专利名称：氨基吡啶衍生物的制作方法
氨基吡啶衍生物本发明涉及氨基吡啶衍生物和制备该衍生物的方法，在制备该衍生物中所用的中 间体，含有该衍生物的组合物，和该衍生物的应用。
背景技术：
本发明的氨基吡啶衍生物是组织激肽释放酶的抑制剂，并且具有许多治疗应用， 特别是用于治疗炎性疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。本发明的化合物是人组织激肽释放酶(KLKl)的选择性抑制剂。具体地，它们显示 的抑制KLKl的能力大于它们抑制其它胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的能力。人组织激肽释放酶，KLKl (EC. 3. 4. 21. 35，也称为hKl，腺激肽释放酶和尿激肽释放 酶)是属于激肽释放酶基因家族的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，该家族具有14个其它成员 (包括前列腺特异性抗原)(G. MJousef等，Endocrine Rev.(内分泌综述)，2001，22，184)。 其它紧密相关的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶包括血浆激肽释放酶，凝血酶，胰蛋白酶和纤溶 酶。活性KLKl是一种膜结合酶并且被广泛表达。在胰腺、唾液腺、结肠、肾脏、淋巴结、前列 腺、小肠、胃、甲状腺和阴道中观察到最强表达。在肺中存在KLKl的中度表达，并且在慢性 肺损伤后还可以在患者的唾液中检测到表达和在痰中检测到其增加的活性。KLKl可以通过有限蛋白酶解从激肽原释放激肽，胰激肽从低分子量激肽原释放， 而缓激肽从高分子量激肽原释放(K. D. Mioola等，Pharmacological Rev.(药理学综述)， 1992，44，1)。激肽如胰激肽(Lys-缓激肽)和缓激肽是炎症的有效介体。激肽的作用是通 过两种主要缓激肽受体亚型(Bi和B2)的活化来介导的，Bl和B2都是七个跨膜G蛋白偶 联受体家族的成员。Bl受体参与慢性应答并且在基础水平上具有低表达，但是在组织损伤 和/或炎症后被上调，而B2受体参与急性应答并且被组成型表达。KLKl还激活基质金属 蛋白酶(MMPs)，前-胶原酶和前-明胶酶，并且裂解胰蛋白酶样生长因子结合蛋白-3(J. A. Clements 等，Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.，2004，41，265-312)。还报道了 KLKl 可以直接激 活缓激肽受体(C. Hecquet 等，Mol. Pharmacol.(分子药理学)，2000, 39，508-515)。已经显示激肽是变应性炎症如哮喘和枯草热中的重要介体(S. C. Chrstiansen 等，J.Clin. Invest.(临床研究期刊)，1987，79，188-197)，并且主要负责在哮喘患者的 气道中的激肽释放的酶是KLKl (S. C. Chrstiansen等，Am. Rev. Respir. Dis.(美国呼吸 道疾病综述)，1992，145,900-905)。还已经证明炎性细胞释放KLKl (I. T. Lauredo等， Am. J. Physiol. Lung CellMol. Physiol.(美国生理学肺细胞分子生理学期刊)，2004，286， 734)。抑制KLKl可能是一种治疗哮喘的新方法。另外，KLKl已经涉及许多其它疾病状态，包括急性胰腺炎(T.Griesbacher， Pharmacology (药理学)，2000，60，113 ；T. Griesbacher 等，Br. J. Pharmacol.(英国药理学 期刊)，2003，139，299)，炎性肠病(A. Stadnicki，Digestive and Liver Disease (消化系统 和肝脏疾病)，2005，37，648 ；A. Stadnicki 等，Digestive Diseases and Science (消化系 统疾病和科学),2003，48，6I5)，关节炎(R. W. Colman, Immunopharmacology (免疫药理学)， 1999，43，103 ；R. J. Williams, Brit. J. Rheumatology (英国风湿病学期刊)，1997，36，420)。高水平的循环KLKl诱导慢性低血压，抑酶肽-一种非选择性KLKl抑制剂-已经显示抑制这个的作用(J. N. Sharma 等，Pharmacology (药理学)，1995，50，363 ；Q. Song 等， Immunopharmacology (免疫药理学)，1996，32，105)。先前已经研究激肽拮抗剂(如缓激肽受体拮抗剂)作为潜在的治疗剂用于治疗 许多炎性病症(F. Marceau 和 D. Regoli，Nature Rev.，DrugDiscovery (自然综述，药物发 现)，2004，3,845-852)。特别是，已经研究缓激肽B2受体拮抗剂作为气道疾病的潜在治疗 (W. M. Abraham 等，Eur. J. Pharm.(欧洲药理学期刊)，2006，533，215)。存在证据证明KLKl在癌症中发挥作用(K. D. Bhoola等，Curr. Opin. Invest. Drugs (研究药物新观点)，2007，8，462)。KLKl通过活化基质金属蛋白酶、前胶原蛋白酶和 前明胶酶而在增加肿瘤侵入性中发挥作用(K. D. Mioola等，Biol. Chem.(生物化学)，2001， 382，77 ；H. Tschesche 等，Adv. Exp. Med. Biol.(实验药物生物学进展)，1969，247A, 545)。另 外，KLKl通过释放促有丝分裂的激肽而间接参与促进增殖(R. A. Roberts等，J. Cell. Sci. (细胞科学期刊)，1989，94，527)。KLKl还参与生长因子调节，并且涉及各种生长因子例如EGF，NGF的前体的加工。KLKl的内源性抑制剂包括丝氨酸蛋白酶抑制剂、kallistatin,抗蛋白 C(antiprotein C)，α i-抗胰蛋白酶，和α i-抗胰凝乳蛋白酶。抑酶肽也是一种有效的非选 择性KLKl抑制剂。先前已经报道了 KLKl的低分子量抑制剂(MJzelke等，WO 199204371 ； M. Szelke 等，WO 199507291 ；C. Olivier 等，Peptides (肽)，2000，705 ；Μ. M. Staveski 等， WO 2003101941 ;M. Tokumasu 等，WO 2005095327 ;J. Burton 等，US 5464820)。也已经报 道KLKl抑制剂在变应性炎症(M. Szelke等，Braz. J.Med· Biol. Res.