吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的制作方法

专利名称：吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡咯并喹啉醌的钠盐的新型结晶及其制造方法。
背景技术：
吡咯并喹啉醌(PQQ)被提出有作为新的维生素的可能性而备受瞩目(例如，参照非专利文献1)。PQQ不仅在细菌中存在，而且在真核生物的霉菌、酵母中也存在，作为辅酶进行着重要作用。另外，对于PQQ，近年来，解明了其细胞增殖促进作用、抗白内障作用、肝脏疾病预防治疗作用、创伤治愈作用、抗过敏作用、逆转录酶抑制作用和乙二醛酶I抑制作用一抗癌作用、神经纤维再生作用等众多生理活性。PQQ能够通过有机化学的合成法(非专利文献2、和发酵法(专利文献1)等制造。 但是，由这些方法得到的PQQ中，水或杂质的含量高，需要得到稳定且纯度高的PQQ的结晶的技术。到目前为止，通过将PQQ的二钠盐在磷酸缓冲液中蒸发浓缩，可以得到在X射线结晶结构解析中显示为单晶的PQQ的钠盐结晶(非专利文献3)。但是，该方法不适于大量制造。另外，通过盐析的方法由于大量使用的NaCl这样的盐析出而混入固体中，因此有需要将存在的盐除去的操作以及由于该盐而难以进行用于保持稳定的品质的分析的缺点。作为没有这样的缺点的得到PQQ的结晶的方法，报道了通过添加水溶性有机溶剂进行再结晶的方法(专利文献2)。但是，在该文献中没有结晶形状的信息，另外，本发明的发明人在对使用乙醇的再结晶进行确认实验时发现，PQQ 二钠盐的结晶性低，干燥后容易残留作为溶剂使用的乙醇，难以提供稳定品质的结晶。而且，在乙醇再结晶法中，还有为了使固体析出而需要冷却设备，处理费用升高的缺点。另外，对于PQQ三钠盐，与二钠盐不同，目前为止没有关于结晶的报道。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特许第2751183号专利文献2 日本特公平7-1130M号非专利文献非专利文献1 :Nature, vol422,24 April, 3003, p832非专利文献2 JACS，第103卷，第5599 5600页(1981)非专利文献3 JACS，第111卷，第6822 6拟8页(1989)

发明内容
若考虑PQQ的药学价值，能够再现地以高纯度获得即使不严格控制温度、光、湿度或氧水平等的保存条件也能够长时间保存的、稳定且具有明确的结晶形态的结晶是重要的。因此，本发明的课题在于提供PQQ钠盐的稳定的结晶，并且提供其制造法。本发明的发明人为了解决上述课题进行了深入研究。其结果，通过设计PQQ钠盐的结晶化的条件，成功地以高纯度得到可以解决上述课题的PQQ的钠盐的新结晶，从而完成了本发明。本发明如下。(1) 一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶，作为通过X射线粉末衍射使用Cu K α放射线得到的 2 θ 的峰，显示 9.1° ,10. 3° ,13. 8° ,17. 7° ,18. 3° ,24. 0° ,27. 4° ,31. 2°、 39. 5° (均为士0.2° )。(2) 一种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶，其作为通过X射线粉末衍射使用Cu Ka 放射线得到的 2 θ 的峰，显示 6.6°、11.4°、13. 0°、22. 6°、26. 9°、27. 9°、37. 0°、 38. 9°、43· 4° (均为士0. 2° )。(3) (1)所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制造方法，包括准备含有水溶性有机溶剂10 90 (ν/ν) %的吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液和/或悬浊液，将该水溶液和/或悬浊液调整至ΡΗ2 5的范围，使吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶化的步骤。(4) (3)所述的方法，其特征在于，水溶性有机溶剂为醇。(5) (4)所述的方法，其特征在于，醇为乙醇。(6) (3) (5)中任一项所述的方法，其特征在于，以悬浊状态进行结晶化。(7) (2)所述的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的制造方法，包括在吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液和/或悬浊液中添加水溶性有机溶剂使其达到10 90 (ν/ν) %的浓度，将所得到的水溶液和/或悬浊液保持在ΡΗ6 10的范围，使吡咯并喹啉醌三钠盐结晶化的步骤。(8) (7)所述的方法，其特征在于水溶性有机溶剂为醇。(9)⑶所述的方法，其特征在于醇为乙醇。(10) (2)所述的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的制造方法，包括通过将吡咯并喹啉醌钠盐的水溶液和/或悬浊液保持在ΡΗ6 10的范围进行盐析，使吡咯并喹啉醌三钠盐结晶化的步骤。(11) 一种含有⑴或⑵所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的功能性食品。(12) 一种含有⑴或(2)所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的医药。通过本发明，能够提供高纯度且稳定的PQQ钠盐的结晶，还能够提供其稳定的制造方法。


