专利名称：R-或s-醋丁洛尔的不对称合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及光学纯心脑血管药物R-或S-醋丁洛尔的不对称合成方法。
背景技术：
醋丁洛尔(Ac)是一种β肾上腺受体阻滞剂，用来治疗高血压、心律不齐或心绞痛。该药于1999年被美国FDA批准上市，和许多其它β受体阻滞剂药物一样，目前，该药仍以混旋的方式给药。但很多文献报道，醋丁洛尔的β受体阻滞活性主要来自于其S-构型的对映体和它的代谢物S-型的二醋洛尔(Dc)。众所周知，以单一对映体药物方式给药是目前世界药物发展的趋势，而且，同一药物的不同对映体之间在药效学和药物代谢动力学方面都存在很大的差异。因此，利用不对称合成的方法合成光学纯的醋丁洛尔，并分别研究其不同对映体的药物活性，具有重要的意义。目前，有很多文献报道其他洛尔类药物的不对称合成，如阿替洛尔、普奈洛尔等。但是，利用手性合成的方法合成光学纯度高的醋丁洛尔报道很少。光学纯醋丁洛尔的合成首先涉及到关键中间体5- 丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成。传统合成该中间体的方法是以对氨基苯酚为原料，通过丁酰胺化、醋酸酯化、 Fries重排反应得到。反应式如下图所示
OH^H？
OHι
Φ (CHsCH2CH2CH2CO)2O
—VΗΝ.
CH3COCI
NH2
O 在Fries重排反应中，一般是在无溶剂的情况下，直接以三氯化铝为催化剂，与原料进行固相重排反应，但是得到的反应混合物粘稠，无法搅动，产率偏低。而且得到的产物为固体块状物，硬度大，给后处理带来很大的麻烦。美国专利US3726919报道的方法是，以四氯乙烷为溶剂，三氯化铝为催化剂，在140°C条件下加热反应。但是该方法后处理需要多次萃取，过程复杂，溶剂消耗量大，成本偏高。最近，又有报道以对氨基苯酚为原料，经过氨基与羟基的同时乙酰化、Fries重排、水解、丁酰胺化得到产物。该方法虽然减少了较贵原料丁酸酐的用量，避免了 Fries重排反应时副产物的发生，但是合成路线偏长，仍然没有避开Fries重排，后处理麻烦，成本依然偏高。在我们以前的研究中，我们以对氨基苯酚为原料，通过丁酰胺化、醚化、傅克酰基化三步反应也得到了 5- 丁酰胺基-2-羟基苯乙酮，成功地规避了 Fries重排反应，但是在傅克反应步骤中，所用溶剂为二硫化碳，二硫化碳存在毒性大、极易燃烧等缺点，给工业化生产带来困难，而且此步的产率也偏低。因此，这些合成路
4线，仍然需要改进，才能进行大规模的生产。目前，得到对映体纯的醋丁洛尔主要有直接HPLC拆分法、不对称合成法等。前者需要昂贵的手性柱和制备型HPLC，成本高，只适合极少量产品的制备和分离。美国专利 US4579970报道了一种不对称合成手性醋丁洛尔的方法，合成路线如下
权利要求
1.R-或S-醋丁洛尔的不对称合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)N-(4-甲氧基苯基)_丁酰胺的合成将对氨基苯甲醚溶于有机溶剂中，将所得溶液与正丁酸在温度为130-150°C下反应 6-9小时，分离出其中的N- 甲氧基苯基)-丁酰胺；(2)5- 丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成将步骤(1)得到的N-G-甲氧基苯基)_ 丁酰胺溶解于有机溶剂中，将所得溶液与路易斯酸混合，然后向所得混合物中滴加酰化试剂，10-30°C下反应20-35小时，分离出其中的 5- 丁酰胺基-2-羟基苯乙酮固体产物；(3)R-或S-5- 丁酰胺基-2- (2，3-环氧丙氧基)-苯乙酮的合成将步骤( 得到的5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮溶解在无机碱溶液中，然后在相转移催化剂存在下滴加S-或R-环氧氯丙烷，10-30°C反应20-40小时，抽滤并加水洗涤，干燥而得到R-或S-5- 丁酰胺基-2- (2，3-环氧丙氧基)-苯乙酮；(4)R-或S-醋丁洛尔的合成将步骤C3)得到的R-或S-5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)-苯乙酮与异丙胺在水存在下，10-30°C反应7-20小时，蒸馏除去过量的异丙胺，加入盐酸溶液，调节pH值到1_2， 过滤，用氢氧化钠溶液调节滤液至PH 10-12，得到光学纯度高的R-或S-醋丁洛尔。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在所述步骤(1)中，所述正丁酸的用量是对氨基苯甲醚摩尔数的1. 5-5倍。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在所述步骤(1)中，所述正丁酸的用量是对氨基苯甲醚摩尔数的3-5倍。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于在所述步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯，其用量是每克对氨基苯甲醚加入甲苯5-10ml。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在所述步骤( 中，所述有机溶剂为卤代烷，其用量是每克N-G-甲氧基苯基)_ 丁酰胺加入卤代烷IO-IOOml ；在所述步骤O)中，所述酰化试剂为乙酰氯，其用量是N-甲氧基苯基)_ 丁酰胺摩尔数的1. 5-5倍；在所述步骤O)中，所述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水氯化锌或无水氯化锡，其用量是酰化试剂摩尔数的1-4倍。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于在所述步骤( 中，所述卤代烷是二氯甲烷或1,1,2,2-四氯乙烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在所述步骤C3)中，所述无机碱溶液的浓度为2-5wt %，所述无机碱的用量是5- 丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的3-5倍，所述的无机碱溶液是氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液；在所述步骤(3)中，所述相转移催化剂选自苄基三甲基氯化铵或四丁基氯化铵，所述相转移催化剂的用量是5- 丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的0. 001-0. 02倍；在所述步骤(3)中，S-或R-环氧氯丙烷的用量是5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的2-7倍；
8.根据权利要求1所述的法，其特征在于在所述步骤(3)中，分离得到R-或S-5-丁酰胺基-2- (2，3-环氧丙氧基)-苯乙酮后，通过柱色谱分离提纯后进行下一步反应，或者重结晶后进行下一步反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在所述步骤中，R-或S-5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)-苯乙酮与异丙胺的摩尔比为1 10-1 25;在所述步骤中，所述水的用量是每毫升异丙胺加入水0. 05-0. 2ml ；在所述步骤(4)中，所述的盐酸的浓度为37wt%，所述的氢氧化钠的浓度为2-10wt%。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述R-或S-醋丁洛尔的e.e.值为 92% -94%。
全文摘要
本发明涉及一种R-或S-醋丁洛尔的不对称合成方法，将对氨基苯甲醚溶液与正丁酸反应得到N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺；将所述N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺的溶液与路易斯酸混合后滴加酰化试剂，得到5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮固体产物并溶解在无机碱溶液中，在相转移催化剂存在下滴加S-或R-环氧氯丙烷，得到R-或S-5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)-苯乙酮后与异丙胺在水存在下反应，得到光学纯度高的R-或S-醋丁洛尔。本发明的方法步骤少，每步产率均可达到74％以上，总产率可以达到48％，产品e.e.值经OD-H手性柱HPLC分析，最高可达94％。
文档编号C07C233/33GK102241603SQ20101017245
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月10日 优先权日2010年5月10日
发明者汤新亮, 王乃兴 申请人:中国科学院理化技术研究所