专利名称：呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及结构新颖的2，5_ ニ氢呋喃和呋喃类化合物，其合成方法，包含所述呋喃类化合物的药物组合物，以及其在制备抗肿瘤或抗病毒的药物中的应用。
背景技术：
こ型肝炎病毒(HBV)感染所导致的急、慢性疾病已经对全世界人民的健康造成了很大的影响。世界卫生组织(WHO)的最新统计数据显示，目前已经有近20亿人被HBV感染，其中3. 6亿人为慢性こ肝，毎年有50-70万人死于肝硬化、肝癌等严重疾病，给家庭、社会造成沉重经济负担。因此，こ型肝炎病毒治疗药物是国、内外药物研究的重要的领域。慢性こ型肝炎患者抗病毒药物治疗是关键。阻断或持久抑制HBV-DNA在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展，是治疗慢性こ肝的主要手段。目前用于治疗慢性こ肝的药物主要有两类——免疫调节剂和核苷类HBV-DNA聚合酶抑制剂。前者包括干扰素-a 2b (Intron A )和聚こニ醇干扰素-a2a(Pegasys ，派罗欣)；后者包括拉米夫定(Epivir-HBV ，贺普丁 )、阿德福,酉旨(Hepsera ，维普力 ),恩替卡宰(Baraclude ，博路定 )和替比夫定(Sebivo ，素比伏 )等。α-干扰素是和聚こニ醇干扰素是用于治疗こ肝的免疫调节剂，核苷类药物主要通过选择性或竞争性抑制HBV-DNA聚合酶的催化作用而达到抑制HBV-DNA复制的目的。由于某些药物体内长期效果存在免疫调节成功率较低、价格昂贵以及感冒样症状和失眠等问题，临床应用受到很大限制。包括拉米夫定在内的核苷类药物不能有效地清除细胞核内的HBVcceDNA，导致停药后反弹，使患者体内ALT和HBV-DNA水平急剧升高，形成危及生命的暴发式肝炎，其中恩替卡,(Entecavir)和替比夫定(Telbivudine)等耐药位点与拉米夫定基本相同，存在着交叉耐药。核苷类药物的停药后反弹和长期应用导致的耐药性已成为不容忽视的问题，因此，寻找全新的非核苷类抗HBV药物成为研发的热点。近年陆续发现了一些结构新颖的高活性抗HBV化合物，为新型抗HBV药物的研发提供了丰富的信
O恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病，已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。据世界卫生组织的报告报道，全球2010估计将有1240万人确诊罹患某种类型癌症，其中760万人将因此死亡。到2030年，全球毎年可能将有癌症患者2640万人，其中1700万人将因此死亡。最易导致死亡的癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。癌症严重地危害着人类的健康，因此，对肿瘤的防治已经成为世界传染病控制中的一个极为重要的亟待解决的问题。研发新型抗肿瘤药物是药物研究的重要的领域。在对中药活性部位进行分离提取过程中，发现数个有活性的含有四氢呋喃环类化合物，在对含有四氢呋喃环类化合物结构优化和改造的过程中，新结构四氢呋喃类化合物，显示了良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的ー个目的是提供用于新型的呋喃类化合物。本发明的另ー个目的是提供所述呋喃类化合物的制备方法。本发明的再ー个目的是提供所述呋喃类化合物在制备抗肿瘤或抗病毒的药物中的应用。本发明的目的是通过下列构思来实现的ー种化合物或其药用盐，所述的化合物具有如下结构
权利要求
1.ー种化合物或其药用盐，所述的化合物具有如下结构
2.如权利要求I所述的化合物或其药用盐，其中所述的化合物选自 CH-3系列化合物
3.CH-8系列化合物
4.如权利要求I或2所述的化合物或其药用盐的制备方法，它包括如下反应流程
5.如权利要求4所述的方法，其中，在流程A中，R1-CHO在醋酸和吡啶存在下与丙ニ酸ニこ酯或者こ酰こ酸こ酯或者氰こ酸こ酯在甲苯中回流条件下发生缩合反应，得到中间体.2，2和D或E在氢化钠或氢化钾或氢化钙或烷氧基钠或烷氧基钾或烷氧基锂和Pd或者Cu等金属催化剂的存在下，在THF中关环后，再和皂化剂经皂化反应，得到系列化合物CH-3 ；所述的CH-3与氯化亚砜或者草酰氯作用制得相应的酰氯，与R-OH/R-NH2/R-SH在缩合剂中反应得到CH-4系列化合物，其中添加缚酸剂；CH-4与NBS反应分别制得CH-5系列化合物和CH-7系列化合物；CH-5与R-OH/R-NH2/R-SH在缩合剂中反应得到CH-6系列化合物，或者CH-5先与叠氮化钠反应，再经过Click化学制得三氮唑取代的CH-6系列化合物；而CH-7与卤代物反应制得相应的CH-8系列化合物，CH-8与R-OH/R-NH2/R-SH在缩合溶剂中反应得到CH-9系列化合物，或者CH-5先与叠氮化钠反应，再经过Click化学制得三氮唑取代的CH-9系列化合物； 