专利名称：苯并咪唑衍生物、含它们的组合物、其制备方法和用途的制作方法
苯并咪唑衍生物、含它们的组合物、其制备方法和用途本分案申请是2004年9月24日提交的申请号为200480035008.6的题目为“苯 并咪唑衍生物、含它们的组合物、其制备方法和用途”的发明专利申请的分案申请。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及治疗的化合物、含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。 特别是，本发明涉及可有效治疗疼痛、癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、 阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠疾病和/或心血管疾病的化合物。
2.现有技术多年来，控制疼痛已是重要的研究领域。众所周知大麻素受体(例如，CB1受 体、CB2受体)配体包括激动剂、拮抗剂和反激动剂通过与CB1和/或CB2受体相互作用 来减轻各种动物模型的疼痛。通常，CB1受体主要位于中枢神经系统，而CB2受体 主要 位于神经未稍周围，它们主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。当CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)和花生四烯酸 (anadamide),用于动物抗伤害感受模型时，它们往往引起不希望的CNS副作用，例如影 响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用可 由位于CNS的CB1受体来介导。然而有一系列证据表明，作用于神经末梢周围部位或受 限于CNS暴露的CB1激动剂可控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。因此，需要新的CB1受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相 关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。实施方案的说明本发明提供CB1受体，其可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。除非在本说明书中另外规定，这里所使用的命名法一般按照在有机化学第A、 B、C、D、E、F 和 H 章节(Organic Chemistry，Sections A, B, C, D, EF, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979)中所记载的范例和规则，这里将其关于化学结构命名的 示例性化学结构名称和规则引入本文作为参考。"CB1Z^CB2受体”是指CB1和/或CB2受体。单独或作为词头使用的术语“Cm_n”或“Cm_n基团”是指具有m至η个碳原子 的任何基团。单独或作为词尾或词头使用的术语“烃”，是指仅含有至多14个碳原子和氢的 任何结构。单独或作为词尾或词头使用的术语“烃基团”或“烃基”是指由烃除去一个或 多个氢所得的任何结构。单独或作为词尾或词头使用的术语“烷基”是指含有1-12个碳原子的单价直链 或支链烃基。除非另作说明，“烷基”通常包括饱和烷基和不饱和烷基。
单独或作为词尾或词头使用的术语“亚烷基”是指含有1-12个碳原子的二价直 链或支链烃基，其可用于同时连接两个结构。单独或作为词尾或词头使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键和至 少2个至多12个碳原子的单价直链或支链烃基。单独或作为词尾或词头使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键和至 少2个至多12个碳原子的单价直链或支链烃基。单独或作为词尾或词头使用的术语“环烷基”是指含有至少3个至多12个碳原 子的单价环状烃基(monovalent ring-containing hydrocarbon radical)。 “环烧基”包括单
环和多环烃结构。多环烃基结构包括非稠合的、稠合的和桥连的环。单独或作为词尾或词头使用的术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键和 至少3个至多12个碳原子的单价环状烃基。“环烯基”包括单环和多环烃结构。多环 烃结构包括非稠合的、稠合的和桥连的环。单独或作为词尾或词头使用的术语“环炔基”是指含有至少一个碳-碳三键和 大约7-12个 碳原子的单价环状烃基。单独或作为词尾或词头使用的术语“芳基”，是指具有一个或多个芳香性(例 如，4n+2个离域电子)不饱和碳环的烃基，其含有5-14个碳原子，其中基位于芳环碳 上。单独或作为词尾或词头使用的术语“非芳基”或“非芳香的”，是指不含芳香 性环(例如，4n+2个离域电子)的化学基或基团。单独或作为词尾或词头使用的术语“亚芳基”，是指具有一个或多个芳香性 (例如，4n+2个离域电子)不饱和碳环的二价烃基，其含有大约5-14个碳原子，用于同 时连接两个结构。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂环”，是指含有一个或多个多价杂原子 的环状(ring-containing)结构或分子，所述杂原子独立选自N、O、P和S，作为环结构的 一部分，在环中含有至少3个和至多大约20个原子。所述杂环可以是饱和或不饱和的， 含有一个或多个双键，和所述杂环可含有一个以上的环。当杂环含有一个以上的环时， 这些环可以是稠合或未稠合的。稠合的环一般是指至少在两个环中共有两个原子。杂环 可以具有芳香性或不具有芳香性。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂烷基”，是指用一个或多个选自N、O、 P和S的杂原子替换烷基中的一个或多个碳原子所形成的基团。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂芳香的”，是指含有一个或多个多价杂 原子的环状结构或分子，所述杂原子独立选自N、O、P和S，作为环结构的一部分， 在环中含有至少3个和至多大约20个原子，其中所述环结构或分子具有芳香性(例如， 4n+2个离域电子)。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环 的”、或“杂环”，是指通过从杂环中去掉一个或多个氢而衍生得到的基团。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂环基”，是指从杂环的环碳原子上除去 至少一个氢而衍生的基团。单独或作为词尾或词头使用的术语“亚杂环基”，是指从杂环中除去两个氢而衍生的二价基团，其可用于同时连接两个结构。