专利名称：作为药物活性剂的茚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及茚衍生物、使用所述衍生物的方法和含有它们的药物组合物。
背景技术：
正常的炎症反应是对侵入的微生物或包括免疫系统细胞的组织损伤的必要局部 宿主反应。炎症反应使得身体可以特异性识别和消除侵入的生物体和/或修复组织损伤。 炎症的典型体征包括发红(红斑)、肿胀(水肿)、疼痛和损伤部位上产热增加(血碳(质) 正常(pyrema))。炎症部位上的许多急性改变直接或间接归因于对这种反应而言固有的白 细胞(例如中性白细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、单核细胞)大量流入。组织中的白细胞浸润 和蓄积导致其活化且随后释放炎症介体，诸如例如LTB4、前列腺素、TNF-α ,IL-I β、IL_8、 IL-5、IL-6、组胺、蛋白酶和活性氧簇。正常的炎症对反应中涉及的各细胞类型而言是在几种水平上受到紧密控制的高 度调节的过程。例如，促炎细胞因子TNF-α的表达在基因表达、翻译、翻译后修饰和来自细 胞膜的成熟形式释放水平上受到控制。促炎反应一般受到内源性抗炎机制的抵抗，诸如产 生IL-10或IL-4。正常炎症反应的特征在于它实际上是暂时的且随后是使组织返回其先前 情况的状态的消退期(resolution phase)。认为消退期涉及抗炎机制例如IL-10的增量调 节以及促炎过程的减量调节。炎性疾病在炎症应以适宜和/或不以正常方式消退的形式启动时发生，并持续进 行且导致慢性炎症状态。疾病还可能涉及干扰导致将宿主蛋白(抗原)识别为外来物的细 胞免疫反应。此时，炎症反应在具有效应细胞靶向特异性器官或组织的宿主组织处受到误 导，通常导致不可逆的损害。自身免疫病的自身识别方面通常反映为特征在于疾病状态中 的特定T-细胞受体(TCR)亚型的T-细胞亚群克隆扩充。炎性疾病的特征通常还在于T-辅 助细胞(Th)亚群(即Thl细胞与Th2细胞)水平失衡。炎性疾病可以为系统性的(例如 狼疮)或局限至特定组织或器官(例如哮喘)且可以影响庞大人群并对社会造成经济负 担。最常见和最成问题的炎性疾病的实例为哮喘、多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、 牛皮癣和特应性皮炎。目的在于炎性疾病的治疗策略通常属于两类之一 (a)疾病状态中增量调节的过 程的减量调节；或(b)受侵害细胞或组织中抗炎途径的增量调节。目前临床上使用的大部 分方案属于第一类。其中的某些实例为皮质留类和非类固醇类消炎药(NSAIDs)。已经阐明了干扰炎性疾病的许多组织、细胞和生化过程且这使得研发模拟疾病状 态的实验模型或试验成为可能。这些试验和模型能够筛选和选择在相关炎性疾病中具有合 理治疗功效可能性的化合物。尽管使用了这些模型，但是尚未发现针对许多炎性疾病的有 效药物。对有效阻止或逆转疾病状态或病理情况的疾病发展的治疗剂存在显著需求，所述
24的疾病状态或病理情况诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、牛皮癣和炎性肠病。发明概述本发明的化合物用作抗炎药。因此，本发明在第一个方面中提供了作为单一立体异构体、立体异构体混合物或 作为立体异构体的外消旋混合物的通式(I)的化合物或分离或混合物形式的其药物上可 接受的盐、溶剂合物或前体药物
权利要求
1.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通式 (I)的化合物或分离的或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物
2.权利要求1所述的化合物，具有如下通式(Ia)
3.权利要求2所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组-R8-0R7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -Rltl-N (R9)C(O) R9、-Rltl-N (R9) S (0) tR9 (其中 t 为 1 或 2)、-R10-N(R9)C(NRs) N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选 取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
4.权利要求3所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ；R3 选自下列基团组成的组:-R8-0R7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -R10-N(R9)C(O) R9、-Rltl-N(R9)S(O)tR9(其中 t 为 1 或 2)、-Rltl-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的 芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
5.权利要求4所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ； R3 为-R8-OR7 ；R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基； R6为氢;R7各自独立地选自氢、烷基、取代的芳基或任选取代的芳烷基组成的组；且R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组。
6.权利要求5所述的化合物，选自下列化合物组成的组5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-羟甲基-7a β -甲基-1-亚甲基 八氢茚；5-(1β-甲基_40-羟基-20-(2-羟乙基)环己基)-4 α-羟基-7a β -甲基-1-亚甲 基八氢茚；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2_羟乙基)-7a0-甲基亚甲基八 氢茚；5- (1 β -甲基-4 β -羟基-2 β -羟甲基环己基)-4 α -羟基-7a β -甲基亚甲基八 氢茚；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-羟基-7ειβ-甲基-1-亚甲基八氢茚； 5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(4-苄氧基丁-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(4-羟基丁-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；和5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(3-羟基丙-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲 基-7ai3-甲基-1-亚甲基八氢茚。
