专利名称：一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用。
背景技术：
2-丁基-3-(4-[3-( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5_甲烷磺酰氨基苯并呋喃(通常称作决奈达隆(Dronedarone),是一种新的抗心律失常药物，由赛诺菲_安万特公司研究开发，2009年7月I日在美国批准上市(全球首次批准上市)，用于急性心房纤颤(AF)与心房扑动症(AFL)，2009年12月16日获欧盟EMEA批准。我国于2006年7月获准临床。临床研究结果显示，决奈达隆同时具有I类，II类，IV类抗心律失常药物的某些作 用，可抑制钠、钾、钙内流，还可拮抗α和β肾上腺素能受体。与胺碘酮不同的是，决奈达 隆很少影响甲状腺受体，治疗房颤和房扑，维持窦性心律的疗效好，患者的耐受性也较好，这一点已被大规模临床试验证实。目前我国临床常用的抗心律失常药物有许多潜在的毒副作用，如长期服用胺碘酮的病人中5-10%出现肺纤维化、心衰加重、甲状腺功能低下及肝毒性；伊布利特则口服生物利用度低，通常注射使用，也没有索他洛尔及普罗帕酮的毒性反应。决奈达隆是胺碘酮的衍生物，由于它不含碘，亲脂性较低，因此其保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。决奈达隆属于过去20年里心房颤动治疗领域的主要创新之一。研究表明，作为一种抗心律失常药物，决奈达隆适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者；有房颤或房扑病史并合并心血管危险因素的患者，无论当前为窦性心律或即将实施心脏复律，均能有效降低因心血管事件住院的风险。因此，其市场潜力巨大。其结构式如式IV所示这种决奈达隆衍生物和其药物学上可接受的盐及其治疗应用在欧洲专利
EP0471609中已被公开，已表明这种化合物在心血管领域，特别是作为抗心律失常药特别有.权利要求
1.一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (a)将式II所示化合物和式III所示化合物在有机溶剂中反应，得到如式I所示化合物；
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下述的一种或一种以上二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯、硝基甲烷和二硫化碳。
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的反应在催化剂存在下进行；所述的催化剂选自Lewis酸、或酸性化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的Lewis酸选自三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼、五氯化锑、三氟甲烷磺酸钪、四氯化钛、二氯化锌、三氯化铁、或溴化镁；所述的酸性化合物选自三氟甲磺酸、磷酸、或多聚磷酸。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的反应在零下40至零上150°C进行。
6.一种如式IV所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (a)将如式I所示的化合物和二丁胺混合，进行N-烷基化反应，得到如式IV所示化合物或其药学上可接受的盐； IV
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应在水、极性有机溶剂、非极性有机溶剂、或者它们的混合物中进行； 所述的极性有机溶剂选自下述的一种或一种以上二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、或乙酸丁酯； 所述的非极性有机溶剂选自下述的一种或一种以上取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应在无溶剂条件下进行。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、或二甲基甲酰胺。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应温度为零下40至零上 250°C ;优选 80-200°C。
全文摘要
本发明公开了一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用。所述苯并呋喃衍生物的制备方法包括步骤(a)将式II所示化合物和式III所示化合物在有机溶剂中反应，得到如式I所示化合物；，其中X表示氯、溴、碘、胺基、取代胺基、羟基、或取代羟基；所述的取代胺基为-NR1R2，所述的取代羟基为-O-SO2R3，其中R1、R2分别表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、甲酰基、三苯甲基；R3表示甲基、乙基、丙基、苯基、对甲基苯基；Y表示氟、氯、或溴。本发明还公开了制备得到的苯并呋喃衍生物作为制备决奈达隆中间体的应用。
文档编号C07D307/80GK102653530SQ20111005202
公开日2012年9月5日 申请日期2011年3月4日 优先权日2011年3月4日
发明者吴波峰, 李忠, 杨叶伟, 沈正荣, 王尊元, 马臻 申请人:上海瑞密斯医药科技有限公司, 浙江省医学科学院