新型二氮杂萘衍生物一水合物及其制备方法

专利名称：新型二氮杂萘衍生物一水合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新型二氮杂萘衍生物一水合物及其制备方法。
背景技术：
在医疗实践中，已经使用多种抗生素和合成的抗菌剂来治疗感染性疾病。然而，最 近出现了耐药性菌，诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)。感染这样的耐药菌的患者的治疗已经成为一个重要的课题。 另外，出现了对多种药物取得抗性的多药耐药菌。由多药耐药菌引起的感染性疾病作为难 治性疾病已经成为世界性的重大问题。已经强烈地期望针对这些耐药菌有效的抗微生物剂的出现，并且，例如在WO 99/07682 (专利文献1)中公开了被认为对MRSA有效的喹诺酮化合物。另外，在WO 2004/002490 (专利文献2)和W02004/002992 (专利文献3)中公开的化合物被认为是与现 有药物具有不同作用机制的化合物。专利文献1 国际专利公开WO 99/07682小册子专利文献2 国际专利公开WO 2004/002490小册子专利文献3 国际专利公开WO 2004/002992小册子

发明内容
发明要解决的颗题期望开发出具有高安全性和对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和耐药菌具有强抗菌 活性的药物。另外，非常期待可用于制备这种药物的有用的方法和有用的制备中间体。解决颗题的手段在这种情况下，本发明人进行了深入的研究，结果发现1-(2-(4-((2，3_ 二氢(1， 4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮杂 萘-2 (IH)-酮一水合物(1)具有强的抗菌活性和高的安全性，(2)不表现出潮解性或吸湿 性，(3)容易操作，(4)使用对人体安全的溶剂制备，(5)在较小环境负荷的条件下制备，和 (6)可以大量生产。另外，本发明人发现1-(2-(4-((2，3-二氢(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲 基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2 (IH)-酮一水合物可以如下所述 容易地制备(1)使式[1]表示的吡啶衍生物[式1] 与丙烯酸酯反应，得到通式[2]表示的丙烯酸衍生物
[式2] 其中R1表示烷基，然后将得到的丙烯酸衍生物还原/环化，得到式[3]表示的二氢-1，5-二氮杂萘 衍生物[式3] 然后使得到的二氢-1，5- 二氮杂萘衍生物与通式[4]表示的化合物反应[式4] 其中L1表示离去基团，Y表示被保护的羰基，得到通式[5]表示的二氢-1，5- 二氮杂萘衍生物[式5] 其中Y如上述所定义，然后将得到的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物氧化，得到通式[6]表示的1，5_ 二氮杂 萘衍生物[式6] 其中Y如上述所定义，然后将得到的1，5-二氮杂萘衍生物脱保护，得到式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍 生物[式7]
(2)使通式[8]表示的曲酸衍生物 [式8]
其中R2表示羟基保护基， 与通式[9]表示的化合物反应 [式9]
其中L2表示离去基团，X表示离去基团， 得到通式[10]表示的曲酸衍生物 [式 10]
其中R2和X如上述所定义，
然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[11]表示的曲酸衍生物 [式 11]
其中X如上述所定义，
然后使得到的曲酸衍生物与氨反应，得到式[12]表示的吡啶衍生物 [式 12]
然后将得到的吡啶衍生物氧化，得到式[13]表示的吡啶衍生物 [式 13]



然后使得到的吡啶衍生物与通式[14]表示的哌啶衍生物反应 [式 14]
其中R3表示亚胺基保护基， 得到通式[15]表示的哌啶衍生物 [式 15]
其中R3如上述所定义，
然后将亚氨基保护起来，得到通式[16]表示的哌啶衍生物 [式 16]
其中R4表示亚胺基保护基，R3如上述所定义，
然后将得到的哌啶衍生物脱保护，得到通式[17]表示的哌啶衍生物反应 [式 17]
其中R4如上述所定义；
(3)使所述式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍生物与所述通式[17]表示的哌啶衍生 物反应，得到通式[18]表示的1，5_ 二氮杂萘衍生物[式18] 其中R4如上述所定义，然后将得到的1，5- 二氮杂萘衍生物脱保护。
本发明人还发现了通式[19]表示的曲酸衍生物是重要的制备中间体。[式19] 其中R2a表示氢原子或羟基保护基，X表示离去基团，发明效果本发明的1-(2-(4-((2，3_ 二氢(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨基) 哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2 (IH)-酮一水合物(1)具有强的抗菌活性和高 的安全性，(2)不表现出潮解性或吸湿性，(3)容易操作，(4)使用对人体安全的溶剂制备， (5)在较小环境负荷的条件下制备，和(6)可以大量生产，因此可用作原料药物。本发明的制备方法具有如下特征，诸如(1)收率高，(2)不需要硅胶柱色谱，(3)因 此废产物少，和(4)不使用有毒的或不稳定的试剂，因此可用于制备1-(2-(4-((2，3-二氢 (1,4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂 萘-2 (IH)-酮一水合物。另外，通式[19]表示的曲酸衍生物是一种有用的制备中间体。 其中R2a和X如上述所定义。


图1 示出了 1-(2-(4-((2，3-二氢(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基甲基)氨 基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)_酮一水合物的粉末X射线衍射图。
具体实施例方式以下详细描述本发明。在本说明书中，除非另作说明，卤素原子是指例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原 子。烷基是指例如直链或支链。烷基，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁 基，叔丁基和戊基。芳烷基是指例如芳-(V6烷基，诸如苄基，二苯基甲基，三苯甲基，苯乙基 和萘基甲基。烷氧基烷基是指例如(V6烷氧基Cp6烷基，诸如甲氧基甲基和ι-乙氧基乙基。 芳烷氧基烷基是指例如芳Cp6烷氧基CV6烷基，诸如苄基氧基甲基和苯乙基氧基甲基。烷基 磺酰基是指例如Cp6烷基磺酰基，诸如甲基磺酰基，三氟甲磺酰基和乙磺酰基。芳基磺酰基 是指例如苯磺酰基和甲苯磺酰基等基团。烷基磺酰氧基是指例如Cp6烷基磺酰氧基，诸如 甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基和乙磺酰氧基。芳基磺酰氧基是指例如苯磺酰氧基和甲苯磺 酰氧基等基团。酰基是指例如甲酰基，直链或支链C2_6烷酰基，诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊 酰基和新戊酰基，芳Cp6烷基羰基，诸如苄基羰基，环烃羰基，诸如苯甲酰基和萘甲酰基，和杂环羰基，诸如烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基和呋喃甲酰基。烷氧羰基是指例如直链 或支链CV6烷氧羰基，诸如甲氧羰基，乙氧羰基，1，1- 二甲基丙氧羰基，异丙氧羰基，2-乙基 己氧羰基，叔丁氧羰基和叔戊氧羰基。芳烷氧羰基是指例如芳Cp6烷氧羰基，诸如苄氧羰基 和苯乙氧羰基。含氧杂环基是指例如四氢吡喃基和四氢呋喃基等基团。含硫杂环基是指例如四 氢噻喃基等基团。被保护的羰基是指例如由羰基和醇形成的基团，诸如(羟基)(甲氧基) 亚甲基，(羟基)(乙氧基)亚甲基，(羟基)(丙氧基)亚甲基，(羟基)(异丙氧基)亚甲 基，(羟基)(丁氧基)亚甲基，(羟基)(戊氧基)亚甲基，(羟基)(己氧基)亚甲基，(羟 基)(庚氧基)亚甲基，(羟基)(辛氧基)亚甲基，(羟基)(1，1-二甲基丙氧基)亚甲基， 二甲氧基亚甲基，二乙氧基亚甲基，二丙氧基亚甲基，二异丙氧基亚甲基，二丁氧基亚甲基， 双(苄氧基)亚甲基，1，3- 二氧杂环戊烷-2-亚基和1，3- 二噁烷-2-亚基；由羰基和硫醇 形成的基团，诸如双(甲硫基)亚甲基，双(乙硫基)亚甲基，双(苄硫基)亚甲基，1，3-二 硫杂环戊烷-2-亚基和1，3- 二噻烷-2-亚基，和诸如噁唑啉-2-亚基，咪唑烷-2-亚基和 噻唑烷-2-亚基等基团。离去基团是指例如卤原子，烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。羟基保护基包括可用作通常的羟基保护基的所有基团，其实例包括在“Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis，，，M. Wuts 禾口 W.Greene, 第 4 版，John ffiley&Sons, INC.，2006年，第16-366页中描述的基团。具体的实例包括酰基，烷氧羰基， 芳烷氧基羰基，烷基，芳烷基，含氧杂环基，含硫杂环基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基磺 酰基，和芳基磺酰基。亚胺基保护基包括可用作通常的亚氨基保护基的所有基团，其实例包括在 "Greene‘ s Protective Groups in Organic Synthesis，，，Μ· Wuts 禾口 W. Greene,第 4 版， John Wiley&Sons，INC.，2006年，第696-926页中描述的基团。具体的实例包括酰基，烷氧