图1是表示实施例1中得到的结晶的X射线粉末衍射谱图的图
图2是表示实施例1中得到的结晶的热分析数据的图。图3是表示实施例3中得到的结晶的X射线粉末衍射谱图的图。图4是表示比较例1中由再结晶法得到的固体的X射线粉末衍射谱图的图。图5是表示比较例2中在甲醇中结晶化得到的固体的X射线粉末衍射谱图的图。图6是表示比较例3中从单晶数据模拟得到的X射线粉末衍射谱图的图。
具体实施例方式在本发明中，吡咯并喹啉醌(PQQ)是指式1所示的结构的物质。
权利要求
1.一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶，其特征在于作为通过X射线粉末衍射使用Cu Ka放射线得到的2Θ的峰，显示9.1°、10.3°、 13. 8° ,17. 7° ,18. 3° ,24. 0° ,27. 4° ,31. 2° ,39. 5° (均为士 0.2° )。
2.一种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶，其特征在于作为通过X射线粉末衍射使用Cu Ka放射线得到的2Θ的峰，显示6.6°、11.4°、 13. 0° ,22. 6° ,26. 9° ,27. 9° ,37. 0° ,38. 9° ,43. 4° (均为士0.2° )。
3.—种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶的制造方法，用于制造权利要求1所述的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶，该方法的特征在于，包括准备含有水溶性有机溶剂10 90 (ν/ν) %的吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液和/或悬浊液，将该水溶液和/或悬浊液调整至ΡΗ2 5的范围，使吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶化的步马聚ο
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于 水溶性有机溶剂为醇。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于醇为乙醇。
6.如权利要求3 5中任一项所述的方法，其特征在于 以悬浊状态进行结晶化。
7.—种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶的制造方法，用于制造权利要求2所述的吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶，该方法的特征在于，包括在吡咯并喹啉醌的三钠盐的水溶液和/或悬浊液中添加水溶性有机溶剂使其达到 10 90 (ν/ν) %的浓度，将所得到的水溶液和/或悬浊液保持在ρΗ6 10的范围，使吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶化的步骤。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于 水溶性有机溶剂为醇。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于 醇为乙醇。
10.权利要求2所述的吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶的制造方法，其特征在于，包括 通过将吡咯并喹啉醌的三钠盐的水溶液和/或悬浊液保持在ΡΗ6 10的范围进行盐析，使吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶化的步骤。
11.一种含有权利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的功能性食品。
12.—种含有权利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的医药。
全文摘要
一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶，作为通过X射线粉末衍射使用Cu Kα放射线得到的2θ的峰，显示9.1°、10.3°、13.8°、17.7°、18.3°、24.0°、27.4°、31.2°、39.5°(均为±0.2°)；或一种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶，作为通过X射线粉末衍射使用Cu Kα放射线得到的2θ的峰，显示6.6°、11.4°、13.0°、22.6°、26.9°、27.9°、37.0°、38.9°、43.4°(均为±0.2°)。
文档编号C07D471/04GK102471336SQ20108003194
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月9日 优先权日2009年7月16日
发明者中野昌彦, 坂本齐, 枝广纯一, 池本一人, 清水甫, 长谷川达也 申请人:三菱瓦斯化学株式会社