专利名称：一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法
技术领域：
本发明涉及2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法。如下所述的2 β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是合成新型β内酰胺酶抑制剂_他唑巴坦的主要中间体之一。他唑巴坦是一种广谱高效的β内酰胺酶的抑制剂，由日本大棚药品公司研制开发，因其优异的应用性能、高副作用下、抑制活性强以及稳定性高，被评为最有前途的β内酰胺酶抑制剂，但是由于其合成步骤较长，合成技术复杂，至今仍是药物合成研究的热点。2β_三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是他唑巴坦合成过程中最关键的中间体之一如下结构式，由于此步骤反应的收率一直很低，所以它的改进空间很大。目前国内外对它的研究很多，其传统的合成为叠氮化物的环加成反应，常用的环加成试剂主要有两种， 即乙炔和醋酸乙烯酯，而炔化生产用乙炔，其优点是乙炔廉价易得，并且人们对此反应的研究也很多，但反应需要在高压釜中进行，而且使用了高危险性的原料叠氮化物以及易燃易爆气体乙炔，使反应存在危险性，且市场周期也很长。
权利要求
1. 一种2β_三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特别征在于它由以下四步反应制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物
2.如权利要求1所述的一种2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特征在于所述第一步反应的温度在3(T13(TC，反应时间为广5. Oh，化合物(I): 2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0. 98 1. 5，溶剂为甲苯，反应生成化合物(II)，回收甲苯至干，加入二氯甲烷，再转入第二步反应。
3.如权利要求1所述的一种2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特征在于第二步反应的温度为-25 15°C，反应时间为广IOh.化合物(II)氢溴酸亚硝酸钠的摩尔比=1:广5:广5或化合物(II):溴化铜的摩尔比=1:广2，溶剂为二氯甲烷，反应生成化合物(III)。
4.如权利要求1所述的一种2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特征在于第三步反应中，将第二步有机相在阴离子树脂吸附作用下，反应温度-1(T9(TC，反应时间广32. Oh，与三氮唑进行缩合反应，得到化合物(IV)，然后利用以下步骤提纯化合物 (IV)过滤、加水、分层、有机相减压回收、加入甲醇或者乙醇进行结晶、过滤，干燥后得固体化合物(IV)。
5.如权利要求1所述的一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法， 其特征在于第三步反应中，化合物(III):阴离子树脂交换容量1Η-1，2，3-三氮唑的摩尔比=1:广5:广30，有机相溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、丙酮、乙醇，温度为-1(T9(TC，反应时间为1 32h。
6.如权利要求1所述的一种2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特征在于第四步反应中，将化合物(IV)在-1(T3(TC反应0. 5 10. 0h，在高锰酸钾和硫酸催化剂的作用下，氧化得到化合物(V)。
7.如权利要求1所述的一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特征在于第四步反应中，化合物(IV):高锰酸钾浓硫酸的摩尔比=1:广5:0.0广1。
8.如权利要求1所述的一种2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特征在于在所述第四步反应中，溶剂选自二氯甲烷、水、乙酸。
9.如权利要求1所述的一种2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，其特征在于第四步反应中的产物用以下方法提纯用双氧水去除颜色、分层、水相用二氯甲烷提取，合并有机相，减压蒸馏，再加入甲醇或者乙醇进行结晶，离心甩干得白色固体化合物 (V)。
全文摘要
本发明提供了一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，它由四步反应制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，其中采用了氢溴酸与亚硝钠或溴化铜做溴化剂等手段，特别是用阴离子树脂吸附生成溴离子，副产物是水，既安全又环保，而且树脂可以重复使用，特别是能够明显提高反应摩尔收率，可达75%以上，用二氯甲烷、水、少量冰乙酸，特别是催化量的浓硫酸，代替大量的冰乙酸做溶剂,去除大量的冰乙酸。本发明工艺独特、产品质量稳定、工艺条件温和、易于控制，割除了传统的叠氮化反应以及炔化反应，降低了生成成本，大大减少了环境污染，无需特殊设备，适合工业化大规模生成。
文档编号C07D499/87GK102304139SQ20111019432
公开日2012年1月4日 申请日期2011年7月12日 优先权日2011年7月12日
发明者仇诗军, 刘雨林, 张祥明, 柴建华, 魏海鹏 申请人:景德镇市富祥药业有限公司