羰基，芳烷氧基羰基，芳烷基，烷基磺酰基，和芳基磺酰基。用于本发明的优选的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)_酮一水合物为以下化合 物。优选粉末X射线衍射图中衍射角2Θ为6.8°、8.2°、14.2°、和15. 7 °的 1-(2-(4-((2，3-二氢(1,4) 二噁英并(2,3-c)吡啶_7_基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙 基-7-氟-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮一水合物的结晶。另外，粉末X射线衍射的特征峰可以根据测量条件而变化。因此，本发明化合物的 粉末χ射线衍射中的峰不应严格地解释。在本发明中，优选的制备方法包括以下方法。优选其中R1为乙基，丙基或丁基的制备方法，更优选其中R1为丁基的制备方法。优选其中R2为酰基，芳烷基或含氧杂环基的制备方法，更优选其中R2为含氧杂环 基的制备方法，进一步优选其中R2为四氢吡喃基的制备方法。优选其中R3为酰基，烷氧羰基或芳烷基的制备方法，更优选其中R3为芳烷基的制 备方法，进一步优选其中R3为苄基的制备方法。优选其中R4为酰基，烷氧羰基或芳烷基的制备方法，更优选其中R4为酰基或烷氧 羰基的制备方法，进一步优选其中R4为烷氧羰基的制备方法。

其中R1如上述所定义 (1-1)通式[2]的化合物可以如下制备使式[1]的化合物与丙烯酸酯在催化剂的存在 下、在有或没有碱的存在下、以及在有或没有配体的存在下反应。所述反应可以通过例如在 "Chem. Rev.，，，I. P. Beletskaya 和 Α. V. Chepr akov, 2000 年，第 100 卷，第 3009-3066 页中 描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。(1-2)式[3]的化合物可以如下制备在催化剂的存在下将通式[2]的化合物还原/环 化。所述还原反应可以通过例如在 “Compr ehensive OrganicTransformations”， Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.，1989 年，第 6-17 页中描述的方法进行，或者通 过根据其的任意方法进行。用于该还原反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类， 诸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烃类，诸如苯，甲苯和二甲苯；醚类，诸如 二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，二丁基醚和乙 二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺类，诸如N， N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，诸如丙酮和2-丁酮； 以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂的实例是甲醇和乙醇。用于还原反应的催化剂包括例如钯碳、醋酸钯、氧化钼、铑碳和氯化钌。优选的催 化剂为钯碳。用于还原反应的还原剂包括例如氢气、甲酸、甲酸盐(诸如甲酸钠、甲酸铵、和甲 酸三乙基铵)、和环己烯。优选的还原剂包括氢气和甲酸。催化剂的使用量可以是相对于通式[2]的化合物为0.001-5倍重量，优选为优选其中X为氯原子的制备方法。优选其中Y为二甲氧基亚甲基，二乙氧基亚甲基，二丙氧基亚甲基，1，3- 二氧杂环 戊烷-2-亚基或1，3- 二噁烷-2-亚基的制备方法，更优选其中Y为二甲氧基亚甲基，二乙 氧基亚甲基或1，3- 二氧杂环戊烷-2-亚基的制备方法，进一步优选其中Y为二甲氧基亚甲 基的制备方法。在由通式[19]表示的化合物中，优选的化合物包括以下化合物。优选其中R2a为氢原子，酰基，芳烷基或含氧杂环基的化合物，更优选其中R2aSS 原子或含氧杂环基的化合物，进一步优选其中R2a为氢原子或四氢吡喃基的化合物，最优选 其中R2a为氢原子的化合物。以下描述本发明的制备方法。[制备方法1]
N T
F
14[7] 已知的通式[4]的化合物是例如2-(2_溴甲基)-1，3_ 二氧杂环戊烷，2-溴-1， 1- 二乙氧基乙烷和2-溴-1，1- 二甲氧基乙烷。通式[5]的化合物可以如下制备使通式[4]的化合物与式[3]的化合物在碱的 存在下反应。用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括酰胺类，诸 如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；商代烃类，诸如二氯甲 烧，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类，诸如苯，甲苯和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲 醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚 砜；酯类，诸如乙酸乙酯；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂为N，N-二甲基乙酰 胺和二甲亚砜。用于该反应的碱包括例如有机碱，诸如，吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙胺，叔丁醇钠
15
0. 01-0. 5倍重量。还原剂的使用量可以是相对于通式[2]的化合物为1-100倍摩尔，优选为1-5倍摩尔。还原反应可以在-30 150°C、优选0 100°C进行30分钟至120小时。用于环化反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类，诸 如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烃类，诸如苯，甲苯和二甲苯；醚类，诸如二 嚼烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，二丁基醚和乙二 醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺类，诸如N，N-二 甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，诸如丙酮和2-丁酮；以及 7jC，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括甲苯和二甲苯。环化反应可以在0 200°C、优选50 130°C进行30分钟至120小时。(1-3)式[3]的化合物可以如下制备使式[1]的化合物与丙烯酸酯在催化剂的存在下、 在有或没有碱的存在下、在有或没有配体的存在下、和在还原剂的存在下反应。所述反应为 一锅烩(one-pot)反应，以制备式[3]的化合物。所述反应可以根据制备方法(1_1)和制 备方法(1-2)进行。[制备方法2]和叔丁醇钾；以及无机碱，诸如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，磷 酸钾和碳酸铯。优选的碱是碳酸钾和磷酸钾。碱和通式[4]化合物的使用量可以是相对于式[3]的化合物为1-50倍摩尔，优选 为1-5倍摩尔。所述反应可以在_30°C 150°C、优选0 100°C进行30分钟至48小时。