专利名称：1-(芳基甲基)-喹唑啉-2，4-二酮作为parp抑制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及1-(芳基甲基)-喹唑啉-2，4- 二酮，及其作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，和抗癌药物的应用。
背景技术：
多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)催化由 NAD+ 向目标蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是对应DNA损伤修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是保证哺乳类细胞存活的重要保障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-I催化而成，虽然PARP-2和其他亚型也有这种功能。敲除PARP-I的小鼠不具备单链DNA损伤修复功能(Krishnakumar and Kraus,2010,Molecular Cell 39:8)。同时，缺失DNA同源重组功能的BRCAl或BRCA2缺失型癌细 胞在抑制ADP-核糖聚合活力的条件下对包括含钼类化疗药物，DNA甲基化类抗癌化疗药物和DNA拓扑异构酶抑制剂类等导致DNA损伤的抗癌化疗药物，或放射治疗格外敏感。临床二期试验数据显示PARP-I抑制剂olaparib (AZD2281)用于治疗晚期乳腺癌是有效的，证明了这一思路的可行性(Andrew Tutt et al. , 2009, J. Clin. Oncol 27 :18s ;Andrew Tutt etal. , 2010Lancet 376 :235 ;R. A. Dent et al.，2010J. Clin. Oncol. 28 :15s)。这一系列科学和临床试验结果显示PARP-I抑制剂能用作抗癌药物有效地治疗多种癌症。用PARP-I抑制剂来治疗癌症主要基于两种机制。其一，由于快速增长的癌症细胞DNA复制远远高于缓慢生长的正常细胞，能造成DNA损伤的药物会有选择地对癌细胞造成死亡。但由于DNA修复酶的存在，这类药物的药性不能充分发挥。因此PARP-I抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药物结合使用，由于其对DNA修复的抑制，极大地放大了 DNA损伤类抗癌药物，比如替莫唑胺(temozolamide)的药性从而产生协同效应。其二，对DNA修复有缺陷的癌细胞，比如BRCAl或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌等癌细胞，PARP-I抑制剂能独立地作为抗癌药物，直接杀死这些细胞。据统计大约10-15%的乳腺癌都有家族史遗传的因素。其中由于BRCAl或BRCA2-基因突变而引起的乳腺癌又占所有遗传性乳腺癌的15-20%。PARP-I参与DNA修复，由PARP-I抑制剂抑制DNA的修复可用于有选择地有效地治疗包括三重阴性乳腺癌在内的有遗传性DNA修复缺陷的癌症。另外PARP-I抑制剂也可能用于治疗其他细胞坏死性疾病，例如中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病等(Akinori Iwashita et al.，2004J. Pharmacol. Exp. Thera. 310 :425)。PARP-I抑制剂的活性可用PARP-I酶测定。同时，因为PARP-I抑制剂能增加DNA损伤类化疗抗癌药物例如MMS对癌细胞的细胞毒性，PARP-I抑制剂的活性也可用DNA损伤类抗癌药对癌细胞的细胞毒性实验MTT法测定。已知许多抗癌药物可诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡机制包括一系列蛋白水解酶的激活使细胞进入可逆和不可逆的凋亡状态。涉及细胞凋亡最主要的一组蛋白水解酶是Caspases。Caspases通常以没有活性的酶原状态存在于细胞内。Caspases是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白水解酶。它们的共同点是特异地水解天冬氨酸残基后的肽键。其中caspase-3,-6和_7是关键的caspases，它们能切割多种细胞中的蛋白质底物，导致细胞凋亡。细胞内的caspase活性可采用荧光标记的底物来测量。因为PARP-I抑制剂能增加DNA损伤类化疗抗癌药物例如MMS的诱导细胞凋亡作用，PARP-I抑制剂的活性也可用DNA损伤类化疗抗癌药物在癌细胞内诱导的caspase活力实验来测定。JP2007137818公开8-羟基喹唑啉-2，4-二酮衍生物作为PARP抑制剂。其中X=(CH2)n ；n = 1-4 ；Y = H，NR1R2，1,2,3,4-四氢异喹啉基，八氢异喹啉基，吡啶基，苄基等。
权利要求
1.式I的化合物，或其可药用盐或前药
2.权利要求I的化合物，其中R5和R6是氢，Ar为可被取代的苯基或吡啶基。
3.式II的化合物，或其可药用盐或前药
4.权利要求3的化合物，其中R8为取代的羰基。
5.式III的化合物，或其可药用盐或前药
6.权利要求5的化合物，其中R12是可被取代的氨基，可被取代的芳基、可被取代的碳环基、可被取代的杂环基、或可被取代的杂芳基。
7.权利要求1，3和5的化合物，其中所述化合物选自 1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-环己基哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮；1-(3_(4-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6基)哌嗪_1_羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-乙基哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-苯甲酰哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-氟苯甲酰)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-氯苯甲酰)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-溴苯甲酰)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-环戊基羰基哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-环丙基羰基哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-乙基磺酰哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-甲基羰基哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(3-(4-苯基哌啶-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮；、 