(巴西医药生物学 研究期刊)，1994，27，1943 ；D. M. Evans 等，Immunopharmacology (免疫药理学)，1996， 32，117)，柠檬酸诱导的咳嗽(R. L. Featherstone 等，Lung (肺)，1996，174，269)和急性 胰腺炎(T. Griesbacher 等，Br. J. Pharmacol.，2002，137，692)的动物模型中显示活性。 KLKl抑制剂还显示在癌症模型中具有活性(KLK1抑制剂以剂量依赖性方式抑制基质胶 (matrigel)侵袭试验中肿瘤细胞的迁移(W. C. Wolf等，Am. J. Pathol (美国病理学期刊)， 2001，159，1797)。具有纳摩尔效力的抑制KLKl的人KLKl抗体已经在哮喘的变应性绵羊模 型中显示活性。该抗体抑制晚期支气管收缩和完全阻断气道过度反应(D. J. Sexton等，WO 2006017538)。体外结合和使KLKl失活的透明质酸已经显示阻断猪胰腺弹性蛋白酶在绵羊中诱 导的支气管收缩(M. Scuri等，Am. J. Respir. Crit. Care Med.(美国呼吸道危重病护理药物 期刊),2001,164，1855)。激肽释放酶-结合蛋白(KBP)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制 蛋白)，其特异性结合组织激肽释放酶并且抑制激肽释放酶活性。已经显示KBP抑制视 网膜新血管生成，并且通过下调血管内皮生长因子(VEGF)来减少血管渗漏(G. Gao等， Diabetologia (糖尿病学)，2003，46，689)和通过减少VEGF生成来抑制胃癌生长(L. Lu等， Mol. Cancer. Ther.(分子癌症疗法)，2007，6，3四7)。VEGF也已经与血视网膜屏障损坏相 关联，血视网膜屏障损坏是糖尿病视网膜病的一个标志(D. A. Antonettie等，Diabetes (糖 尿病)，1998，47，1953)。VEGF也参与慢性炎症中气道血管的重塑(D. M. McDonald, Am. J. Respir. Crit. Care Med.(美国呼吸道危重病护理药物期刊),2001,164，S39)。相对于胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶家族其它成员、特别是血浆激肽释放酶的选择性
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物， 其中R1选自(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基，杂芳基和芳基(C1-C4)烷基_，且R2选自 H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH, (C3-C10)环烷基和芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物，其中R4选自(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基，杂芳基，杂芳基(C1-C4)烷 基-和芳基(C1-C4)烷基_，并且R5选自H和(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物，其中R4和R6与它们连接的原子一起可以形成4-7元含N环，其任选地含有一个碳-碳双键、 任选地含有另一个选自N、0和S的杂原子和任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基；或R5不存在且R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5、6或9元单-或二 -环含N芳 环，其任选地含有另一个选自N和0的杂原子且任选地在碳上被1、2或3个独立地选自以 下的取代基取代(C「C6)烷基，(C「C6)烷氧基，商素，芳基，COOR14和羟基；或 R4和R6可以一起形成根据式II或式III的基团
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物，其中R6选自H和(C1-C6)烷基，且R7选自H，(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、芳 基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基_、芳基(C2-C4)烯基_、杂芳基(C1-C4)烷基_、-SO2 (C1-C6)烷 基和-SA芳基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成5-6元含N环，所述5-6元含 N环任选地含有另一个选自N、0和S的杂原子且任选地被1或2个独立地选自以下的取代 基取代(c「c6)烷基，(C「C6)烷氧基，^f素，CN和羟基，所述含N环也可以任选地与芳基稠合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物，其中R8，R9和R10独立地选自H、(C1-C10)烷基和卤素，且R11和R12是H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3-氯-苯基)_乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，5- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)_乙基]-酰胺；(R)-I-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l_[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)_氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R) -1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S) -1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R) -1-异丁基-吡咯烷-2-甲酸[(S) -1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(S) -N- (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3- (3,4- 二氟-苯基)-2- (2- 二异丙基氨基_乙 酰氨基)_丙酰胺；(R)-I-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2-(异丙基-甲基-氨基)_丙酰胺；(R) -2- 