7.权利要求4所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ； R3 为-Rltl-N (R7)2;R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-RIQ-OR^-RIQ-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
8.权利要求7所述的化合物，选自下列化合物组成的组5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7a β -甲基乙叉 八氢茚，氯化铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7a β -甲基亚甲 基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7a β -甲基亚甲 基八氢茚，氯化铵盐；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2_氨基乙基)_7a β -甲基亚甲基 八氢茚；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2_氨基乙基)_7a β -甲基亚甲基 八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-氨基甲基-7a β-甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-氨基甲基-7ειβ-甲基-1-亚甲基八氢 茚，乙酸铵盐；5-(10-甲基_40-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7a β -甲基二氟 亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7a β -甲基-1-二氟 亚甲基八氢茚，氯化铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7a β -甲基-1-二氯 亚甲基八氢茚，氯化铵盐；5-(10-甲基_40-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7a β -甲基-1 β-(丙 烯-2-基)八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-2β，4β- 二 羟基环己基)-4α-(4- 二 甲氨基 丁 -2Ζ-烯-1-基)-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-2β，4β- 二羟基环己基)-4α-(4- 二 甲氨基 丁-2Ζ-烯-1-基)-7ai3-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(乙基)氨基甲基_7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(苄基)氨基甲基_7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α_(环丙基甲基)氨基甲基_7a β -甲基-ι-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-(二甲基)氨基甲基-7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-(二甲基)氨基甲基-7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(甲基)氨基甲基-7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(甲基)氨基甲基-7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(2-甲基丙基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(2-甲基丙基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2β-羟甲基环己基)_4α-(1-甲基哌啶_4_基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，二乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(3-硝基苄基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α_(胡椒基)氨基甲基_7a β-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α_(吡咯_2_基甲基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(糠基)氨基甲基_7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α_(吡啶-3-基甲基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-甲基丙基)氨基甲基_7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(吡啶-3-基甲基)氨基甲基_7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-羟乙基)氨基甲基_7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(糠基)氨基甲基_7aβ -甲基亚甲 基八氢茚，乙酸铵盐；5- (1 β -甲基-2 β，4 β - 二羟基环己基)-4 α - (2_ 二甲氨基乙基)氨基甲基_7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2_环己-1-烯-1-基乙基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2_吗啉-4-基乙基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(3-甲基苯基)氨基甲基_7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(苄基)氨基甲基_7aβ -甲基亚甲 基八氢茚；和5- (1 β -甲基-2 β，4 β - 二羟基环己基)-4 α - (2_ (3-甲基苯基)氨基乙基)_7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚。
9.权利要求7所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己 基)-4 α -氨基甲基_7a β -甲基亚甲基八氢茚，或其药物上可接受的盐。
