏除去溶剂，得到泡状物形式的2-{4-[(3-{6-[(2-羟基乙基)氨基]-2，4-二甲基吡啶-3-基}-2-甲基苄基)氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮盐酸盐18mg。实施例19在冰冷却下向2-(4-{[(4，-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(1.72g)、乙腈(8.5ml)和水(0.6ml)的混合物中缓慢地加入浓硫酸(0.18ml)和水(0.6ml)的混合物，然后在外部温度50°C下加热溶解。在向该溶液中缓慢地滴加乙腈(7.5ml)的同时缓慢地冷却到室温，确认了固体析出后，再在冰冷却下搅拌1小时。过滤得到析出的固体，用乙腈(2ml)洗涤后，在减压下、40°C下干燥3小时，得到淡黄色结晶形式的2-(4-{[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮硫酸盐1.56g。与上述实施例119的方法同样地使用各自对应的原料制造实施例化合物20119。表3145示出实施例化合物的结构。另外，这些实施例化合物的制造方法和仪器分析数据如表4657所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表13<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表25<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表27<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表28<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表31<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表33<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表34<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表45<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>表52<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>表55<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表57<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>序列表纯文本以下的序列表的数字标题<223>中记载了“人工序列”的说明。具体而言，序列表的序列编号1的序列表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。另外，序列表的序列编号2的序列表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。权利要求一种式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，式中的符号表示以下含义L1和L3相同或相互不同，表示CH或N，L2表示O或NH，R1表示-H或C1-6烷基，R2表示式(II)或式(III)的基团，L4表示CH或N，A和B相同或相互不同，表示-O-(由选自G1组的一个以上基团取代的C1-6烷基)、可以由选自G2组的一个以上基团取代的氨基、-H或-R3(其中，A和B中的至少一个表示除-H和-R3以外的基团)，R3相同或相互不同，表示可以由选自由-OH和卤素组成的组中的一个以上基团取代的C1-6烷基、卤素或-O-(C1-6烷基)，R4表示由选自G1组的一个以上基团取代的C1-6烷基，n表示1或2，G1组表示由-NHCO2RZ、-NH2、-NHCORZ、-NHCO-(环烷基)、-NHCO-(芳基)、-NHSO2RZ、可以由1～5个C1-6烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷-4-基、-OH、-OCORZ、-ORZ、-CO2RZ、-CO2H、-CONHRZ和-CON(RZ)2组成的组，G2组表示由-CO2RZ和RZ组成的组，RZ相同或相互不同，表示可以由选自由-OH和-OCO-(C1-6烷基)组成的组中的一个以上基团取代的C1-6烷基。FPA00001113402200011.tif,FPA00001113402200012.tif2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L3为CH，!1为-H或甲基，R2为式(II)的基团，A或B中的任意一个为-0-(由选自G1组的一个以上基团取代的(V6烧基)，A或B中的另外一个为-H或-R3，R3相同或相互不同、并且表示可以由一个以上的卤素取代的甲基、卤素或-0-甲基。3.如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A或B中的任意一个为-0-(由选自由-NHC0Rz、-NHC0-(环烷基)、-OH和-0RZ组成的组中的一个以上基团取代的烷基)，Rz为可以由一个以上-0H取代的(V6烷基，A或B中的另外一个为-H、甲基或卤素。4.如权利要求3所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，R3为甲基。5.如权利要求4所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，R1为甲基。6.如权利要求5所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A或B中的任意一个为-H,n为2。7.如权利要求5所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A或B中的任意一个为甲基或卤素，n为1。8.如权利要求6或7所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A为-0-(由选自由-NHC0Rz、-NHC0-(环烷基)、-OH和-0RZ组成的组中的一个以上基团取代的烷基)。9.如权利要求8所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，A为-0-(由一个以上-0H取代的Cm烷基)。10.如权利要求9所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L1为CH。11.如权利要求10所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L2为0。12.如权利要求10所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，L2为NH。13.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为2-(4-{[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5，-氟-4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，-二甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羟基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羟基乙氧基)-2，2'-二甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({2，2'，6'-三甲基-4'_[3_(丙酰氨基)丙氧基]联苯_3_基}甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{3_[(环丙基羰基)氨基]丙氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2'二甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、,5'-三甲基联苯-3-基)甲,5'-三甲基联苯-3-基)甲,6'-三甲基联苯-3-基)甲,6'-三甲基联苯-3-基)甲2-(4-{[4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2',5'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2',3'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'-{[(3幻-3-羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3幻-3-羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]氧基}-2，2',6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2_[4-({3-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，4-二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[(6-{[4'-(2-羟基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(2-羟基乙氧基)-2，2',5'-三甲基联苯-3-基]甲氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[4'-(2-羟基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2S)-3-羟基-2-甲氧基丙基]氧基}-2，2',6'-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{[6-({[4'-(2-羟基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基联苯_3_基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基}_1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羟基丁基]氧基}_2，4-二甲基吡啶_3_基)-2-甲基苄基]氨基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羟基丁基]氧基}_2，4-二甲基吡啶_3_基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。14.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5'-氟-4'-(2-羟基乙氧基)-2，2'-二甲基联苯_3_基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羟基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羟基乙氧基)-2，2'二甲基联苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2',6'-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。15.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。16.一种GPR40激动剂，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。17.一种胰岛素分泌促进剂，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。18.一种糖尿病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。19.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制备胰岛素分泌促进剂或糖尿病的预防和/或治疗药中的应用。20.一种胰岛素分泌促进方法或糖尿病的预防和/或治疗方法，包括给予患者有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。全文摘要本发明提供作为具有GPR40受体激动作用的医药、特别是作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明人对于具有GPR40受体激动作用的化合物进行了研究，确认了特征为在噁二唑烷二酮环的2位上具有通过连接基与苯基等取代基结合的苄基等取代基的噁二唑烷二酮化合物或其制药学上容许的盐具有优良的GPR40受体激动活性，从而完成了本发明。本发明的噁二唑烷二酮化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用、血糖上升抑制作用，可以作为胰岛素分泌促进剂或糖尿病的预防和/或治疗剂使用。文档编号C07D271/06GK101835763SQ200880113158公开日2010年9月15日申请日期2008年10月22日优先权日2007年10月24日发明者仓本和幸,吉田茂,土屋和之,大贯圭,岩崎史良,曾我孝利,根来贤二,黑崎寿夫申请人:安斯泰来制药株式会社