专利名称：一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及手性药物制备技术领域。尤其涉及手性药物赖诺普利中间体 N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的制备方法。更进一步来 说，本发明提供一种具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰 基-L-赖氨酸的纯化方法。
背景技术：
赖诺普利，如附图1所示，是依那普利的赖氨酸衍生物，属于第三代长效血管紧张 素转化酶(ACEI)抑制剂。主要通过抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统降低血压，同时赖 诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。药效持续时间长.降低收缩和舒张压的谷峰比 高，降压作用比较平稳，而且它口服吸收后不需经肝脏转化，对肝脏无损害作用，故对伴有 肝脏疾病或肝功能有损害者就较其它药物优越。目前，赖诺普利已成为治疗高血压的首选 药物之一。N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基_L_赖氨酸是合成赖诺普利 的关键中间体，其结构式如附图2所示，N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙 酰基-L-赖氨酸的合成可以通过0 -苯甲酰丙烯酸乙酯与N6-三氟乙酰-L-赖氨酸进行 迈克尔加成，再经催化氢化，得到富含1S体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙酰基-L-赖氨酸粗品。该方法得到的产物中1S-异构体/1R-异构体=80/20。在专 利 JP1986/68970、JP1991/22867、JP1992/4308、JP1994/336495 和 W01997/043246 都报道 了类似化合物的合成方法。1R-异构体是其中的主要杂质，1R-异构体结构式如附图3所 示。W01997/043246中没有提及该中间体的精制与纯化的方法，也没有提及将该中间体中 的1R-异构体杂质去除的方法。直接进行下步反应，造成最终产品收率低，同时，造成原材 料及生产成本的上升。JP1986/68970，JP1992/4308报道了用水-乙醇重结晶的方法，但收 率偏低。JP2003/026644介绍了该中间体的纯化方法。该方法采用水溶性的溶剂，如乙腈、 四氢呋喃等，在与水的混合溶剂中，采用梯度降温的方式，进行重结晶，从而达到将1R-异 构体去除的目的。但是，N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸或 N2- [ 1- (R)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸在乙腈或四氢呋喃中溶解度 非常大，因此，重结晶收率较低。特别是大批量生产时，收率降低尤为明显。并且在大批量 生产时，梯度降温不易控制。同时，乙腈和四氢呋喃比较昂贵。
发明内容
发明目的针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种收率高、成本 低、工艺操作简便的制备N2- [1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的 方法。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下
一种制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰 基-L-赖氨酸的方法，包括以下步骤(1)按质量体积比为1 1 50将N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙酰基-L-赖氨酸粗品加入有机溶剂，控温-20 50°C，向反应体系中加入有机酸，搅 拌反应5 24h，成盐析出固体，过滤，< 40°C滤液减压浓缩至干，制得母液浓缩物；其中， N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的1S-异构体/1R-异 构体=80/20 ；有机酸与N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗 品的摩尔比为0. 5 1. 5 1 ；(2)将步骤(1)得到的固体或母液浓缩物按质量体积比为1 1 25加入去离 子水中，控温-20 50°C，加入无机碱或有机碱碱化调节pH值至4. 0 6. 0，冷却至0 5°C，搅拌反应3h，经过滤，洗涤，干燥，得到高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，1S-异构体/1R-异构体彡99/1。为进一步理解本发明的内容，具体描述如下富含1S体的N2-[l_⑶-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基_L_赖氨酸粗品 制备可以通过0 _苯甲酰丙烯酸乙酯与N6-三氟乙酰-L-赖氨酸进行迈克尔加成，再经催 化氢化得到。该方法得到的产物中1S-异构体/1R-异构体=80/20。本发明所述有机溶剂选自脂肪酸酯类、酮类、醚类及烃类中的一种或两种以上任 意比例的混合；优选为脂肪酸酯类和烃类的混合溶剂。本发明所述有机溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙 酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、 丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔 丁基醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷中的一种或两种以 上任意比例的混合。本发明所述有机溶剂的体积用量是富含1S体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品质量的1 50倍，首选为5 10倍。本发明所述的有机酸具有通式(I)Ar-S03H (I)其中Ar是芳基。芳基为苯基或烃基取代苯基。当芳基为苯基时，即为苯磺酸，当 芳基为烃基取代苯基时，可以是邻甲基苯磺酸、间甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、邻乙基苯磺 酸、间乙基苯磺酸、对乙基苯磺酸或其它烃基取代苯磺酸。芳基磺酸可以选择性的与富含1S体的N2- [1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1S-异构体成盐析出，得到N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸芳基磺酸盐。而芳基磺酸与富含1S体的N2-[1-(S)_乙氧 羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1R-异构体成盐溶解在有机溶剂中， 经固液分离，从而将1S-异构体与1R-异构体分离，达到分离纯化的目的。上述有机酸即芳基磺酸与富含1S体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.2 1.5 1，首选0.8 1.2 1。本发明所述有机酸还具有通式(II)H00C (CH2) nCOOH (II)
其中n = 0，l，2。当n = 0时，即为乙二酸，当n= 1时，即为丙二酸，当n = 2时，
即为丁二酸。具有通式(II)结构的二元酸可以选择性的与富含1S体的N2-[1-(S)_乙氧 羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1R-异构体成盐析出，得到 N2- [1- (R)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸二元酸盐。而二元酸与富含 1S体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1S-异构 体成二元酸盐溶解在有机溶剂中，经固液分离，从而将1S-异构体与1R-异构体分离，达到 分离纯化的目的。上述有机酸即二元酸与富含1S体的N2-[1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟 乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.2 1.5 1，首选为0.25 0.75 1。采用通式(I)选择性的与富含1S体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三 氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1S-异构体成盐析出，经固液分离后的母液，富含1R体的 N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。与具有通式(II)结构 的二元酸可以选择性的将1R-异构体成盐析出，经固液分离后的母液，是1S体或富含1S 体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。若是富含1S体的 N2- [1- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，可继续采用本方法得到1S 体的N2-[l- (S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。如此循环操作，如附 图4所示，可以理论地得到目标产物。有益效果本发明采用有机酸成盐的方法制备N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，光学纯度高，1S-异构体/1R异构体> 99/1 ；原材料价廉 易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