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂芳基”，是指具有芳香性的杂环基，其 中杂环的基位于杂环芳环的碳原子上。这里的杂芳基可含有芳香族的和非芳香族环。这 些环可以是稠合的或以其它方式相互连接的。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂环烷基”，是指那些不具有芳香性的杂环基。单独或作为词尾或词头使用的术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基。单独或作为词尾或词头使用的术语“亚杂环烷基”，是指不具有芳香性的亚杂环基。作为词头使用的术语“六元”是指那些含六个环原子的环基。 作为词头使用的术语“五元”是指那些含五个环原子的环基。五元环杂芳基是具有5个环原子的杂芳基，其中的1、2或3个环原子可独立选 自N、O和S。五元环杂芳基的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、P恶唑基、 吡唑基、异噻唑基、异曰恶唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2， 3-口恶二唑、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-Λ恶二唑基、1，3，4-三唑 基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-Ρ恶二唑基。六元环杂芳基是具有6个环原子的杂芳环基，其中的1、2或3个环原子独立选 自N、O和S。六元环杂芳基的例子是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。作为词头使用的术语“取代的”是指某一结构、分子或基团，其中的一个或多 个氢被一个或多个CV12烃基、或被一个或多个含有一个或多个选自N、O、S、F、Cl、 Br, I和P的杂原子的化学基团取代。含有一个或多个杂原子的化学基团的例子包括杂环 基、-N02、-or、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3> _C( = 0)R、_C( = 0)0H、-NH2> _SH、 -NHR、-NR2> -SR、-SO3H> _S02R、_S( = 0)R、_CN、-OH、_C( = 0)0R、_C( = 0) NR2、-NRC ( = O) R、氧代(=O)、亚胺(=NR)、硫代(=S)、和肟基(=N-OR)， 其中每个“R”是CV12烃基。例如，取代的苯基可以是硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧苯 基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可取代苯环上的合适 Μ,ο用作第一个结构、分子或基团的词尾，随后紧跟着一个或多个化学基团名称的 术语“取代的”，是指用一个或多个已命名的化学基团取代第一个结构、分子或基团中 的氢所获得的第二个结构、分子或基团。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的基团、结构、或分子。杂环包括，例如单环杂环，如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、 环氧丙烷、环硫丙烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氢吡唑、二氧戊 环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3， 6-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二 氢吡啶、1，4-二”恶烷、1，3-二ρ恶烷、二0恶烷、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-IH-氮 杂庚因、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英(dioxepin)和氧杂环庚烷。另外，杂环还包括芳香族杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋 喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、”恶唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、1，2，3-三唑、四唑、 1，2，3-噻二唑、1，2，3_、恶二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二喷 唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-Ρ恶二唑。另外，杂环还包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四 氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二0恶烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、 2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、咕吨、酚黄素、噻蒽、中氮 茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮杂萘、蝶啶、菲啶、 萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩^f嗪、1，2-苯并异Ρ恶唑、苯并噻吩、苯 并喷唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻黄嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine 和喹嗪。除上面描述的多环杂环之外，杂环还包括其中两个或多个环之间稠合的杂环， 包括与两个环共有超过一根键以及与两个环共有超过两个原子的杂环。这种桥连杂环的 例子包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧双环[2.2.1]庚烷。