专利名称：一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氟尿嘧啶类药物中间体合成的新方法。
背景技术：
据世界卫生组织报告，全球总人口 60亿中肿瘤患者2000万，发病率约为3. 3%。，肿瘤患者的年均死亡率为12%。我国卫生部的统计资料也表明我国现有肿瘤患者450万， 每年还约增加200万人。肿瘤的全国发病率约在1.64%。。我国每年因肿瘤死亡的人数约有130万人，死亡率为23%，高于全球肿瘤年均死亡率12%。另据中国肿瘤网最近公开统计报导，不到20年的时间，我国肿瘤发病率上升69%，死亡率增长了四％，前者大于后者， 导致现有肿瘤人数将年年递增。预计2010年中国肿瘤患者人数将达600万人。肿瘤已成为导致我国人口死亡的重要病种之一。自从1957年5-氟尿嘧啶(5_FU)问世以来，在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。但是它的主要缺点是脂溶性小，口服吸收困难，毒副作用较大。为此多年来人们对5-氟尿嘧啶进行了大量的修饰工作。
发明内容
本发明的目的是针对现在5-氟尿嘧啶过去的修饰工作进行的补充，提供一种新的5-氟尿嘧啶类药物中间体。本发明采用的技术方案是一种如式 I 所示的氟尿嘧啶-1-甲醛(5-fluoro-2，4-dioxo-dihydropyrimid ine-1 (2H)-carbaldehyde)
权利要求
1. 一种如式I所示的5-氟尿嘧啶-1-甲酸
2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法，其特征在于所述方法为式 II所示的5-氟尿嘧啶和35 40wt%的甲醛水溶液在反应溶剂A中，在20-100°C下反应， 所述反应溶剂A为DMF、水、乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜或吡啶中的一种或两种以上的混合，TLC跟踪检测至反应完全，反应液冷却后蒸除溶剂，再加入过量的氧化剂A和反应溶剂B，所述反应溶剂B为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、卩比啶、乙腈、二甲基亚砜或N，N- 二甲基甲酰胺，跟踪监测至反应完全，得氧化反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述氧化剂A为二氧化锰、三氧化铬、丙酮、氯酸钾、溴酸钾、双氧水或过氧乙羧酸，所述式II所示的5-氟尿嘧啶和甲醛水溶液中的甲醛的物质的量之比为1 1-10;
3.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法，其特征在于所述方法为 式II所示的5-氟尿嘧啶溶于有机溶剂D中，所述有机溶剂D为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲苯或二甲苯，加入过量的甲酸和过量的催化剂B，加热至 100-150°C进行反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述催化剂B为氧化锌或硅胶。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述5-氟尿嘧啶与甲酸的物质的量之比为 1 1 10。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述催化剂B为氧化锌，所述5-氟尿嘧啶与催化剂B的物质的量之比为1 1 3。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述催化剂B为硅胶，所述催化剂B的质量用量以5-氟尿嘧啶的物质的量计为100-600mg/mmol。
7.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法，其特征在于所述方法为式 II所示的5-氟尿嘧啶溶于聚乙二醇中，加入过量的甲酸，加热至100-150°c进行反应，TLC 跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述聚乙二醇的体积用量以5-氟尿嘧啶的质量计为10 50mL/g。
8.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法，其特征在于所述方法为5-氟尿嘧啶溶于四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，加入过量的甲酸和过量的N，N-二环己基碳二亚胺，室温下反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-ι-甲醛。
9.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛用于合成含5-氟尿嘧啶结构的席夫碱类化合物。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛用于合成卡莫氟。
全文摘要
本发明公开了一种5-氟尿嘧啶类药物中间体5-氟尿嘧啶-1-甲醛。并公开了其制备方法。制备方法利用低毒的有机溶剂作溶剂，可以在短时间内完成反应，并有较高的反应收率。原料的转化率最高达到90％以上，产物收率最高可达80％，产物易于纯化。本发明提供的5-氟尿嘧啶-1-甲醛可用于合成含5-氟尿嘧啶的席夫碱类化合物和含5-氟尿嘧啶的前药卡莫氟。
文档编号C07D239/553GK102229571SQ201110121220
公开日2011年11月2日 申请日期2011年5月11日 优先权日2011年5月11日
发明者周书光, 徐静, 晁国库, 熊静, 王璐, 黄祖胜 申请人:温州大学