图1是赖诺普利的结构式。图2是N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基_L_赖氨酸的IS-异 构体结构式。图3是N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基_L_赖氨酸的1R-异 构体结构式。图4是采用通式(I)结构的芳基磺酸成盐的母液与具有通式(II)结构的二元酸 成盐的循环利用示意图。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。实施例1 将10g富含1S体的N2- [1-⑶-乙氧羰基-3-苯丙基]_N6_三氟乙酰基_L_赖氨 酸粗品(1S-异构体/1R-异构体=80/20)悬浮于10倍量体积的乙酸乙酯和正己烷的混合 溶剂中，其中乙酸乙酯80ml，正己烷20ml，加入4. 4g(l. 0当量)对甲苯磺酸一水合物，室温 搅拌，固体慢慢溶解，溶液变澄清。室温继续搅拌10h。过滤，<40°C真空干燥。将固体溶 于80ml水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH值=4.0 6.0，冷却至0 51，搅拌311。过滤，< 40°C真空干燥。得到N2-[I-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸纯 品7. 6g，收率76%，IS-异构体/IR-异构体=99. 2/0. 8。实施例2 20，操作方法同实施例1，但采用不同种类的有机溶剂和比例，详细结 果见表1 表1实施例2 20结果表
权利要求
一种制备具有高光学纯度的N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙酰基 L 赖氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)按质量体积比为1∶1～50将N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙酰基 L 赖氨酸粗品加入有机溶剂，控温 20～50℃，向反应体系中加入有机酸，搅拌反应5～24h，成盐析出固体，过滤，＜40℃滤液减压浓缩至干，制得母液浓缩物；其中，N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙酰基 L 赖氨酸粗品的1S 异构体/1R 异构体＝80/20；有机酸与N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙酰基 L 赖氨酸粗品的摩尔比为0.5～1.5∶1；(2)将步骤(1)得到的固体或母液浓缩物按质量体积比为1∶1～25加入去离子水中，控温 20～50℃，加入无机碱或有机碱碱化调节pH值至4.0～6.0，冷却至0～5℃，搅拌反应3h，经过滤，洗涤，干燥，得到高光学纯度的N2 [1 (S) 乙氧羰基 3 苯丙基] N6 三氟乙酰基 L 赖氨酸，1S 异构体/1R 异构体≥99/1。
2.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的有机溶剂为脂肪酸酯类、酮类、 醚类及烃类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、 丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮和环己酮、乙 醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、1，4- 二氧六环、正己烷、环己烷、甲基环己烷和 正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。
3.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的有机酸具有通式⑴为 Ar-S03H ；其中，Ar是芳基，包括苯基或烃基取代苯基。
4.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的有机酸与N2-[1-(S)_乙氧羰 基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.8 1.2 1。
5.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的有机酸具有通式(II)为 H00C(CH2)nCOOH ；其中，n = 0，1，2。
6.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的有机酸与N2-[1-(S)_乙氧羰 基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.25 0.75 1。
7.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化钡或氢氧化锂。
8.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的有机碱为水溶性的胺类，包括 二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶。
9.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于所述的碱化后体系pH值为4. 5 `5 5 o
10.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于步骤(1)中，采用通式(I)选择性的 与富含1S体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的 1S-异构体成盐析出，经固液分离后的母液，富含1R体的N2-[1-(S)_乙氧羰基-3-苯丙 基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，与具有通式(II)结构的二元酸反应，选择性的将1R-异 构体成盐析出，经固液分离后的母液，是1S体或富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯 丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。
全文摘要
本发明公开了一种具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的制备方法。该方法过程为将N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品加入一种或两种以上有机溶剂中，再与有机酸结合成盐析出固体，达到分离纯化的目的，然后，得到的固体或母液浓缩物加入去离子水中，再加入无机碱或有机碱经碱化调节pH值，去除有机酸，经过滤，洗涤，干燥，得到高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，1S-异构体/1R-异构体≥99/1。采用有机酸成盐的方法制备N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，光学纯度高，1S-异构体/1R异构体≥99/1；原材料价廉易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
文档编号C07C233/47GK101973904SQ201010294700
公开日2011年2月16日 申请日期2010年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者林志刚, 江岳恒, 蔡彤 , 阙利民 申请人:苏州雅本化学股份有限公司