杂环基包括，例如，单环杂环基，如氮杂环丙基、环氧乙烷基、硫杂丙环 基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、 吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃 基、 四氢呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉 基、吡喃基、硫吡喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二 夂恶烷基、1，3-二P恶烷、二Ρ恶烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-IH-氮杂庚因基、高 哌嗪基、1，3-二氧杂环庚基、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英基(dioxepinyl)和氧杂环庚 烧基(hexamethylene oxidyl)。另外，杂环基包括芳香族杂环基或杂芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、P恶唑基、吡唑基、异噻 唑基、异”恶唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-0恶二唑基、 1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4--恶二唑基、1，3，4-三唑基、1，3， 4-噻二唑基和1，3，4-ρ恶二唑基。另外，杂环基还包含多环杂环基(包括芳香族或非芳香族的)，例如，吲哚 基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1， 4_苯并二Ρ恶烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异 苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、咕吨、酚黄素基、噻蒽基、中氮茚基、异吲 哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、邻二氮杂萘基、蝶啶 基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、盼1恶嗪基、1，2-苯 并异^恶唑基、苯并噻吩基、苯并ρ恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻黄 嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和喹嗪基。除上面描述的多环杂环基之外，杂环基还包括其中两个或多个环之间稠合的多 环杂环基，包括与两个环共有超过一根键以及与两个环共有超过两个原子的多环杂环基。这种桥连杂环基的例子包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基和7-氧双环[2.2.1]
庚烷基。单独或作为词尾或词头使用的术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选
自烃基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。单独或作为词尾或词头使用的术语“芳氧基”是指通式-O-Ai 的基团，其中-Ar
是芳基。单独或作为词尾或词头使用的术语“杂芳氧基”是指通式-O-Ar'的基团，其 中-Ar'是杂芳基。单独或作为词尾或词头使用的术语“胺基”或“氨基”是指通式-NRR'的基 团，其中R和R'独立选自氢或烃基。单独或作为词头或词尾使用的“酰基”是指-C( = 0)_R，其中-R是任选取代 的烃基、H、 氨基或烷氧基。例如，酰基包括乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、 乙氧羰基(carboethoxy)和二甲基氨基甲酰基。卤素包括氟、氯、溴和碘。作为基团的词头使用的“卤代”是指该基团上的一个或多个氢被一个或多个卤 素取代。“RT”或“rt”是指室温。第一个环基与第二个环基“稠合”是指第一个环和第二个环之间共有至少两个原子。除非另作说明，“连接”、“被连接的”或“连接的”是指以共价键相连接或键合。当第一个基团、结构或原子与第二个基团、结构或原子是“直接相连”时，第 一个基团、结构或原子中的至少一个原子与第二个基团、结构或原子中的至少一个原子 形成化学建。“饱和碳”是指某一结构、分子或基团中的碳原子，其中与该碳原子相连的所 有键都是单键。换句话说，与该碳原子相连的不是双键或三键，该碳原子通常是采用SP3 原子轨道杂化的。“不饱和碳”是指某一结构、分子或基团中的碳原子，其中与该碳原子相连的 键至少有一个不是单键。换句话说，与该碳原子相连的至少有一个是双键或三键，该碳 原子通常是采用SP或SP2原子轨道杂化的。一方面，本发明的实施方案提供式I的化合物、其药学上可接受的盐、非对映 体、对映体或其混合物
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其中R1选自 Ci-6 焼基、C2-Q 烯基、 炔基、苯基- "C!-4 焼基、C3-IO 环烷基- "C^4焼基、 C4-G环火希基-C!-4焼基、C3-G杂环基-C!-4焼基、C6—10芳基、C3-IO环焼基、C3-I0杂环基禾口 c4_6环烯基，其中在R1定义中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、苯基-CV4烷 基、C3-10 环烷基- "C !-4 焼基、C4-6 环烯基-C 1-4 焼基、C3-Io 杂环基- "C !-4 焼基、C6-IO 芳基、CVltl环烷基、CVltl杂环基和c4_6环烯基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、甲氧 基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6中的基团取代；R2选自CV6烧基、C2_6烯基、C3-6环烧基、C3-6环烧基"C1^4烧基、C4-6环烯基"C1^4 烷基、C3_6杂环烷基-CV4烷基、C4_6环烯基、C3_5杂芳基、R5R6N-和苯基，其中在R2 定义中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6环烷基、c3_6环烷基-CV4烷基、c4_6环烯 基-CV4烷基、c3_6杂环烷基-CV4烷基、c4_6环烯基、c3_5杂芳基、R5R6N-和苯基任选 被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6中 的基团取代；R3选自-H、CV6烷基、c2_6烯基、c3_6环烷基、c3_6杂环烷基、 R8和 Rkc3/^其任选被一个或多个选自Ch烷基和卤素的基团取代； ？