(2-2)通式[6]的化合物可以如下制备在有或没有自由基引发剂的存在下、在有 或没有碱的存在下，将通式[5]的化合物氧化。所述反应可以通过例如在Chem. Rev.， DjerassiC.，第 271-317 页，第 43 卷，1948 ；和"Bioor g. Med. Chem. Lett.，，，Julianne A. Hunt, 2003，第13卷，第467-470页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括酰胺类，诸 如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃类，诸如二氯甲 烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类，诸如苯和氯苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二 醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；以 及酯类，诸如乙酸乙酯，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂为氯苯。用于该反应的氧化剂包括例如溴化物、氯、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰 亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺和二氧化锰。优选的氧化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。在该反应中根据需要使用的自由基引发剂包括例如偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰 和2，2'-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。优选的自由基引发剂为2，2'-偶氮双 (4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。在该反应中根据需要使用的碱包括例如有机碱，诸如吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙 胺，叔丁醇钠和叔丁醇钾；以及无机碱，诸如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸 钠，碳酸钾，碳酸钡和碳酸铯。优选的碱为碳酸钾。氧化剂的使用量相对于式[5]的化合物为1-30倍摩尔，优选为1-5倍摩尔。根据需要使用的自由基引发剂的量相对于式[5]的化合物为0.0001-0. 5倍摩尔， 优选为0. 001-0. 1倍摩尔。所述反应可以在-30 150°C、优选0 100°C进行30分钟至48小时。通式[6]的化合物为例如1-(2，2_ 二乙氧基乙基)-7_氟-1，5-二氮杂 萘-2 (IH)-酮。1- (2，2- 二乙氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮杂萘_2 (IH)-酮可以如下制备 使7-氟-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮与2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷反应。所述反应可以通过在WO 2007/138974中所述的方法进行，或者通过根据其的任 意方法进行。(2-3)式[7]的化合物可以如下制备将通式[6]的化合物脱保护。所述反应可以通过 例如在"Greene' s Protective Groups in Or ganicSynthesis，，,M. Wuts 禾口 W. Greene,第 4版，John ffiley&Sons,INC.，2006年，第435-505页中描述的方法进行，或者通过根据其的 任意方法进行。[制备方法3]
16 其中炉，妒，炉，！^和乂如上述所定义。通式[8]的化合物可以由曲酸制备得到。(3-1)已知的通式[9]的化合物包括例如1-溴-2-氯乙烷和1，2- 二溴乙烷。通式[10]的化合物可以如下制备使通式[9]的化合物与通式[8]的化合物在碱 的存在下反应。所述反应可以根据制备方法2-1进行。(3-2)通式[11]的化合物可以如下制备将通式[10]的化合物脱保护。所述反应可以通 过例如在“Greene' s Protective Groups in OrganicSynthesis，，，Μ· Wuts 禾口 W. Greene, 第4版，John ffiley&Sons,INC.，2006年，第16-366页中描述的方法进行，或者通过根据其 的任意方法进行。另外，通式[11]的化合物可以如下制备使通式[9]的化合物与曲酸反应。所述 反应可以根据制备方法3-1进行。(3-3)式[12]的化合物可以如下制备使通式[11]的化合物与氨反应。用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类，诸如 甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烃类，诸如苯，甲苯，和二甲苯；醚类，诸如二噁 烧，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇单甲基醚； 亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N, N-二甲 基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括水。用于该反应的氨包括氨水等。氨的使用量相对于通式[11]的化合物可以是1-100 倍摩尔，优选1-30倍摩尔。所述反应可以在室温 150°C、优选50 100°C进行30分钟至120小时。(3-4)
式[13]的化合物可以如下制备将式[12]的化合物氧化。所述反应可以通过 ^t "Advanced Organic Chemistry", Jerry March,H 4 片反，John Wiley&Sons， INC. ，1992, 第 1167-1171 页；禾口 ‘‘ComprehensiveOrganic Transformations，，，Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.，1989，第604-614页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。用于所述反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括卤代烃 类，诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基 醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙 酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酸 类，诸如乙酸；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括四氢呋喃。用于该反应的氧化剂包括例如二甲亚砜、三氧化铬、二氧化锰和铬酰氯。优选的氧 化剂包括二氧化锰。用于该反应的氧化剂的量相对于式[12]的化合物为1-30倍摩尔，优选1-5倍摩
