专利名称：5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺。
背景技术：
5-氨基取代基-异噁唑类化合物是一类重要的含氮五元杂环化合物，作为医药、农药等领域的一种重要有机合成中间体，其应用价值很大。例如5-氨基甲基-异卩惡唑和5-氨基丙基-异卩惡唑目前在骨质疏松症新药开发(Bioorganic MedicinalChemistry Letters 14(2004)2543-2546)和抗肿瘤类疾病的新药开发(W02004/33440，US2004/147559, US2004/106794, W02005/68460)中得到广泛应用。近年来，5-氨基取代基-异噁唑类化合物在新药研发领域的研究和应用日渐活跃，但是目前还没有比较好的制备5-氨基取代基-异噁唑类化合物的有效方法，特别是通用的合成方法。Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 2543-2546 提供了制备 5-氨甲基-异噁唑的方法5_溴甲基异噁唑与叠氮化钠反应得到5-叠氮甲基异噁唑，后者用三苯基磷还原生成5-氨基取代基-异噁唑。该方法用到叠氮化钠，叠氮化钠具有爆炸性，反应操作比较危险；同时该方法不具有普遍性，无法制备其它的5-氨基取代基-异噁唑类化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-氨基取代基-异噁唑类化合物的制备方法中，不具备通用性，且操作危险，不适于工业化等缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其盐的合成工艺。本发明的合成工艺产率高，后处理简单，适于工业化，且具备通用性。因此，本发明涉及一种如式5所示的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺，其包含下列步骤将化合物4进行肟的还原反应，即可；
权利要求
1.一种如式5所示的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成エ艺，其包含下列步骤将化合物4进行肟的还原反应，即可；
2.如权利要求I所述的エ艺，其特征在于所述的酸式盐为化合物5与无机酸形成的盐。
3.如权利要求I所述的エ艺，其特征在于所述的肟的还原反应包含下列步骤溶剂中，在铝汞齐的作用下，将化合物4进行肟的还原反应，即可。
4.如权利要求3所述的エ艺，其特征在于所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂和/或こ醇和水的混合溶剤；其中，甲醇或こ醇与水的体积比为4 : I I : I;所述的铝汞齐为新制的铝汞齐，其中铝与氯化亚汞的摩尔比为100 : I 200 : I;铝汞齐的用量为化合物4的摩尔量的2 5倍；所述的还原反应的时间通过检测反应完全为止；所述的还原反应的温度为20 40°C。
5.如权利要求I所述的エ艺，其特征在于所述的化合物4由下列方法制得将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可；
6.如权利要求5所述的エ艺，其特征在于所述的羟胺盐为盐酸羟胺。
7.如权利要求5所述的エ艺，其特征在于所述的成肟反应包含下列步骤溶剂中，在强碱弱酸盐的作用下，将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可；其中，所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂和/或こ醇和水的混合溶剤；其中，甲醇或こ醇与水的体积比为4 I I I ;所述的强碱弱酸盐为醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；所述的强碱弱酸盐的用量为化合物3的摩尔量的I 2倍；所述的羟胺盐的用量为化合物3的摩尔量的I 2倍；所述的成肟反应的时间通过检测反应完全为止；所述的成肟反应的温度为60 90°C。
8.如权利要求5所述的エ艺，其特征在于所述的化合物3由下列方法制得将化合物2和格式试剂R-MgX进行如下所示的缩合反应，即可；
9.如权利要求8所述的エ艺，其特征在于X为Br或I;所述的缩合反应包含下列步骤无水有机溶剂中，将化合物2和格氏试剂R-MgX进行缩合反应，即可；其中，所述的无水溶剂为无水四氢呋喃和/或无水こ醚；其中，所述的格氏试剂R-MgX的用量为化合物2的摩尔量的I I. 5倍；所述的缩合反应的时间通过检测反应完全为止；所述的缩合反应的温度为-78°C 25°C。
10.如权利要求8所述的エ艺，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得将化合物I和N，O- ニ甲基羟胺盐进行如下所述的缩合反应，即可；
11.如权利要求10所述的エ艺，其特征在于所述的N，0-ニ甲基羟胺盐为N，0-ニ甲基羟胺盐酸盐；所述的缩合反应包含下列步骤有机溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将化合物I和N，0-ニ甲基羟胺盐进行缩合反应，即可；其中，所述的有机溶剂为N，N-ニ甲基甲酰胺、こ酸こ酷、ニ氧六环、四氢呋喃和ニ氯甲烷中的ー种或多种；有机溶剂与化合物I的体积质量比为10 20ml/g ;所述的碱为有机碱；所述的碱的用量为化合物I的摩尔量的I 2倍；所述的缩合剂为I-こ基-3-(3- ニ甲胺丙基)碳ニ亚胺，1,3- ニ环己基碳ニ亚胺、六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-I-氧基三(ニ甲氨基)磷、六氟磷酸苯并三唑-I-氧基三(ニ甲氛基)憐、(3H-1, 2, 3_ ニ唑并[4,5_b]卩比唳-3-氧基)ニ-1_卩比略烧基六氣憐酸盐、漠代三(ニ甲基氨基)磷六氟磷酸盐、氯-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯和溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯中的ー种或多种；所述的缩合剂的用量为化合物I的摩尔量的I 2倍；所述的N，0- ニ甲基羟胺盐的用量为化合物I的摩尔量的I 2倍；所述的制备化合物2的缩合反应的时间以通过检测反应完全为止；所述的制备化合物2的缩合反应的温度为0 30°C。
全文摘要
本发明公开了一种如式5所示的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的制备方法，其包含下列步骤将化合物4进行肟的还原反应，即可；其中，R为C1～C6直链烷基、C1～C6支链烷基、C6～C10芳香基或C1-C6杂环芳香基，其中杂原子为N，O或S。本发明的制备方法产率高，后处理简单，适于工业化，且具备通用性。
文档编号C07D261/08GK102775365SQ20111012019
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者凌青, 沈广霞, 黄乾历 申请人:无锡立诺康医药科技有限公司