10.权利要求9所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己 基)-4 α -氨基甲基-7a β -甲基亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
11.权利要求9所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己 基)-4 α -氨基甲基-7a β -甲基亚甲基八氢茚，氯化铵盐。
12.权利要求7所述的化合物，即为5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己 基)-4 α - (2-氨基乙基)_7a β -甲基亚甲基八氢茚，或其药物上可接受的盐。
13.权利要求12所述的化合物，即为5-(1β -甲基-2β，4β -二羟基环己 基)-4 α - (2-氨基乙基)_7a β -甲基亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
14.权利要求7所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己 基)-4 α -氨基甲基_7a β -甲基乙叉八氢茚，或其药物上可接受的盐。
15.权利要求14所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己 基)-4 α -氨基甲基-7a β -甲基乙叉八氢茚，氯化铵盐。
16.权利要求7所述的化合物，即为5-(1 β -甲基-4 α，5 α - 二羟基_2 β -羟甲基环己 基)-4 α -氨基甲基_7a β -甲基亚甲基八氢茚，或其药物上可接受的盐。
17.权利要求16所述的化合物，即为5-(1 β -甲基-4 α，5 α - 二羟基_2 β -羟甲基环 己基)-4 α -氨基甲基-7a β -甲基亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
18.权利要求7所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己 基)-4 α -(乙基)氨基甲基_7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，或其药物上可接受的盐。
19.权利要求18所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己 基)-4α_(乙基)氨基甲基-7ai3-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
20.权利要求3所述的化合物，其中R1 为-OR7 ；R2 为-R10-N(R7)2 ；R3 选自下列基团组成的组:-R8-0R7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -R10-N(R9)C(O) R9、-Rltl-N(R9)S(O)tR9(其中 t 为 1 或 2)、-Rltl-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的 芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-RIQ-OR^-RIQ-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
21.权利要求20所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R10-N(R7)2 ； R3 为-R8-OR7 ；R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-RIQ-OR^-RIQ-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
22.权利要求21所述的化合物，选自下列化合物组成的组5-(1 β -甲基-4 β-羟基-2 β-(2-氨基乙基)环己基)_4α -羟基-7a β -甲基-1-亚 甲基八氢茚，乙酸铵盐；5_(1 β-甲基-4 β-羟基-2 β-(2-氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7ειβ-甲基-1-乙 叉八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-氨基甲基环己基)-4 α-羟甲基-7a β -甲基亚甲 基八氢茚；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-氨基甲基环己基)-4 α-羟甲基-7a β -甲基亚甲 基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-氨基甲基环己基)-4 α-羟基-7a β -甲基-1-亚甲基 八氢茚；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-氨基甲基环己基)-4 α-羟基-7a β -甲基-1-亚甲基 八氢茚，乙酸铵盐；5_(1 β -甲基-4 β -羟基-2 β -(3-二甲氨基丙-1-烯基)环己基)-4 α -羟基_7ειβ -甲基-1-亚甲基八氢茚；5_(1 β -甲基_4β -羟基-2 β -(3-二甲氨基丙-1-烯基)环己基)_4 α -羟基_7ειβ -甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1 β -甲基-4β -羟基-2 β-(3- 二甲氨基丙-1-烯-I-基)环己基)_4 α -羟甲 基-7a β-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2 β-(4-二甲氨基丁-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(2-羟乙基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(2-二甲氨基乙基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5- (1 β -甲基-4 β -羟基-2 β -(环己基)氨基甲基环己基)_4 α -羟基甲基_7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(吡啶-3-基甲基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(糠基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(3-氟苯基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚；5_(1 β -甲基-4 β -羟基-2 β _(吡啶-3-基)氨基甲基环己基)_4 α -羟甲基_7ειβ -甲 基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(3-甲基苯基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基_4 0-羟基-2 0-(3-氟苄基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲基环己 基)-4 α -羟基-7a β -甲基亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(2-甲基丙基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5_(1 β -甲基-4 β-羟基-2 β-(环己基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5_(1 β -甲基-4 β -羟基-2 β - (N-苯基-N-甲氨基)甲基环己基)-4 α -羟基-甲 基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(吡啶-3-基甲基)氨基甲基环己基)-4α-羟 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5_(1 β -甲基_4β -羟基-2 β _(糠基)氨基甲基环己基)_4 α -羟基_7ειβ -甲基亚 甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β_(2-羟乙基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5- (1 β -甲基-4 β -羟基-2 β - (3-甲基苯基)氨基甲基环己基)_4 α -羟基_7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2_(2-二甲氨基乙基)氨基乙基)环己基)-4α-羟 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4 0-羟基-2 0-(2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基乙基)环 己基)-4 α -羟基-7a β -甲基亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2_(环己基)氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2_(3-三氟甲基苯基)氨基乙基)环己基)-4α-羟 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；和5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2_(2-甲基丙基)氨基乙基)环己基)_4 α-羟 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
23.权利要求21所述的化合物，即为5-(1β -甲基-4 β -羟基-2 β -氨基甲基环己 基)-4 α -羟甲基_7a β -甲基亚甲基八氢茚，或其药物上可接受的盐。
24.权利要求23所述的化合物，即为5-(1β -甲基-4 β-羟基-2 β-氨基甲基环己 基)-4 α -羟甲基_7aβ -甲基亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
25.权利要求21所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-氨基甲基环己 基)-4 α -羟基_7a β -甲基亚甲基八氢茚，或其药物上可接受的盐。
26.权利要求25所述的化合物，即为5-(1β -甲基-4 β -羟基-2 β -氨基甲基环己 基)-4 α -羟基_7a β -甲基亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
27.权利要求20所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R10-N(R7)2 ； R3 为-Rltl-N (R7)2;R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
28.权利要求27所述的化合物，选自下列化合物组成的组5- (1 β -甲基-4 β -羟基-2 β -(环戊基)氨基甲基环己基)_4 α -氨基甲基_7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚；和5_(1 β-甲基-4 β-羟基-2 β-(环戊基)氨基甲基环己基)-4α-氨基甲基-7ai3-甲 基-ι-亚甲基八氢茚，二乙酸铵盐。
29.权利要求2所述的化合物，其中 R1 为-N(R7)2;R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组-R8-0R7、R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -Rltl-N (R9)C(O) R9、-Rltl-N (R9) S (0) tR9 (其中 t 为 1 或 2)、-R10-N(R9)C(NRs) N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选 取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
30.权利要求29所述的化合物，即为5-(1β-甲基-4β-氨基-2β-羟甲基环己 基)-4 α -羟基_7a β -甲基亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
31.权利要求4所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ；R3 为-Rltl-N(R9) C (0) R9、-Rltl-N(R9) S (0) tR9 (其中 t 为 1 或 2)或-Rltl-N(R9) C (NR9) N(R9) 2 ； R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
32.权利要求17所述的化合物，选自下列化合物组成的组5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α_(甲基磺酰基)氨基甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α_(乙酰基)(氨基甲基_7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚；和5-(1β-甲基-4 0-羟基-2 0-羟甲基环己基)-4(1-(胍基)甲基-7a β -甲基-1-亚 甲基八氢茚，氯化铵盐。