尔ο所述反应可以在-78 200°C、优选0 100°C进行30分钟至48小时。(3-5)通式[15]的化合物可以如下制备使通式[14]的化合物与式[13]的化合物 在还原剂的存在下反应。所述反应可以通过在WO 02/50061 ；WO 02/56882 ；"Advanced Organic Chemistry", Jerry March,第 4 版，John ffiley&Sons, INC. ，1992，第 898-900 页；禾口 ‘‘ComprehensiveOrganic Transformations，，，Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.，1989，第421-425页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类，诸如 甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；卤代烃类，诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃 类，诸如苯，甲苯，和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇 二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；酰 胺类，诸如N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及水，并且 这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括甲醇。用于该反应的还原剂包括例如氢化络合物，诸如氢化铝锂，三乙酰氧基硼氢化钠， 氰基硼氢化钠和硼氢化钠，硼烷，钠以及钠汞齐。作为选择，也可以使用利用铜或钼作为阴 极的电解还原，利用阮内镍、氧化钼或钯黑的催化还原，以及利用“锌/酸”的还原。优选的 还原剂包括硼氢化钠。硼氢化钠可以以固体或溶液形式使用。用于所述反应的通式[14]的化合物和还原剂的量可以是相对于式[13]的化合物 为1-50倍摩尔，优选1-5倍摩尔。所述反应可以在-30 150°C、优选0 100°C进行10分钟至120小时。(3-6)通式[16]的化合物可以如下制备将通式[15]的化合物的亚氨基保护起来。所 述反应可以通过例如在“Greene' s Protective GroupsinOrganic Synthesis，，,M. Wuts禾口 W. Greene，第4版，John ffiley&Sons, INC.，2006年，第696-926页中描述的方法进行，或者 通过根据其的任意方法进行。
(3-7)通式[17]的化合物可以如下制备将通式[16]的化合物脱保护。所述反应可以通 过例如在“Greene' s Protective Groups in OrganicSynthesis，，，Μ· Wuts 禾口 W. Greene, 第4版，John ffiley&Sons, INC.，2006年，第696-926页中描述的方法进行，或者通过根据 其的任意方法进行。[制备方法4] 其中R4如上述所定义。(4-1)通式[18]的化合物可以如下制备使通式[17]的化合物与式[7]的化合物反应。 所述反应可以根据制备方法3-5进行。(4-2)式[20]的化合物可以如下制备将通式[18]的化合物脱保护，随后中和结晶 化。所述反应可以通过例如在"Greene' s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，，, Μ. Wuts 和 W. Greene，第 4 版，JohnWiley&Sons，INC.，2006 年，第 696-926 页中描述的方法 进行，或者通过根据其的任意方法进行。用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不会不利地影响反应即可，实例包括 水和有机溶剂的混合溶剂，以及水。有机溶剂包括例如醇类，诸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；卤代烃类， 诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类，诸如苯，甲苯，和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四 氧呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇单甲基醚；亚砜， 诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；酮类，诸如丙酮和2-丁酮；酰胺类，诸如N，N-二甲基 甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括水和醇类的混合溶剂、以及水，更优选水。在使用水和有机溶剂的混合溶剂时，水与有机溶剂的比例(水/有机溶剂)优选 为 100/0 50/50，更优选为 100/0 80/10。所述反应可以在-20 120°C、优选10 80°C进行10分钟至120小时。本发明的制备方法具有如下特征，诸如(1)收率高，(2)不需要硅胶柱色谱，(3)由此产生的废产物少，和(4)不使用有毒的或不稳定的试剂，因此可用作工业上的制备方法。在制备方法1-4中，式[3]，[7]，[12]和[13]的化合物以及通式[2]，[5]，[6]， [8]，[10], [11]，[15]，[16]，[17]和[18]的化合物可以进行分离和精制，但是也可以不经 分离而用于后续反应。在式[20]表示的本发明化合物用作药物产品时，可以根据需要混合通常用于药 物制剂的药用辅料，诸如赋形剂、载体和稀释剂。它们可以根据常规方式以片剂、胶囊、散 剂、糖浆、颗粒、丸剂、混悬剂、乳剂、液体/溶液、粉体制剂、栓剂、眼药水、滴鼻剂、滴耳剂、 贴片、软膏或注射剂等剂型，经口给药或胃肠道外给药。给药的途径、剂量和频率可以根据 患者的年龄、体重和症状适当地加以选择。作为药物产品的化合物典型地可以对成年人以 每天0.01-1000mg/kg的剂量，分一次到数次，经口给药或胃肠道外给药(例如，通过注射、 静脉滴注或给药到直肠部位来给药)。式[20]表示的本发明化合物表现出对革兰氏阳性菌(包括耐药菌，诸如多药耐药 性金黄色葡萄球菌、多药耐药性肺炎球菌和耐万古霉素肠球菌)、革兰氏阴性菌、厌氧菌或 非典型分支杆菌的良好的抗菌活性。更具体地，本发明的化合物表现出对以下细菌的优异的抗菌活性，所述细菌选 自金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌(Smith)，金黄色葡萄球菌FDA 209P，金黄色葡萄 球菌F-3095(多药耐药性金黄色葡萄球菌)，金黄色葡萄球菌F-2161(多药耐药性金 黄色葡萄球菌))，肺炎链球菌(肺炎链球菌IID553，肺炎链球菌D-1687 (QRSP)，肺炎 链球菌D-4249 (MDRSP))，粪肠球菌(粪肠球菌ATCC29212，粪肠球菌IID682，粪肠球菌 D-2648 (VCM-R)，粪肠球菌EF-210 (VanA型VRE)，屎肠球菌(屎肠球菌NBRC 13712，屎肠球 菌EF-211 (VanA型VRE))，白喉杆菌(白喉杆菌ATCC 27010)，大肠杆菌(大肠杆菌NIHJ)， 粘质沙雷氏菌(粘质沙雷氏菌IID5218)，流感嗜血菌(流感嗜血菌ATCC49247)，粘膜炎莫 拉菌(粘膜炎莫拉菌ATCC 25238)，绿浓杆菌(绿浓杆菌IFO 3445)，阴沟肠杆菌(阴沟肠 杆菌IID 977)，弗氏柠檬酸杆菌(弗氏柠檬酸杆菌NBRC 12681)，阴道加德那菌(阴道加德 那菌ATCC 14018)，淋病奈瑟球菌(淋病奈瑟球菌ATCC 19424)，不解糖消化链球菌(不解 糖消化链球菌ATCC 14963)，疮疱丙酸杆菌(疮疱丙酸杆菌JCM 6425)，产气荚膜梭菌(产 气荚膜梭菌ATCC 13124)，脆弱拟杆菌(脆弱拟杆菌ATCC25285)，牙龈卟啉单胞菌(牙龈卟 啉单胞菌JCM 8525)，中间普氏菌(中间普氏菌JCM 7365)，具核梭杆菌(具核梭杆菌JCM 8532)，嗜肺军团菌(嗜肺军团菌ATCC 33153，嗜肺军团菌pneumophilia亚种ATCC 33155， 嗜肺军团菌pneumophilia亚种ATCC 33215，嗜肺军团菌弗氏亚种ATCC 33216)和肺炎支原 体(肺炎支原体ATCCl5531)。式[20]表示的本发明化合物表现出良好的安全性。所述安全性通过各种试验来 评价，所述试验选自各种安全性试验，包括例如细胞毒性试验、对人和各细菌内的DNA促旋 酶的选择性试验、对人和各细菌内的拓扑异构酶IV的选择性试验、hERG试验、重复剂量给 药毒性试验、细胞色素P450(CYP)活性抑制试验、代谢依赖性抑制试验、小鼠体内微核试验 和大鼠体内肝USD试验。式[20]表示的本发明化合物具有良好的代谢稳定性。所述代谢稳定性通过各种 试验来评价，所述试验选自各种稳定性试验，包括例如人肝微粒体代谢稳定性试验和人S 9 代谢稳定性试验。
下面，参考以下试验例说明式[20]表示的本发明化合物的有用性。试验例1感受性试验选择实施例16的化合物作为本发明的化合物。将本发明的化合物溶解于二甲亚砜，通过由日本化学疗法协会(Japanese Society of Chemotherapy)推荐的微量肉汤稀释法测定抗菌活性(MIC)。将金黄色葡萄球菌(S.aureus Smith, FDA209P, F-3095)、粪肠球菌(Ε. faecal is D-2648)和大肠杆菌(Ε. coli NIHJ)用作细菌。将在马-欣二氏琼脂MHA平板上、在35°C培养过夜的细菌细胞混悬在灭菌的生理 盐水中，使其相当于0.5McFarland标准。将细胞悬液10倍稀释以制成接种菌液。将大约 0. 005mL的接种菌液接种到包含试验物质的阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤((CAMHB)， IOOyL/孔)中，允许在35°C培养过夜。将通过肉眼观察的没有细菌生长的试验物质的最 低浓度测定为MIC。表1示出了结果。[表 1]
