专利名称：一种合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工艺方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工艺方法。
背景技术：
咪唑在生化和药化中都很重要，例如组氨酸是人体必需的氨基酸之一，其脱酸产物-组织胺具有降低血压、收缩子宫等作用，应用于医药上。组氨酸、组织胺都是咪唑类化合物。又如治疗甲状腺机能亢进的他巴唑，新麦卡唑，抗真菌药克霉唑等都是咪唑衍生物。4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯作为一类重要的咪唑化合物，不仅是一种有用的合成中间体，并且在医药、农药等领域具有较高应用价值。例如4-苯基-5-羧酸咪唑目前在霍金氏病、淋巴细胞性白血病、睾丸癌类新药开发(US2003/100576，US2005/14765)中得到了广泛应用。近年来，4-芳基-5-羧酸咪唑的酯类衍生物在新药研发领域的研究和应用中日显活跃(US2008/45542)。4-芳基-5-羧酸咪唑的有机合成方法研究对于新医药研发具有重要意义。已有的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的合成方法的报道如下
权利要求
1.ー种合成如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的エ艺方法，其包含下列步骤在甲酸或甲酸的水溶液中，将化合物2和甲酰胺进行关环反应，即可；
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于R中，所述的C6 Cltl芳香基为苯基；和/或，R’中，所述的C1 C5烷基为こ基。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的关环反应的温度为100°C 135°C。
4.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的甲酰胺的用量为化合物2的摩尔量的2 5倍。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的甲酰胺的用量为化合物2的摩尔量的3 4倍。
6.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的关环反应的时间通过检测反应完全为止。
7.如权利要求I所述的方法，其特征在于关环反应结束后，进行下述后处理方法将反应液加水和有机溶剂稀释，用无机碱调pH至7 8,析出固体,将固体过滤,水洗,干燥，即可；其中，所述的有机溶剂为本领域常规的极性溶剂；所述的有机溶剂与水的体积比为I: I I : 6。
8.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得将化合物I进行羰基的a -氢的氯代反应，即可；
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的氯代反应包含下列步骤干燥有机溶剂中，将化合物I和ニ氯化砜进行氯代反应，即可；其中，所述的干燥有机溶剂为ニ氯甲烷、四氢呋喃、ニ氧六环、こ醚、石油醚、こ酸こ酷、正己烷、氯仿和环己烷中的ー种或多种；所述的ニ氯化砜的用量为化合物I的摩尔量的I 2倍；所述的氯代反应的时间以通过检测反应完全为止；所述的氯代反应的温度为10 40°C。
10.ー种合成如式4所示的4-芳基-5-羧酸咪唑的エ艺方法，其包含下列步骤 (1)按照权利要求I 9任一项所述的制备方法制得化合物3； (2)将步骤(I)所得化合物3进行酯的水解反应，即可；
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的酯的水解反应包含下列步骤反应温度为55 75°C，有机溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物3进行酯的水解反应，即可；其中，所述的有机溶剂为こ醇、丙酮、ニ氧六环、四氢呋喃和甲醇中的ー种或多种；所述的无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的ー种或多种；所述的无机强碱的用量为化合物3的摩尔量的I 4倍；所述的酯的水解反应的时间通过检测反应完全为止；所述的酯的水解反应的温度为60。。 65°C。
全文摘要
本发明公开了一种如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的制备方法，其包含下列步骤在甲酸或甲酸的水溶液中，将化合物2和甲酰胺进行关环反应，即可；其中，R为C6～C10芳香基或C1-C6杂环芳基，杂原子为N，O或S；R’为C1～C5烷基；关环反应的温度为100℃～140℃；所述的甲酰胺的摩尔量多于化合物2；所述的甲酸的重量为化合物2的1～5倍；所述的甲酸的水溶液的质量浓度为85％～98％；所述的甲酸水溶液的重量为化合物2的1～5倍。
文档编号C07D233/90GK102775354SQ201110120190
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者凌青, 沈广霞, 黄乾历 申请人:无锡立诺康医药科技有限公司