33.权利要求3所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 选自下列基团组成的组-R8-0C (0) R\-R10-N(R9) C (0) R9^-R10-N(R9) S (0) tR9 (其中 t 为 1或2)、-Rltl-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基； R3 为-R8-OR7 或-R8-OC (0) R9 ； R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
34.权利要求33所述的化合物，选自下列化合物组成的组5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β _(吡咯烷-1-基)甲基环己基)-4 α-羟基-7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基_4 0-羟基-2 0-(2-(4-氯苯基)乙基)环己基)-4α-羟基-7ai3-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4 β-羟基-2 β-(2-吡啶-3-基乙基)环己基)-4 α-羟基-7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-乙基环己基)-4α-羟基-7ειβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1 β -甲基_4β -羟基-2 β-(2-(4-乙氧基苯基)乙-1-烯-1-基)环己基)_4 α -乙 酰氧基_7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5--( β--甲基--4 β-轻基-2 β-(2-(吡啶-2--基)乙-ι-烯-1-基)环己基)_4α-羟甲基_-7a3 -甲基--1-亚甲基八氢茚；5-( β--甲基·-4 β-轻基-2 β-(2-(吡啶-3--基)乙-ι-烯-1-基)环己基)_4α-羟甲基_-7a3 -甲基--1-亚甲基八氢茚；5-( β--甲基-43-羟基-20-(庚-1-烯_-1-基)环己基Ια -羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2_(4-氯苯基)乙烯基)环己基)-4α-羟甲 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4 0-羟基-2 0-(3-(4-氯苯基)丙-2Ζ-烯-1-基)环己基)_4α-羟 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-4 0-羟基-2 0-(3-(4-氯苯基)丙-2Ε-烯-1-基)环己基)_4α-羟 基-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(10-甲基-40-羟基-20-(吡咯烷-1_基)甲基环己基)-4α-羟甲基-7a β-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；和5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吗啉-4-基)甲基环己基)-4α-羟基甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
35.权利要求4所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ；R3为杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
36.权利要求35所述的化合物，选自下列化合物组成的组5-(1β-甲基-4β-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-(咪唑-1-基)甲基-7a β -甲 基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基-2β，4β- 二 羟基环 丙-2Ζ-烯-1-基)-7ειβ-甲基-1-亚甲基八氢茚； 5-(1β-甲基-2β，4β- 二 羟基环 丙-2Ε-烯-1-基)-7a β -甲基-1-亚甲基八氢茚；5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚；和5-(1β-甲基_2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7ειβ-甲 基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐。
37.作为游离碱的权利要求1-5、7、9、12、14、16、18、20、21、23、25、27、29、31、33和35任 意一项的化合物。
38.作为药物上可接受的盐的权利要求1_5、7、9、12、14、16、18、20、21、23、25、27、29、 31、33和35任意一项的化合物。
39.权利要求38的化合物，其中所述药物上可接受的盐是从无机酸或有机酸形成的药 物上可接受的酸加成盐。
40.权利要求39的化合物，其中所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等， 所述的有机酸诸如乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲 酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、， 环己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳己基)-4 α - (3-吡啶-3-基 己基)-4 α - (3-吡啶-3-基糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2_氧代_戊二酸、甘油磷酸、 乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘 酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟 萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫 氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或十一碳烯酸。
41.药物组合物，包括药物可接受的赋形剂和作为单一立体异构体、立体异构体混合物 或作为立体异构体的外消旋混合物的通式(I)的化合物或分离或混合物形式的其药物上 可接受的盐、溶剂合物或前体药物
