专利名称：作为5-HT<sub>2C</sub>受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*的制作方法
作为5-HT2e受体激动剂的6-取代的2，3，4，5-四氢-1 H-苯
并[d]氮杂萆本申请是申请号为200580005788. 4 (PCT/US2005/005418)、申请日为 2005 年 2 月
18日的发明专利申请的分案申请。神经递质血清素(5-羟色胺，5-HT)由于具有至少七种受体的异源群体而产生了丰富的药理学。血清素5-HT2种进一步再分成至少三种亚型，命名为5-HT2A，5-HT2B，和 5-HT2C。已经分离和检定了 5-HT2C受体(Julius，等人，美国专利U. S. 4，985，352)，并报告了缺乏5-HT2。受体的转基因小鼠显示癫痫发作和进食障碍，引起食物消耗的增加(Julius 等人，美国专利No. 5，698，766)。5_HT2C受体也被与各种其它神经系统紊乱相联系在一起， 包括肥胖(Vickers 等人，Psychopharmacology, 167 :274_28(^200；3))，食欲过盛 CTecott 等人，Nature，374 :542-546(1995))，强迫性强制障碍(Martin 等人，Pharmacol. Biochem. Behav. ,71 :615(2002) ；Chou-Green 等人，Physiology & Behavior, 78 :641-649 (2003)), 抑郁症(Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II，29 :49-61(1998))，焦虑 (Curr· Opin. Invest. Drugs 2(4)，p. 317(1993))，物质滥用，睡眠障碍(Frank 等人， Neuropsychopharmacology 27 :869-873 Q002))，热潮红(hot flashes) (EP 1213017 A2)， ^if (Upton ^A, Eur. J. Pharmacol. , 359 33 (1998) ；Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry，37 :21_3(K2002))，和性腺机能减退(Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4)，p. 317(1993))。已经公开了作为有效的治疗法的某些取代的2，3，4，5-四氢-IH-苯并[d]氮杂革· 化合物，例如US 4，265, 890描述了某些取代的2，3，4，5_四氢-IH-苯并[d]吖庚固化合物作为多巴胺能受体拮抗剂用作抗精神病药和止吐药，除了别的以外。EP O 285 287描述了某些取代的2，3，4，5_四氢-IH-苯并[d]吖庚因化合物作为治疗胃肠运动性障碍试剂，除了别的以外。WO 93/03015 和 WO 93/04686 描述了某些取代的 2，3，4，5-四氢-IH-苯并[d]吖庚因化合物作为α -肾上腺素能受体拮抗剂，用作治疗高血压和心血管疾病的试剂，其中血管阻力方面的改变是优选的，除了别的以外。WO 02/074746 Al描述了某些取代的2，3，4，5_四氢-IH-苯并[d]吖庚因化合物作为5-HT2。激动剂，用于治疗性腺机能减退、肥胖、食欲过盛、焦虑、抑郁症、睡眠障碍，除了别的以外。WO 03/006466 Al描述了某些取代的三环六氢氮杂革并吲哚和二氢吲哚化合物作为5-羟色胺配体，因此它们可有效用于治疗其中需要调节5-HT活性的疾病。高亲合性5-HT2。受体激动剂将提供为上述与5-HT2。受体有关的障碍提供有效的治疗，这些障碍包括肥胖，食欲过盛，强迫性/强制障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和性腺机能减退。高亲合性5-HT2。受体激动剂即也是5-HT2。受体选择性的， 将提供没有与目前的治疗有关的不合需要的不利结果的治疗益处。在设计5-HT2。激动剂中实现对5-HT2e受体的选择性，特别是相对于5-HT2A和5-HT2B受体的5-HT2e受体选择性，被证明是困难的。已知5-!11^受体激动剂与成问题的致幻不利结果有关。(Nelson等人，Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharm. ,359 :1-6(1999))。已知 5_HT2B 受体激动剂与心血管相关的不利作用相关，比如心脏瓣膜病(V. ktola等人，Mol. Pharmacology,63 1223-1229 (2003)，且引用其中作为参考)。先前提及的作为潜在治疗的取代的2，3，4，5-四氢-IH-苯并[d]氮杂革化合物
主要列举了它们作为α肾上腺素能和/或多巴胺能调节剂的用途。肾上腺素能调节剂常常与心血管疾病的治疗相关(Frishman，Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39 7-16(1999))。多巴胺能受体主要针对精神分裂症和帕金森病的治疗(Seeman，Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences，15 :264-270 (1994))。本领域技术人员将理解对这些及其它生理学重要的受体的选择性也通常是对于如上所述与5-HT2。相关的障碍的特异疗法的治疗的优选特征。本发明提供了式I的选择性5-HT2。激动剂化合物
权利要求
1.式I的化合物或其药学可接受的盐
2.按照权利要求1的化合物，其中L是亚甲基。
3.按照权利要求1的化合物，其中L是甲基-亚甲基。
4.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其中R15是Ar2。
5.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其中R15是Wi2。
6.药物组合物，其包含作为活性组分的按照权利要求1至5中任一项的化合物及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.按照权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于治疗选自下列病症的药物中的用途肥胖症，食欲过盛，强迫性/强制性障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和 /或性腺机能减退。
8.按照权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于治疗选自下列病症的药物中的用途肥胖症，强迫性/强制性障碍，焦虑症或抑郁症。
9.权利要求7或8的用途，其中哺乳动物是人。
全文摘要
本发明提供了式I的6-取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂作为选择性的5-HT2C受体激动剂，用于治疗5-HT2C相关的病症，包括肥胖症、强迫性/强制病症、抑郁症和焦虑症其中R6是-C≡C-R10，-O-R12，-S-R14，或-NR24R25；其它取代基如说明书所定义。
文档编号C07D409/12GK102311387SQ20111018207
公开日2012年1月11日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月25日
发明者A·C·威廉斯, A·S·德奥, A·辛, C·S·加尔卡, C·S·西德姆, F·维克托尔, J·G·阿伦, K·布赖纳, M·A·马丁尼斯-格劳, M·J·罗德里格斯, M·P·科亨, M·P·马扎内茨, M·R·赖因哈德, M·W·蒂德维尔, R·G·康维, R·R·罗思哈尔, S·A·博伊德, S·L·赫尔曼, W·-M·李, 张德仪 申请人:伊莱利利公司