专利名称：作为药物活性剂的茚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及茚衍生物、使用所述衍生物的方法和含有它们的药物组合物。
背景技术：
正常的炎症反应是对侵入的微生物或包括免疫系统细胞的组织损伤的必要局部 宿主反应。炎症反应使得身体可以特异性识别和消除侵入的生物体和/或修复组织损 伤。炎症的典型体征包括发红(红斑)、肿胀(水肿)、疼痛和损伤部位上产热增加(血 碳(质)正常(pyrema))。炎症部位上的许多急性改变直接或间接归因于对这种反应而言 固有的白细胞(例如中性白细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、单核细胞)大量流入。组织 中的白细胞浸润和蓄积导致其活化且随后释放炎症介体，诸如例如LTB4、前列腺素、 TNF-a、IL-I β、IL-8、IL-5、IL-6、组胺、蛋白酶和活性氧簇。正常的炎症对反应中涉及的各细胞类型而言是在几种水平上受到紧密控制的高 度调节的过程。例如，促炎细胞因子TNF-Ci的表达在基因表达、翻译、翻译后修饰和来 自细胞膜的成熟形式释放水平上受到控制。促炎反应一般受到内源性抗炎机制的抵抗， 诸如产生IL-10或IL-4。正常炎症反应的特征在于它实际上是暂时的且随后是使组织返 回其先前情况的状态的消退期(resolution phase)。认为消退期涉及抗炎机制例如IL-10的 增量调节以及促炎过程的减量调节。炎性疾病在炎症应以适宜和/或不以正常方式消退的形式启动时发生，并持续 进行且导致慢性炎症状态。疾病还可能涉及干扰导致将宿主蛋白(抗原)识别为外来物 的细胞免疫反应。此时，炎症反应在具有效应细胞靶向特异性器官或组织的宿主组织处 受到误导，通常导致不可逆的损害。自身免疫病的自身识别方面通常反映为特征在于疾 病状态中的特定T-细胞受体(TCR)亚型的T-细胞亚群克隆扩充。炎性疾病的特征通常 还在于T-辅助细胞(Th)亚群(即Thl细胞与Th2细胞)水平失衡。炎性疾病可以为系 统性的(例如狼疮)或局限至特定组织或器官(例如哮喘)且可以影响庞大人群并对社会 造成经济负担。最常见和最成问题的炎性疾病的实例为哮喘、多发性硬化、类风湿性关 节炎、炎性肠病、牛皮癣和特应性皮炎。目的在于炎性疾病的治疗策略通常属于两类之一 (a)疾病状态中增量调节的过 程的减量调节；或(b)受侵害细胞或组织中抗炎途径的增量调节。目前临床上使用的大 部分方案属于第一类。其中的某些实例为皮质甾类和非类固醇类消炎药(NSAIDs)。已经阐明了干扰炎性疾病的许多组织、细胞和生化过程且这使得研发模拟疾病 状态的实验模型或试验成为可能。这些试验和模型能够筛选和选择在相关炎性疾病中具 有合理治疗功效可能性的化合物。尽管使用了这些模型，但是尚未发现针对许多炎性疾 病的有效药物。对有效阻止或逆转疾病状态或病理情况的疾病发展的治疗剂存在显著需求，所述的疾病状态或病理情况诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、牛皮癣和炎 性肠病。发明概述本发明的化合物用作抗炎药。因此，本发明在第一个方面中提供了作为单一立体异构体、立体异构体混合物 或作为立体异构体的外消旋混合物的通式⑴的化合物或分离或混合物形式的其药物上可 接受的盐、溶剂合物或前体药物
权利要求
1.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通 式⑴的化合物或分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物其中
2.权利要求1所述的化合物，具有如下通式(Ia)
3.权利要求2所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组-R8-OR7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -Rltl-N(R9)C (O)R9、-R1CI-N(R9) S (O)tR9(其中 t为 1 或2)、-R10-N(Rs) C(NR9)N(R9)2,烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂 环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-0R9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
4.权利要求3所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ；R3 选自下列基团组成的组-R8-OR7、-R8-OC (O) R9、-R10-N(R7)2> -R10-N(R9) C(0)R9、-Rltl-N(R9)S(O)tR9(其中 t为 1 或 2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2^ 烷基、链烯 基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基烷基=和任选取代的杂芳基链烯基；R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
5.权利要求4所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ； R3 为-R8-OR7 ；R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基； R6为氢;R7各自独立地选自氢、烷基、取代的芳基或任选取代的芳烷基组成的组；且 R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组。
6.权利要求5所述的化合物，其为5-(10-甲基-40-羟基-20-(2-羟乙基)环己基)-4 α-羟基-7a β-甲基-3a，4， 5，6，7，7a_ 六氢-3H-茚。
7.权利要求4所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ； R3 为-Rltl-N(R7)2;R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；R5为烷基 或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-0R9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
8.权利要求7所述的化合物，选自下列化合物组成的组5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-1，1-二甲基-2，3， 4，5，6，7-六氢-IH-茚，氯化铵盐；5-(10-甲基-40-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7ai3-甲基-1 β-(丙 烯-2-基)八氢茚；5-(10-甲基-40-羟基-2 β-羟甲基环己基)-4 α-氨基甲基-7ai3-甲基-1 β-(丙 烯-2-基)八氢茚，乙酸铵盐。
