专利名称：通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成和生物医药领域，尤其涉及一类新型的通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用。
背景技术：
两亲性嵌段共聚物胶束由具有亲水性片段和疏水性片段组成，在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小、粒度分布窄、结构稳定、载药范围广、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点。嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为难溶性抗肿瘤药、降压药、抗菌药、基因治疗药等药物载体，已受到广泛关注。用其作为抗肿瘤药物载体不仅能提高疗效、降低毒副作用，还能有效改善抗肿瘤药物的多药耐药性(MDR)。因此嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景。基于这一思路，近年来有关嵌段高聚物载体材料的研究非常热，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA高聚物，以及多臂型、星型Anaii高聚物等。特别是具有两亲性特性的高聚物，在一定条件下，在溶液中自组装成为胶束结构的纳米粒子，中间是疏水的核，周围是亲水的壳，难溶性化合物如果能够稳定地分布在疏水核中，就可以被有效增溶。除胶束结构外，两亲性嵌段聚合物还可以用来稳定固体纳米粒子和乳剂等等，由于其结构明确，纯度高，一般具有比小分子表面活性剂低的临界胶束浓度，所以体内应用毒性较小，被认为是药物纳米制剂较为理想的材料之一。目前传统的纳米制剂的合成和筛选往往脱离具体药物的结构，具有盲目性。其合成方法繁琐，很难获得系统的组合材料库以备筛选。所以尽管有大量的研究，但真正有临床应用价值的只有PLA和PEG。理想的情况应该是针对特定的一个或一类化合物结构，为其量身订做制剂材料，并对材料的结构、组成、分子量等进行系统的筛选和优化，才能最有效的建立稳定的药物分子分散体系。
发明内容
本发明的目的在于基于聚乙二醇的亲水性和聚乳酸的疏水性的思路，提供了一类新型的通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用。由该类嵌段共聚物自组装而成的胶束可用于药物运输载体。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的第一方面，本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物M，其结构式如式(I)所示
权利要求
1.中两亲性嵌段共聚物M，其特征在于，其结构式如式(I)所示
2.一种制备如权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物M的方法，其特征在于，包括如下步骤分别制备亲水化合物和疏水化合物；之后取亲水化合物、疏水化合物和氧化剂在卤代烃溶剂中进行混合，即得所述两亲性嵌段共聚物M。
3.如权利要求2所述的两亲性嵌段共聚物M的制备方法，其特征在于，所述步骤c具体为分别取亲水化合物和疏水化合物的二氯甲烷溶液，混合均勻旋除二氯甲烷，残留物用I2的二氯甲烷溶液溶解、反应；其中，所述的亲水化合物、疏水化合物和I2的摩尔比为1 1 10 1 20。
4.一种亲水化合物E4，其特征在于，其结构式如式(IV)所示
5. 一种制备如权利要求4所述的亲水化合物Ε4的方法，其特征在于，包括如下步骤a、E2的合成，在碱性条件下，取3，5-二硝基苯甲酰氯与PEG进行酰化反应，得化合物b、E3的合成，用氢气将步骤a制得的化合物E2中的硝基还原为氨基，得化合物E3；c、E4的合成，在缩合剂作用下，将步骤b制得的化合物E3与酸反应，得所述亲水化合物E4。
6.如权利要求5所述的亲水化合物E4的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体为以DCM做溶剂，末端为氨基的PEG在NEt3的作用下，和El在0°C下反应，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得红褐色液体产品；其中，所述的PEG、NEt3和El的摩尔比为1 1.4 1.5 1.5 4;所述步骤b具体为以甲醇做溶剂，E2在Pd的质量百分比含量为10%的Pd/C催化剂和吐的作用下反应，温度为30°C，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，硅藻土滤除Pd/C，得红褐色液体产品；其中，所述的E2和Pd/C的质量比为1 0.15 0.2;所述步骤c具体为以DCM做溶剂，控制温度0°C，先用EDCl、HOBt把4-(三苯巯基)丁酸活化完全，以活化后的物质和E3在30°C下作用；TLC跟踪至反应完全，反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得红褐色液体产品；其中，所述的EDCl、H0Bt、4-(三苯巯基)丁酸和E3的摩尔比为3. 6 3. 6 3 5 1。
7.一种疏水化合物P1，其特征在于，其结构式如式(V)所示
8.一种制备如权利要求7所述的疏水化合物Pl的方法，其特征在于，包括如下步骤a、Z2的合成，在缩合剂作用下，5-氨基间苯二甲酸上的羧基和氨基反应得化合物Z2；b、Pl的合成，在碱性条件下，步骤a制得的化合物Z2上的氨基与酰氯反应得所述疏水化合物Pl。