R8和R9各自独立选自-H、CV6烷基、c2_6烯基、c3_6环烷基、c3_6环烷基-CV6烷 基、c3_6杂环基和c3_6杂环基-CV6烷基，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6环烷基、 c3_6环烷基-CV6烷基、c3_6杂环基、c3_6杂环基-CV6烷基和与选自R8和R9的另一个二 价基团一起形成环部分的二价CV6基团，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、<:3_6环烷基、c3_6 环烷基-CV6烷基、c3_6杂环基和c3_6杂环基-CV6烷基，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、 c3_6环烷基、c3_6环烷基-CV6烷基、c3_6杂环基、c3_6杂环基-CV6烷基或二价CV6基团任 选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6 中的基团取代；和R4、R5和R6独立选自-H和CV3烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中 R1选自Ci-6焼基、C2-Q火布基、本基"C^4焼基、C3-IO 环烷基-C 1-4 焼基、C4—6 环烯 基-CV4烷基、c6_1(1芳基、C3,环烷基、c3_6杂环烷基-CV4烷基和c4_6环烯基，其中在 R1定义中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、苯基-CV4烷基、CVltl环烷基-CV4烷基、c4_6 环烯基-CV4烷基、c6_1(1芳基、C3,环烷基、c3_6杂环烷基-CV4烷基和c4_6环烯基任选 被一个或多个选自卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6中的基团取代； R2选自CV6烷基、C2_6烯基、C3_6环烷基和C3_6环烷基-CV4烷基，其中R2定义中使 用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6环烷基和c3_6环烷基-CV4烷基任选被一个或多个选 自卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6中的基团取代；R3选自c2_6烷基、C3_6杂环烷基、
4.权利要求1所述的化合物，其中R1选自环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基、4，4-二氟代环己基 甲基、环己基乙基、环戊基乙基、四氢吡喃基甲基、四氢呋喃基甲基、1-哌啶基乙基、 N-甲基-2-哌啶基甲基和苄基；R2选自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、异戊基、2-甲氧基-2-丙基、2-羟基-丙 基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-环丙基-乙基、1-甲基-丙基、 1，1-二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基和2-丙基； R3是C2_5烷基和R8R9N-,其中R8和R9独立地选自-H和CV3烷基。
5.选自下列的化合物N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-N，N'，N'-三甲基硫酰胺；N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-N'，N' - 二乙基_N_甲基硫酰胺；N' -[1_(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-IH-苯并咪唑-5-基]-N，N-二甲 基-硫酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]-N_甲基 丁 -ι-磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基_2_吡 咯烷-1-基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)- IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基_2_吗 啉-4-基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基_2_哌 啶-1-基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]-2_甲氧 基-N-甲基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]-2_[ (2-羟基 乙基)氨基]-N_甲基乙磺酰胺；2-(2-氨基乙氧基)-N_[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1Η_苯并咪 唑-5-基]-N_甲基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-5-基]_N_甲基乙磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-IH-苯并咪唑-5-基丨-N-甲基丁-1-磺 酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-IH-苯并咪唑-5-基丨-N-甲基-2-哌 啶-1-基乙磺酰胺，和其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。
8.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森病、 亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、胃肠疾病和心血管疾病的药物中的用途。
9.药物组合物，含有根据权利要求1-5中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
10.制备式I化合物的方法，
全文摘要
式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、和R4如说明书中所定义；以及该化合物或其盐的制备方法和含有该化合物或其盐的药物组合物或其制备方法。它们用于治疗，特别是控制疼痛。
文档编号C07D215/38GK102010373SQ201010527790
公开日2011年4月13日 申请日期2004年9月24日 优先权日2003年9月26日
发明者丹尼尔·佩奇, 克里斯托弗·沃波尔, 刘自平, 杨华 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司