本发明的化合物显示出对各种菌株的优异的抗菌活性。试验例2吸湿性试验选择实施例16的化合物作为本发明的化合物。选择比较例1的化合物作为比较 化合物。将本发明的化合物和比较化合物在室温和97%相对湿度的条件下储存3周。结 果，本发明的化合物是在外观没有变化的粉末。另一方面，比较化合物已经发生潮解。本发明的化合物表现出高的稳定性。试验例3溶解度选择实施例16的化合物作为本发明的化合物。将本发明的化合物过量添加到0. 2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6. 5)中，将混合物在 恒温振荡器(25°C)中振荡48小时，离心分离，将其上清液通过孔径0.45 μ m的滤膜过滤， 然后通过高效液相色谱法测定溶解度。结果，相对于0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.5)的 溶解度为21. 2mg/mL。实施例参考以下实施例说明本发明，但是本发明不受限于此。各缩写符号含义如下。Boc:叔丁氧羰基，Bn:苄基，Bu: 丁基，Me:甲基，THP 四氢_2H_吡喃_2_基，
21DMS0-d6 氘代二甲亚砜实施例1 向0. Ilkg氢氧化钠的IOOOmL水溶液中加入1.4kg的12%次氯酸钠水溶液和 0. 40kg的2-氯-5-氟烟酰胺，并将该混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将反应混合物 加热到45°C并搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯和6mol/L盐 酸。分离有机层并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层和萃取液合并，向其中加入无水硫酸 镁和活性炭并将混合物室温搅拌30分钟。过滤除去不溶物，将溶剂减压蒸发，得到0. 29kg 的2-氯-5-氟吡啶-3-胺，为褐色固体。1H-WR(CDCl3) δ 值4· 22 (2Η, s) ,6. 79 (1H, dd, J = 9. 3,2. 7Hz)，7. 67 (1H, d, J = 2. 7Hz)实施例2 向25. Og的2-氯_5_氟吡啶_3_胺、3. 8g的双(三环己基膦)氯化钯(II)和 1. 5g的2-( 二叔丁基膦基)联苯在75mL丙烯酸丁酯中的混悬液中加入44. Ig的二异丙基 乙胺，在室温向其中滴加15. 7g的甲酸，并将混合物回流3小时。在100°C向反应混合物加 入32. Ig的二异丙基乙胺和11. 5g的甲酸，并将混合物回流5小时。将反应混合物冷却到 80°C，向其中加入50mL甲苯和75mL水，并将得到的混合物冷却到室温。通过过滤得到固体 产物，并依次用甲苯和水洗涤，得到18. Og的7-氟-3，4- 二氢-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮， 为白色固体。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值2. 60 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，3. 00 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，7. 03 (1Η， dd，J = 9. 8，2. 7Hz)，8. 07 (1H, d, J = 2. 7Hz)，10. 3 (1H, brs)实施例3 将150mL乙酸丁酯和73mL丙烯酸丁酯的混合溶液在氮气气氛下加热回流45分 钟。将反应混合物冷却到30°C，向其中加入50. Og的2-氯-5-氟吡啶-3-胺，3. Sg的乙酸 钯(II)，44. 8g的三苯膦和36. 6g的碳酸钠，并将混合物在氮气气氛下回流13小时。将反 应混合物冷却到室温，向其中加入150mL水和700mL乙酸丁酯，并将混合物搅拌1小时。过 滤除去不溶物，用50mL乙酸丁酯洗涤滤渣。将滤液和洗涤液合并，分离有机层，并减压蒸 发800mL溶剂。向得到的残余物中滴加300mL环己烷和30mL甲苯，将混合物冷却到5°C， 通过过滤得到固体产物，并用甲苯-环己烷(1 2)的混合溶液和甲苯洗涤，得到57. 8g的(2E) -3- (3-氨基-5-氟吡啶-2-基)丙烯酸丁酯，为黄色固体。1H-WR(CDCl3) δ 值0· 96 (3Η, t, J = 7. 3Hz)，1. 38-1. 48 (2H, m)，1. 64-1. 72 (2H, m)，4. 10 (2H, br s)，4. 21 (2H, t, J = 6. 6Hz)，6. 72 (1H, dd，J = 9. 8，2. 3Hz)，6. 86 (1H, d, J =15. 1Hz) ,7. 71 (1H, d, J = 15. 1Hz)，7. 94 (1H, d, J = 2. 3Hz)实施例4 向9. Ig的(2E)-3_(3-氨基_5_氟吡啶_2_基)丙烯酸丁酯和0. 9g的10%钯碳 在30mL甲醇中的混悬液中加入4mL甲酸，并在冰冷却下向其中滴加15mL三乙胺。将反应 混合物在60°C搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，过滤除去不溶物，用30mL甲苯洗涤 滤渣。将滤液和洗涤液合并，将溶剂减压蒸发。向得到的残余物中加入30mL甲苯，将混合 物在100°C搅拌2小时30分钟。在45°C向反应混合物滴加30mL水并将混合物冷却到5°C。 通过过滤得到固体产物，并依次用水和甲苯洗涤，得到5. 7g的7-氟-3，4- 二氢-1，5- 二氮 杂萘-2(1H)_酮，为白色固体。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值2· 60 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，3. 00 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，7. 03 (1Η， dd，J = 9· 9，2. 6Hz)，8. 07 (1H, d, J = 2. 6Hz)，10. 3 (1H, br s)实施例5向49. 8g的磷酸钾在90mL 二甲亚砜中的混悬液中加入30. Og的7_氟_3，4_ 二 氢-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮和39. 7g的2-溴-1，1_ 二甲氧基乙烷，将该混合物在100°C 搅拌3小时。向混合物中加入7. 7g的磷酸钾和6. Ig的2-溴-1，1- 二甲氧基乙烧，并将混 合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入120mL水和120mL 甲苯。用乙酸将混合物调节到pH 8. 5，向其中加入3. Og的活性炭。过滤除去不溶物，用 30mL甲苯和30mL水洗涤滤渣。将滤液和洗涤液合并，分离有机层，并将水层用60mL甲苯萃 取。将有机层和萃取液合并，将溶剂减压蒸发，向其中加入90mL 二丁基醚，并将混合物冷却 到-3°C。通过过滤得到固体产物，并依次用二丁基醚和水洗涤，得到30. 8g的1-(2，2_ 二甲 氧基乙基)-7-氟-3，4- 二氢-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮，为浅黄色固体。1H-WR(CDCl3) δ 值2. 73-2. 83 (2Η，m)，3. 07-3. 14 (2Η，m)，3. 44 (6Η，s)，3. 93 (2Η， d, J = 5. 4Hz)，4. 61 (1H，t，J = 5. 4Hz)，7. 45 (1H, dd, J = 10. 5,2. 4Hz)，8. 06 (1H, d, J = 2. 4Hz)实施例6 在氮气气氛下、在50_60°C，向5. Og的1_(2，2-二甲氧基乙基)_7_氟_3，4_ 二 氢-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮，5. 3g的N-溴代琥珀酰亚胺和3. Og的碳酸钾在30mL氯苯中 的混悬液每隔1小时3次加入0. 12g的2，2 ‘-偶氮双(4-甲氧基-2，4- 二甲基戊腈)。在 将反应混合物在相同温度下搅拌1小时之后，向其中加入IOmL水，并使用20%氢氧化钠溶 液将混合物调节到PH 12.6。分离有机层并用15mL水洗涤。水层用15mL甲苯萃取。将有 机层和萃取液合并，将溶剂减压蒸发，向得到的残余物中加入2mL氯苯和6mL环己烷，将混 合物在冰冷却下搅拌30分钟，通过过滤得到固体产物，并用环己烷洗涤，得到4. Ig的1- (2， 2- 二甲氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮，为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3) δ 值3·44(6Η，s), 4. 