二甲基氨基-3-甲基-戊酸[⑶-1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-N_[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2- 二甲基氨基-3，3- 二甲基-丁酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-I-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基 甲酰基]-2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-I-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基 甲酰基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(S)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(R)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2， 2-双环己基-乙基}_酰胺；3-甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3， 4-二氟-苯基)_乙基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3-氟-苯基)_乙基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；· 3-甲基-IH-吡咯-2-甲酸[⑶-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；·3，5-二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-I-[(6-氨基-2-甲基-吡啶_3_基甲基)-氨基 甲酰基]-2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙 基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；(S)-N-{⑶-1-[ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(异 丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；(S) -N- {⑶-1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基} -2- 二 乙基氨基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙 基]-2-(异丙基-甲基-氨基)_丙酰胺；(R) -2- 二甲基氨基-3-甲基-戊酸[⑶-1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙 基]-2- 二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺；(幻4-[(幻-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基].-2-(异丙基-甲基_-氨基)-丙酰胺 (S) -N-[(S)-I-[(6-氨基_吡啶-3-基甲基)_氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基].-2-(异丙基-甲基_-氨基)-丙酰胺 (S) -N-{(S)-l-[(6-氨基_吡啶-3--基甲基)_-氨基甲酰基]-2-间_甲苯基-乙基}.-2-(异丙基-甲基_-氨基)-丙酰胺 (S) -N-[(S)-I-[(6-氨基_吡啶-3-基甲基)_-氨基甲酰基]-2-(3-三.氟甲基-苯基).-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)_丙酰胺；和它们的互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物，其用于治疗。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防涉及KLKl活性的疾病或病症。
11.一种治疗涉及KLKl活性的疾病或病症的方法，包括向需要其的受治疗者施用治疗 有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药用盐 或溶剂合物。
12.权利要求10的应用或权利要求11的方法，其中所述涉及KLKl活性的疾病或病症 选自炎性或呼吸障碍或病症，其选自哮喘(变应性和非变应性)、慢性阻塞性肺病(COPD)、 变应性鼻炎(枯草热)、咳嗽、由哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶化、多发性硬化、关节炎、类风湿性关节炎、骨病关节炎(osteopathic arthritis)、骨关节炎、鼻炎、窦炎、炎 性肠病(如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、免疫介导的糖尿病、急性胰腺炎和间质性膀 胱炎、结膜炎、牙周病、慢性前列腺炎、慢性复发性腮腺炎、炎性皮肤病症(例如，银屑病，湿 疹)和WRS (全身炎症反应综合征)；平滑肌痉挛(例如，哮喘，心绞痛)、RDS (呼吸窘迫综 合征)、鼻-结膜炎、鼻溢、荨麻疹或肿瘤性疾病。
13.权利要求10的应用或权利要求11的方法，其中所述涉及KLKl活性的疾病或病症 选自哮喘(变应性和非变应性)、慢性阻塞性肺病(C0PD)、变应性鼻炎(枯草热)、咳嗽、由 哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶化。
14.权利要求10的应用或权利要求11的方法，其中所述涉及KLKl活性的疾病或病症 选自哮喘(变应性和非变应性)和咳嗽。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其互变异构 体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，和药用载体、稀释剂或赋形剂。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物包含这些化合物的组合物；这些化合物在治疗(如哮喘或COPD)中的应用；和用这些化合物治疗患者的方法；其中R1-R11如本文定义。
文档编号C07D409/12GK102076666SQ200980124894
公开日2011年5月25日 申请日期2009年4月28日 优先权日2008年4月29日
发明者克里斯汀·伊丽莎白·艾伦, 戴维·菲利普·鲁克, 戴维·迈克尔·埃文斯, 约翰·霍顿 申请人:万梯雅有限公司