在流程B中，R1-CHO在醋酸和吡啶存在下与丙ニ酸ニこ酯或者こ酰こ酸こ酯或者氰こ酸こ酯在甲苯中回流条件下发生缩合反应，得到中间体2，2在氢化钠和Pd或者Cu的金属催化剂存在下，在THF中关环后再和皂化剂经皂化反应，得到化合物CH-10 ；CH-10与氯化亚砜或者草酰氯反应制得相应的酰氯，再与取代的胺或者醇反应得到CH-11，其中添加吡啶为缚酸剂；CH-10与NBS反应制得5-位溴代产物CH-12 ;CH_12与氯化亚砜或者草酰氯反应制得相应的酰氯，再与被R基团取代的胺或者醇反应得到CH-13，其中添加吡啶为缚酸剂；CH-13进ー步与取代的伯胺、端基双键或者三键化合物进ー步通过HECK反应或者Bulkwald反应制得最终产物CH-14 ;CH-14溶解于干燥的ニ氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜回流反应，反应完全后，真空加热蒸去ニ氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后；加入干燥的ニ氯甲烷溶解油状物；然后，加入适量事先配制好的被R基团取代的醇、被R基团取代的胺、被R基团取代的哌嗪或者吗啉的干燥ニ氯甲烷溶液；加入无水吡啶作为缚酸剂反应，反应完全后，加水停止反应，用ニ氯甲烷萃取，得到系列化合物CH-15。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述的皂化剂选自无机碱，CV4醇钠或氨水。无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾ルィ醇钠选自甲醇钠、こ醇钠或异丙醇钠；所述的皂化反应在溶剂中进行，溶剂选自CV4脂肪醇、水、四氢呋喃或其组合。(V4脂肪醇选自甲醇、こ醇、丙醇或异丙醇； 所述的缩合溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、ニ氧六环、苯、こ腈的溶剂中进行，优选的溶剂是吡啶和ニ氧六环；所述的缚酸剂选自包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或包括吡啶、三こ胺的有机碱，优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三こ胺。所述的烷氧基钠(钾、锂)选自甲醇钠、こ醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的缩合剂是氢化钠或叔丁醇钠； 所述的有机溶剂优选四氢呋喃，ニ氯甲烷、こ醚、ニ氧六环、吡啶、三こ胺、(V4脂肪醇、こ腈、C1^4单卤或多卤烷烃、C1^4脂肪醚、DMF、DMS0。
7.一种抗肿瘤药物组合物，它包含权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐，以及药学上可接受的载体，它优选地为固体或液体形式。
8.ー种抗病毒药物组合物，它包含权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐，以及药学上可接受的载体，它优选地为固体或液体形式。
9.如权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的肿瘤选自食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宮、子宫内膜、卵巣、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、盐、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髄瘤。
10.如权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐在制备抗病毒药物中的应用；所述的病毒为こ型肝炎病毒或流感病毒。
全文摘要
本发明涉及下式化合物或其药用盐，所述的化合物具有如下结构，其中各基团的定义详见说明书。本发明也涉及所述化合物的制备方法。本发明进一步提供了含有所述化合物的药物组合物，本发明还涉及所述化合物在制药中的应用。本发明的化合物是一类新颖的抗病毒和抗肿瘤药剂。
文档编号C07D307/68GK102690247SQ20111007417
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月25日 优先权日2011年3月25日
发明者张明刚, 李启升, 牛春娟 申请人:上海长恒生物医药科技有限公司