I-(3-(4-苯基哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(4-氟-3-(4-环戊基羰基哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮；、I-(4-氟-3-(4-(卩比啶-2-基)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； I-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-羰基)苄基)喹唑啉-2，4_(1H，3H) 二酮； 或其可药用盐或前药。
8.权利要求I 7中任一项所述的化合物在制备治疗PARP介导的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述疾病是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性拉细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、 子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
10.权利要求9的用途，其中所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
11.权利要求10的用途，其中所述抗癌药物选自下组白消安、马法兰，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素C，博莱霉素，卡钼，喜树碱、伊立替康，托泊替康，阿霉素，表阿霉素，阿克拉霉素，米托蒽醌，elliptinium,铭托泊普，5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮，甲氛蝶吟，5-氟-2’ -去氧尿苷、氟达拉滨，nelarabine、ara_C、硫鸟嗓吟，pralatrexate、培美曲塞、轻基脲,硫代鸟嘌呤，秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇，伊沙匹隆、cabazitaxel,多西他赛，campath,Panitumumab、Ofatumumab, Avastin、赫赛汀，Rituxan, imatinib、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、sorafenib、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适，依维莫司，伏立诺他，romidepsin,他莫昔芬,来曲唑、氟维司群、mitoguazone,奥曲肽,视黄酸,舭霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
12.权利要求9的用途，其中所述药物与放射治疗联用。
13.一种药用组合物，包括权利要求I 7中任一项所述的化合物与可药用载体。
14.权利要求13的药用组合物，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
15.权利要求14的药用组合物，其中，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物白消安、马法兰，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素C，博莱霉素，卡钼，喜树碱、伊立替康和托泊替康，阿霉素，表阿霉素，阿克拉霉素，米托蒽醌，elliptinium，铭托泊普，5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮，甲氛蝶吟，5-氟-2’-去氧尿苷、氟达拉滨，nelarabine、ara-C、硫鸟嗓吟，pralatrexate、培美曲塞、轻基脲,硫代鸟嘌呤，秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇，伊沙匹隆、cabaz itaxeI，多西他赛，campath, Panitumumab、Ofatumumab, Avastin、赫赛汀，Rituxan, imatinib、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、sorafenib、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适，依维莫司，伏立诺他，romidepsin,他莫昔芬,来曲唑、氟维司群、mitoguazone,奥曲肽,视黄酸,舭霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
全文摘要
本发明提供了新颖的1-(芳基甲基)-喹唑啉-2，4-二酮由式I所示其中Ar，R1-R6为本文所定义。式I的化合物是PARP抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗由PARP活性异常而导致的疾病，例如癌症。
文档编号C07D487/04GK102731416SQ20111008247
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月1日 优先权日2011年4月1日
发明者刘丽军, 吴利珍, 江洋珍, 王国相, 田野, 董海军, 蔡遂雄, 许庆兵, 鲍庆立 申请人:南京英派药业有限公司