30 (2H, d, J = 5. 3Hz) ,4. 65 (1H, t, J = 5. 3Hz)，6. 87 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 71 (dd, 1H, J = 10. 6,2. 4Hz)，7. 92 (1H, d, J = 9. 8Hz)， 8. 41 (1H, d, J = 2. 4Hz)实施例7 在室温下，向158g的1-(2，2_ 二甲氧基乙基)-7_氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮 在1. 26L的2- 丁酮中的混悬液加入79mL的12mol/L盐酸，并将混合物回流3小时。在 将反应混合物冷却到10°C之后，通过过滤得到固体产物，并用2-丁酮洗涤，得到152g的 (7-氟-2-氧代-1，5- 二氮杂萘-1 (2H)-基)乙醛盐酸盐一水合物，为浅黄色固体。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值5. 27 (2Η, s) ,6. 88 (1H, d, J = 9. 9Hz)，7. 99-8. 04 (2H, m)， 8. 58 (1H, d, J = 2. 4Hz)，9. 68 (1H, s)实施例8 向14. 3g曲酸在57mL四氢呋喃中的混悬液加入IlmL 3,4- 二氢_2H_吡喃和77mg 的对甲苯磺酸一水合物，将该混合物室温搅拌6小时。向混合物中加入ImL的0. 5mol/L氢 氧化钠水溶液，并将溶剂减压蒸发，得到26. Sg的5-羟基_2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧 基)甲基)-4H-吡喃-4-酮，为浅黄色固体。向得到的5-羟基_2-((四氢-2H-吡喃_2_基氧基)甲基)_4H_吡喃_4_酮在 45mL的N，N- 二甲基甲酰胺中的溶液中加入45mL甲苯，20. 8mL的1_溴_2_氯乙烷和41. 6g 的碳酸钾，并将混合物在60°C搅拌4小时。使混合物室温静置过夜并减压蒸发溶剂。向得 到的残余物中加入107mL水和90mL乙酸乙酯_17mL甲苯。分离有机层，并用90mL乙酸乙酯-17mL甲苯萃取水层。将有机层和萃取液合并，减压蒸发溶剂，得到26. 7g的5_(2_氯乙 氧基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-4H-吡喃-4-酮，为褐色油状物。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值1. 52-1. 71 (4Η，m)，1. 73-1. 79 (1Η，m)，1. 80-1. 88 (1Η，m)，
3.56 (1H, dddd, J = 11. 1,4. 4,4. 2，1. 4Hz)，3. 79 (2H, t, J = 6. OHz)，3. 80-3. 85 (1H, m)，
4.27 (2H, t, J = 6. OHz)，4. 31-4. 37 (1H, m)，4. 49-4. 55 (1H, m)，4. 73 (1H, t, J = 3. 4Hz)， 6. 52 (1H, s)，7. 75 (1H, s)实施例9 向314g的5-(2_氯乙氧基)-2_((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)_4H_吡 喃-4-酮在630mL甲醇中的溶液加入6. 3mL浓盐酸，将混合物室温搅拌6小时。向反应混 合物中加入13mL28%氨水并将溶剂减压蒸发，得到240g的5-(2-氯乙氧基)-2-(羟基甲 基)-4H-吡喃-4-酮(粗产物)，为褐色油状物。将10. 6g得到的油状物通过硅胶柱色谱法精制[硅胶；关东化学株式会社，硅胶 60，洗脱液；氯仿甲醇=95 5]，得到7.0g的5-(2_氯乙氧基)-2-(羟基甲基)-4H-吡 喃-4-酮，为浅褐色固体。1H-NMR(CDCl3) δ 值3·05(1Η，s)，3. 79 (2Η，t, J = 5. 9Hz)，4. 25 (2H，t, J =
5.9Hz)，4. 50 (2H, s)，6. 53 (1H, t, J = 0. 9Hz)，7. 75 (1H, s)实施例10 向229g的5-(2_氯乙氧基)-2_(羟基甲基)-4H_吡喃-4-酮(粗产物)加入 572mL28%氨水，将混合物在85°C搅拌7小时，并使其在室温下静置过夜。反应混合物用 500mL乙酸2-丙酯萃取4次。将有机层与之合并，并将溶剂减压蒸发，得到90. 5g的(2， 3-二氢_(1，4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基)甲醇，为褐色油状物。1H-WR (CDCl3) δ 值4· 25-4. 38 (4Η, m)，4. 62 (2H, s)，6. 76 (1H, s) ,8. 11 (1H, s)实施例11 向Illg 的(2，3_ 二氢 _(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基)甲醇在 IllOmL 四 氢呋喃中的溶液加入164g的二氧化锰，将混合物在70°C搅拌5小时并室温搅拌过夜。将反 应混合物经过硅藻土过滤，将滤渣用500mL四氢呋喃洗涤。将滤液和洗涤液合并，减压蒸发 溶剂。得到的残余物从750mL2-丙醇中重结晶，得到53.5g的2，3_ 二氢_(1，4) 二噁英并 (2,3-c)吡啶-7-甲醛，为浅黄色固体。1H-WR(CDCl3) δ 值4. 38 (4Η, s)，7. 51 (1H, s) ,8. 31 (1H, s) ,9. 92 (1H, s)实施例12
将3.(^的2，3-二氢-(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_甲醛和3.4g的4_氨 基-1-苄基哌啶在30mL甲醇中的溶液室温搅拌50分钟，在冰冷却下向其中滴加0. 34g的 硼氢化钠在30mL的0. 01mol/L氢氧化钠/甲醇中的溶液。将混合物再在冰冷却下搅拌2 小时，在10°C或更低温度向其中滴加6mL浓盐酸并搅拌1小时30分钟。通过过滤得到固体 产物，得到6. 8g的1-苄基-N-(2，3-二氢_(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)哌 啶-4-胺三盐酸盐，为白色固体。1H-NMR(D2O) δ 值1. 93-2. 03 (2Η，m)，2. 48 (2Η，d，J = 13. 3Hz)，3. 13-3. 21 (2H， m)，3. 62-3. 73 (3H, m)，4. 37 (2H, s)，4. 43-4. 49 (4H, m)，4. 53-4. 58 (2H, m)，7. 35 (1H, s)， 7. 49-7. 57 (5H, m) ,8. 30 (1H, s)实施例13 在冰冷却下向6.8g的1-苄基-N_(2，3-二氢_(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)哌啶-4-胺三盐酸盐在20mL水-IlmL四氢呋喃中的溶液加入8mL20%氢氧化钠水 溶液，随后向其中加入3. 3g的二碳酸二叔丁酯。将混合物在室温下搅拌8小时，向其中加 入IlmL乙酸乙酯。分离有机层，向其中加入5. Ig的硅胶(Chromatorex-NH，FUJISILYSIA CHAMICAL LTD.)。将混合物室温搅拌1小时后，通过2. 6g的硅胶(硅胶60N，关东化学株 式会社)进行过滤。使用35mL乙酸乙酯进行洗涤。将滤液和洗涤液合并，并将溶剂减压蒸 发，得到6. 3g的(1-苄基哌啶-4-基)(2，3_ 二氢_(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲 基)氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色泡沫。1H-NMR(CDCl3) δ 值1. 32-1. 54 (9Η, m)，1. 55-1. 74 (4H, m)，1. 92-2. 07 (2H, m) ,2. 87 (2H, d, J = 11. 5Hz) ,3. 44 (2H, s) ,4. 07-4. 18 (1H, m) ,4. 22-4. 32 (4H, m)， 4. 33-4. 48 (2H, m)，6. 72 (1H, s)，7. 20-7. 24 (1H, m)，7. 27-7. 31 (4H, m)，8. 04 (1H, s)实施例14 向5.9g的(1-苄基哌啶-4-基)(2，3-二氢-(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)氨基甲酸叔丁酯在30mL甲醇中的溶液加入1. 