9.如权利要求8所述的疏水化合物Pl的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体为以DMF做溶剂，控制温度0°C，先用EDCl、HOBt把Zl活化完全，以活化后的物质和2-(三苯巯基)乙胺，在30°C下作用；TLC跟踪至反应完全，反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色泡沫状固体产品；其中，所述的EDCl、H0Bt、2-(三苯巯基)乙胺和Zl的摩尔比为 2. 4 2. 4 3 1 ；所述步骤b具体为以DCM做溶剂，Z2在NEt3的作用下，和烷基酰氯在0°C下反应，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色泡沫状固体产品；其中，所述的Z2、NEt3和烷基酰氯的摩尔比为1 3 2。
10.一种疏水化合物P2，其特征在于，其结构式如式(VI)所示
11.一种制备如权利要求10所述的疏水化合物P2的方法，其特征在于，包括如下步第一步，制备化合物Z4，具体如下a、Z3的合成，化合物Z2与丁二酸酐在有机溶剂中反应得化合物Ti；b、Z4的合成，在缩合剂作用下，步骤b中制得的化合物与丙炔胺反应得化合物Z4；第二步，制备化合物A3，具体如下a、A2的合成，Al与氯乙酰氯反应得化合物A2，所述Al的结构式如式(VII)所示
12.如权利要求11所述的疏水化合物P2的制备方法，其特征在于，第一步中，步骤a具体为以CHCl3做溶剂，Z2和丁二酸酐在常温下反应，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色泡沫状固体产品；其中，所述的Z2和丁二酸酐的摩尔比为1 1. 5 2 ；步骤b具体为以DCM做溶剂，控制温度0°C，先用EDCl、HOBt把Ti活化完全，以活化后的物质和丙炔胺在30°C反应；TLC跟踪至反应完全，反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色泡沫状固体产品；其中，所述的EDCl、H0Btj3和丙炔胺的摩尔比为1.2 1. 2 1 4 ；第二步中，所述步骤a具体为以DCM做溶剂，Al在NEt3的作用下，和氯乙酰氯在0°C下反应，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得淡黄色油状液体产品；其中，所述的八1、陬、和氯乙酰氯的摩尔比为1 6 10;步骤b具体为以DMSO做溶剂，A2和NaN3在常温下反应，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得淡黄色油状液体产品；其中，所述的A2和妝队的摩尔比为1 5 10;第三步具体为将 Α和A3溶于适量THF，体系多次抽充氮气，加氮气球，使反应在氮气保护下进行；将无水CuSO4固体和VcNa混合，抽真空，加入去离子水震荡得黄色悬浊液，再注入反应体系中，室温反应；反应结束后，加入适量DCM萃取体系，水洗后无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得白色泡沫状固体；其中，所述的Z4、A3、CuSO4和VcNa的摩尔比为1 1 0.6 2 3。
13. 一种疏水化合物P3，其特征在于，其结构式如式(VIII)所示
14. 一种制备如权利要求13所述的疏水化合物P3的方法，其特征在于，包括如下步骤a、B2的合成，Bl与丁二酸酐反应得B2，所述Bl的结构式如式(IX)所示
15.如权利要求14所述的疏水化合物P3的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体为以DMF做溶剂，Bl在DMAP的作用下，和丁二酸酐在室温反应；TLC跟踪至反应完全；反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色粘稠的液体产品；其中，所述的Bi、DMAP和丁二酸酐的摩尔比为1 5 1 2;所述步骤b具体为以DMF做溶剂，控制温度0°C，先用EDCl、HOBt把B2活化完全，以活化后的物质和Z2在30°C反应；TLC跟踪至反应完全，反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色泡沫状固体产品；其中，所述的EDCl、H0Bt、B3和Z2的摩尔比为3. 6 3. 6 3 1。
16.一种如权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物M在制备药物运输载体中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述药物为难溶于水的药物。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述难溶于水的药物为紫杉醇、榄香烯或喜树碱。其中，k为1 100中的任意一个整数；
全文摘要
本发明公开了通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用，还公开了合成该共聚物的亲水化合物、疏水化合物及其制备方法。该共聚物M结构式如下式所示本发明是通过分别取亲水化合物、疏水化合物和氧化剂，在卤代烃溶剂中进行混合，制得所述两亲性嵌段共聚物M。该共聚物M可作为药物运输载体；所述药物为难溶于水的药物。本发明化合物合成原料简单易得，合成过程均为常规反应，反应条件温和，可以大量制备；由该类嵌段共聚物自组装而成的胶束可用于药物运输载体。
文档编号C07C323/60GK102558535SQ201110418589
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者徐宇虹, 杨双, 杨晴来, 沈玉梅, 蔡良珍, 郭勋祥, 龚兵 申请人:上海交通大学, 华东理工大学