9.权利要求3所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-Rltl-N(R7)2 ；R3 选自下列基团组成的组-R8-OR7、-R8-OC (O) R9、-R10-N(R7)2> -R10-N(R9) C(0)R9、-Rltl-N(R9)S(O)tR9(其中 t为 1 或 2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2^ 烷基、链烯 基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
10.权利要求9所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-Rltl-N(R7)2 ； R3 为-R8-OR7 ；R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
11.权利要求9所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-Rltl-N(R7)2 ； R3 为-Rltl-N(R7)2;R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基或R5为与C 14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
12.权利要求2所述的化合物，其中 R1 为-N (R7)2;R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组-R8-OR7、-R8-OC(O) R9、-R10-N(R7)2^ -Rltl-N(R9)C (O)R9、-R1CI-N(R9) S (O)tR9(其中 t为 1 或2)、-R10-N(Rs) C(NR9)N(R9)2,烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂 环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
13.权利要求4所述的化合物，其中R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ；R3 为-Rltl-N (R9) C (O) R9、-R10-N (R9) S (O) tR9 (其中 t 为 1 或 2)或-Rltl-N (R9) C (NR9) N(R9)2;R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键； R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
14.权利要求3所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 选自下列基团组成的组-R8-OC (O)R9、-R10-N(R9)C(O)R9> -R10-N(R9)S(O) tR9 (其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2,烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任 选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基 链烯基；R3 为-R8-OR7 或-R8-OC (O) R9 ；R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-0R9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
15.权利要求4所述的化合物，其中 R1 为-OR7 ；R2 为-R8-OR7 ；R3为杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂芳基链烯基； R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基； 或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键； R6 为氢、-R8-OR7 或-R8-N(R7)2 ；R7各自独立地选自下列基团组成的组氢、-R1(l-OR9、-R10-N(R9)2,烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且 R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
16.药物组合物，包括药物可接受的赋形剂和作为单一立体异构体、立体异构体混合 物或作为立体异构体的外消旋混合物的权利要求⑴的化合物或分离或混合物形式的其药 物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物
17.权利要求16所述的药物组合物，其中通式⑴的化合物为通式(Ia)的化合物
18.用于治疗哺乳动物炎性病症或疾病的作为单一立体异构体、立体异构体混合物或 作为立体异构体的外消旋混合物的根据权利要求1-15任意一项的通式⑴的化合物或其 药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
19.权利要求18所述的化合物，其中所述的炎性病症或疾病选自下列疾病组成的组 关节炎、大脑炎症、炎性肠病、肠易激综合征、缺血-再灌注损伤、结节病、牛皮癣、 组织/器官移植、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、I型青少年糖尿病、脉管炎、动脉 粥样硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特应性皮炎、哮喘、变态反应、过敏性鼻炎和 慢性阻塞性肺病。
20.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的根 据权利要求1-15任意一项的通式⑴的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物用于制备治疗哺乳动物炎性病症或疾病的药物的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中所述的炎性病症或疾病选自下列疾病组成的组 关节炎、大脑炎症、炎性肠病、肠易激综合征、缺血-再灌注损伤、结节病、牛皮癣、 组织/器官移植、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、I型青少年糖尿病、脉管炎、动脉 粥样硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特应性皮炎、哮喘、变态反应、过敏性鼻炎和 慢性阻塞性肺病。
全文摘要
本文公开了通式(Ia)的化合物及其它茚衍生物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5和R6如本文所定义。还公开了含有所述化合物的药物组合物和这些化合物的使用方法。
文档编号C07D213/30GK102010298SQ201010527570
公开日2011年4月13日 申请日期2004年4月15日 优先权日2003年4月15日
发明者B·诺伦, J·G·K·伊, J·R·雷蒙德, 何月华, 周园林, 韩康 申请人:阿奎诺克斯药物公司