2g的5%钯碳，并将混合物在氮气气氛 下在60°C搅拌7小时。将混合物经过硅藻土过滤，向滤液中加入40mL乙酸乙酯和30mL的 0. 5mol/L氢氧化钠水溶液。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，使用硫酸钠干燥，然后减压蒸发 溶剂。得到的残余物从5mL乙酸乙酯-15mL庚烷中重结晶，得到3. Og的((2，3_ 二氢-(1， 4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基)甲基)(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯一水合物，为白色 粉末。1H-NMR(CDCl3) δ 值1. 39 (9Η, s)，1. 48-1. 53(2H, m)，1. 63-1. 68 (2H, m)， 向5. Og的(2，3-二氢(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)(哌啶_4_基)氨 基甲酸叔丁酯一水合物在40mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液加入3. 5g的(7-氟-2-氧 代-1，5-二氮杂萘-1(2H)_基)乙醛盐酸盐一水合物，将该混合物室温搅拌1小时。在冰 冷却下，在80分钟内，向混合物分5次加入4. 3g的三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物在冰 冷却下搅拌1小时40分钟。在加热到室温之后，向混合物加入20mL水，并用20%氢氧化钠 水溶液调节到PH 11. 5。在70-80°C向混合物加入20mLN-甲基-2-吡咯烷酮，并将混合物 在相同温度下搅拌2小时30分钟。将反应混合物冷却到室温，通过过滤得到固体产物，并 用水洗涤，得到6. 5g 的(2，3_ 二氢(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基甲基)(1-(2_(7_ 氟 _2_ 氧 代-1，5-二氮杂萘-1(2H)_基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体。1H-NMR (CDCl3) δ 值1. 30-1. 80 (13Η, m)，2. 08-2. 27 (2H, m)，2. 56-2. 65 (2H, m)， 2. 93-3. 04 (2H, m)，4. 02-4. 19 (1H, m)，4. 23-4. 49 (8H, m)，6. 73 (1H, s)，6. 84 (1H, d, J = 9. 9Hz)，7. 47 (1H, dd, J = 10. 2,2. 3Hz)，7. 87 (1H, d, J = 9. 9Hz)，8. 05 (1H, s)，8. 41 (1H, d, J = 2. 3Hz)实施例16在28-39 °C 向 25. Og 的(2，3_ 二氢(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基甲基) (1-(2-(7_氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)_基)乙基)哌啶_4_基)氨基甲酸叔丁酯 在50mL水中的混悬液滴加18mL浓盐酸。将反应混合物在40_50°C搅拌3小时30分钟，冷 却到室温，然后加入17mL的20%氢氧化钠水溶液和25mL水，并加热到60°C。用浓盐酸将 混合物调节到PH 3，向其中加入25mL水。在50°C过滤除去不溶物，使用25mL水洗涤滤渣。 将滤液和洗涤液合并，加热到40°C，加入13. 5mL的20%氢氧化钠水溶液，150mL的2- 丁酮 和25mL水，并加热回流，以溶解固体物质。将反应混合物冷却到10°C并通过过滤得到固体 产物，用水洗涤，得到19. 3g的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)_酮一水合物，为浅黄色固 体。1H-WR (CDCl3) δ 值1. 35-1. 50 (2Η, m)，1. 90 (2H, d, J = 12. 2Hz)，2. 18 (2H, t d,J = 11. 5,2. 2Hz) ,2. 46-2. 59 (1H, m)，2. 64 (2H, t, J = 7. IHz)，2. 95 (2H, d, J = 12. OHz)， 3. 79 (2H, s)，4. 26-4. 34 (6H, m)，6. 81 (1H, s)，6. 85 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 56 (1H, dd, J = 10. 2，2. 4Hz)，7. 88 (1H, dd, J = 9. 8,0. 5Hz)，8. 10 (1H, s)，8. 41 (1H, d, J = 2. 4Hz)实施例17 将3.03g的(2，3_ 二氢(1，4) 二噁英并(2，3_c)卩比啶_7_基甲基) (1-(2-(7_氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)_基)乙基)哌啶_4_基)氨基甲酸叔丁酯 在45mL三氟乙酸中的溶液室温搅拌1小时30分钟。用冰冷却反应混合物，加入30mL水和 30mL乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节到pH 10。分离有机层并将水层用乙酸乙酯 萃取7次。将有机层与之合并，减压浓缩溶剂到10mL，由此将不溶物滤出。减压蒸发溶剂， 通过碱性硅胶柱色谱法精制得到的残余物[洗脱液氯仿甲醇=92 8]，从3mL乙酸乙 酯重结晶，得到0.611g的1-(2-(4-((2，3_ 二氢(1,4) 二噁英并(2,3-c)吡啶_7_基甲基) 氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2 (IH)-酮(无水物)，为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3) δ 值1. 39-1. 47 (2Η，m)，1. 87-1. 93 (2Η，m)，2. 18 (2Η，t，J = 10. 8Hz)，2. 49-2. 55 (1H, m)，2. 64 (2H, t, J = 7. IHz)，2. 92-2. 98 (2H, m)，3. 79 (2H, s)， 4. 26-4. 29 (2H, m)，4. 29-4. 34 (4H, m)，6. 82 (1H, s)，6. 85 (1H, d, J = 9. 6Hz)，7. 55 (1H, d, J =9. 6Hz)，7. 88 (1H, d, J = 9. 6Hz)，8. 10 (1H, s)，8. 41 (1H, d, J = 2. 3Hz)计算值:C23H26FN503:C，62. 86 ；H, 5. 96 ；H, 15. 94 ；N, 15. 94 ；F, 4. 32实测值:C,62. 58 ；H, 5. 92 ；N, 15. 80 ；F, 4. 21比较例 1 (TO 2007/138974) 向0.30g的(2，3_ 二氢(1，4) 二噁英并(2，3_c)卩比啶_7_基甲基) (1-(2-(7_氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)_基)乙基)哌啶_4_基)氨基甲酸叔丁酯 在2mL的2-丙醇中的混悬液加入0. 23mL浓盐酸，并将得到的混合物在加热回流下搅拌1 小时50分钟。将反应混合物冷却到5°C并通过过滤得到固体，得到0. 28g的1-(2-(4-((2， 3-二氢(1，4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1， 5- 二氮杂萘_2 (IH)-酮三盐酸盐，为微黄色固体。1H-NMR (D2O) δ 值2. 00-2. 16 (2Η, m)，2. 52-2. 61 (2H, m) ,3. 23-3. 35 (2H, m)，
3.61-3. 67 (2H, m)，3. 69-3. 80 (1H, m)，3. 98-4. 07 (2H, m)，4. 46-4. 51 (2H, m)，4. 52 (2H, s)，
4.55-4. 63 (2H, m)，4. 71-4. 96 (2H, m)，6. 99 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 44 (1H, s)，7. 93-7. 99 (1H, m)，8. 10 (1H, d, J = 9. 8Hz)，8. 36 (1H, s)，8. 57 (1H, d, J = 2. 2Hz)制备例1