42.权利要求41所述的药物组合物，其中通式(I)的化合物为通式(Ia)的化合物A、C或D环独立地为完全饱和或部分饱和的； C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被两个氢取代； C9和C14各自独立地被氢取代； R1 为-OR7 或-N (R7)2;R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组-R8-0R7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -Rltl-N (R9)C(O) R9、-Rltl-N (R9) S (0) tR9 (其中 t 为 1 或 2)、-R10-N(R9)C(NRs) N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选 取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b —起形成烷叉或卤代烷叉； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2;R7各自独立地选自下列基团组成的组氧、-Riq-OR^-Riq-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且 R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
43.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通 式(I)的化合物或分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物在制备 用于治疗哺乳动物炎性病症或疾病的药物中的用途
44.权利要求43所述的用途，其中通式(I)的化合物为通式(Ia)的化合物其中
45.权利要求43或权利要求44所述的用途，其中所述的炎性病症或疾病选自下列疾 病组成的组关节炎(包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛 风和滑膜炎)、大脑炎症(包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、AIDS痴呆、中风、脑炎、创伤和 克-雅病)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、缺血_再灌注损伤 (包括心肌梗死)、结节病、牛皮癣、组织/器官移植、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、I型 青少年糖尿病、脉管炎、动脉粥样硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特应性皮炎、哮喘、变态 反应、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病(包括肺气肿和支气管炎)。
46.权利要求45所述的用途，其中所述的炎性病症或疾病选自下列疾病组成的组哮 喘、炎性肠病或慢性阻塞性肺病。
47.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通 式(II)的化合物，或分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物其中A、C或D环独立地为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的；C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被如下基团取代(a)下列基团之一 =0、 = C(R14)2^=C = C (R14) 2、_ [C (R14) 2] n-(其中 η 为 2-6)和-0- [C (R14) 2] m-0_ (其中 m 为 1 -6)； 或(b)下列基团中的两个，它们独立地选自-R14、-0R15和-N(R16)2; C3被下列基团中的两个取代，所述的基团独立地选自-R14、-OR15和-N(R16)2 ； C5、C8、C9、CIO、C13、C14和C17各自独立地任选被下列基团之一取代_R14、-OR15 和-N(R16)2 ；Rn和R12各自独立地选自氢、卤素、=0、-OR15、-N(R16)2和C1,有机部分组成的组； R13 为-R14、-OR15、-N(R16)2, = C(R14)2, = C = C(R14)2, _[C(R14)2]n_(其中 η 为 2-5) 或-0-[C(R14)2]m-0-(其中 m 为 1-5)；R14各自独立地选自氢、卤素和C1,有机部分，其中两个成对的R14基团可以与它们所连接的碳一起形成环；R15各自独立地选自下列基团组成的组氢；氧保护基，使得-OR15为被保护的羟基 ’离 去基团引发剂，使得-OR15为离去基团；和可以任选含有至少一个选自硼、卤素、氮、氧、磷、 硅和硫组成的组的杂原子的C1,有机部分，其中邻位的-OR15基团与它们所连接的碳一起 可以形成保护邻位羟基的环状结构，且其中成对的-OR15基团与它们所连接的碳一起可以 形成保护羰基的环状结构；R16各自独立地选自氢、-OR17、氧(以便形成硝基或肟基)和可以任选含有至少一个选 自硼、卤素、氮、氧、磷、硅和硫组成的组的杂原子的C1,有机部分；或两个R16基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且R17各自独立地选自氢和C1,烃基；但条件是(1)C4不能被两个甲基取代；(2)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C8、C9、 C14和C17各自被氢取代，ClO和C13各自被甲基取代，R11是=0，且R12为-CH2C(0)H时， R13 不能为-C (CH3) HCH2CH2C (0) OCH3 或-C (CH3) HCH2CH2C (CH2CH3) HC (CH3) 2H。
48.药物组合物，包括药物上可接受的赋形剂和权利要求47的作为单一立体异构体、 立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的化合物或分离或混合物形式的其 药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
49.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通 式(II)的化合物或其分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物在 制备用于治疗哺乳动物炎性病症或疾病的药物中的用途
全文摘要
本文公开了通式(Ia)的化合物及其它茚衍生物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5和R6如本文所定义。还公开了含有所述化合物的药物组合物和这些化合物的使用方法。
文档编号C07D211/58GK102001916SQ20101052761
公开日2011年4月6日 申请日期2004年4月15日 优先权日2003年4月15日
发明者B·诺伦, J·G·K·伊, J·R·雷蒙德, 何月华, 周园林, 韩康 申请人:阿奎诺克斯药物公司