在室温向3. OOg的7-氟-1，5- 二氮杂萘_2 (IH)-酮和5. 04g的磷酸钾在12mL 二 甲亚砜中的混悬液加入4. 68g的2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，并将得到的混合物在94°C搅 拌4. 5小时。将反应混合物冷却，向其中加入21mL水和12mL环戊基甲基醚。用12mol/L 盐酸将混合物调节到PH 5. 8，随后过滤除去不溶物，将滤渣用3mL环戊基甲基醚洗涤两次。 将得到的滤液与洗涤液的有机层分离，并减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法精制得到的残 余物，得到3. Ilg的1-(2，2- 二乙氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮杂萘_2 (IH)-酮，为浅黄色 油状物。1H-WR(CDCl3) δ 值1. 12(6H，t，J = 7. 1Hz)，3. 47-3. 55 (2Η，m)，3. 74-3. 82 (2Η， m)，4. 29 (2H, d, J = 5. 1Hz)，4. 78 (1H, t, J = 5. 4Hz)，6. 86 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 82 (1H, dd, J= 10. 6,2. 4Hz)，7. 92 (1H, d, J = 9. 8Hz)，8. 41 (1H, d, J = 2. 4Hz)制备例2 向480mL的2_ 丁酮加入30mL的12mol/L盐酸，将该混合物加热到70°C，滴加60g 的1- (2，2- 二乙氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮杂萘-2 (IH)-酮在60mL2_ 丁酮中的溶液，随 后回流2小时。在将反应混合物冷却到25°C之后，通过过滤得到固体产物，并用2- 丁酮洗 涤，得到50. 3g的(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)_基)乙醛盐酸盐一水合物，为浅 黄色固体。产业实用性本发明的1-(2-(4-((2，3_ 二氢(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨基) 哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2 (IH)-酮一水合物(1)具有强的抗菌活性和高 的安全性，(2)不表现出潮解性或吸湿性，(3)容易操作，(4)使用对人体安全的溶剂制备， (5)在较小环境负荷的条件下制备，和(6)可以大量生产，从而可用作药物原料。
权利要求
1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物。
2.式[19]表示的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨 基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)_酮一水合物的制备方法，[式 19] 其特征在于，使(1)使式[1]表示的吡啶衍生物 [式1] 与丙烯酸酯反应，得到通式[2]表示的丙烯酸衍生物 [式2] 其中R1表示烷基，然后将得到的丙烯酸衍生物还原/环化，得到式[3]表示的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物[式3] 然后使得到的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物与通式[4]表示的化合物反应[式4] 其中L1表示离去基团；Y表示被保护的羰基， 得到通式[5]表示的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物 [式5]其中Y如上述所定义，然后将得到的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物氧化，得到通式[6]表示的1，5_ 二氮杂萘衍生物 [式6]其中Y如上述所定义，然后将得到的1，5-二氮杂萘衍生物脱保护，得到式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍生物 [式7] (2)使通式[8]表示的曲酸衍生物 [式8] 其中R2表示羟基保护基， 与通式[9]表示的化合物反应 [式9] 其中L2表示离去基团；X表示离去基团， 得到通式[10]表示的曲酸衍生物 [式 10] 其中R2和X如上述所定义，然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[11]表示的曲酸衍生物 [式 11] 其中X如上述所定义，然后使得到的曲酸衍生物与氨反应，得到式[12]表示的吡啶衍生物 [式 12] 然后将得到的吡啶衍生物氧化，得到式[13]表示的吡啶衍生物 [式 13] 然后使得到的吡啶衍生物与通式[14]表示的哌啶衍生物反应 [式 14] 其中R3表示亚胺基保护基， 得到通式[15]表示的哌啶衍生物 [式 15] 其中R3如上述所定义，然后将亚氨基保护起来，得到通式[16]表示的哌啶衍生物 [式 16] 然后将得到的哌啶衍生物脱保护，得到通式[17]表示的哌啶衍生物 [式 17] 其中R4如上述所定义；(3)使所述式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍生物与所述通式[17]表示的哌啶衍生物反 应，得到通式[18]表示的1，5_ 二氮杂萘衍生物 [式 18] 其中R4如上述所定义，然后将得到的1，5-二氮杂萘衍生物脱保护。
3.通式[29]表示的哌啶衍生物的制备方法 [式 29] 其中R4表示亚胺基保护基 其特征在于，使通式[20]表示的曲酸衍生物 [式 20] 其中R2表示羟基保护基 与通式[21]表示的化合物反应 [式 21] 其中L2表示离去基团；X表示离去基团， 得到通式[22]表示的曲酸衍生物 [式 22] 其中R2和X如上述所定义，然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[23]表示的曲酸衍生物 [式 23] 其中X如上述所定义，然后使得到的曲酸衍生物与氨反应，得到式[24]表示的吡啶衍生物 [式 24] 然后将得到的吡啶衍生物氧化，得到式[25]表示的吡啶衍生物 [式 25] 然后使得到的吡啶衍生物与通式[26]表示的哌啶衍生物反应 [式 26] 其中R3表示亚胺基保护基， 得到通式[27]表示的哌啶衍生物 [式 27] 其中R3如上述所定义，然后将亚氨基保护起来，得到通式[28]表示的哌啶衍生物 [式 28] 其中R4如上述所定义；R3如上述所定义， 然后将得到的哌啶衍生物脱保护。
4.权利要求2或3的制备方法，其中R3为芳烷基；R4为酰基或烷氧羰基。
5.式[34]表示的吡啶衍生物的制备方法 [式 34]其特征在于，使通式[30]表示的曲酸衍生物 [式 30] 其中R2表示羟基保护基 与通式[31]表示的化合物反应 [式 31] 其中L2表示离去基团；X表示离去基团， 得到通式[32]表示的曲酸衍生物 [式 32] 其中R2和X如上述所定义，然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[33]表示的曲酸衍生物 [式 33] 其中X如上述所定义， 然后使得到的曲酸衍生物与氨反应。
6.式[36]表示的吡啶衍生物的制备方法 [式 36] 其特征在于，使通式[35]表示的曲酸衍生物 [式 35] 其中X表示离去基团 与氨反应。
7.通式[37]表示的曲酸衍生物 [式 37] 其中R2a表示氢原子或羟基保护基；X表示离去基团。
8.抗菌剂，含有1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨 基)哌啶-I-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2 (IH)-酮一水合物。
全文摘要
本发明公开了具有强抗菌活性的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物。该化合物是非常安全的，并可用作用于药物制备的原料药。本发明还公开了用于制备1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物的方法。
文档编号C07D309/40GK101874032SQ20088011776
公开日2010年10月27日 申请日期2008年11月25日 优先权日2007年11月26日
发明者堀切裕正, 庄司宗生, 浦部洋树, 清都太郎, 牛山文仁, 竹林正弘, 野口寿也, 马场康隆 申请人:富山化学工业株式会社;大正制药株式会社