专利名称：氨磷汀的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的制备方法，特别是涉及一种氨磷汀的制备方法。
背景技术：
氨磷汀属于一种注射剂，可作为肿瘤放疗或细胞毒性化疗的辅助治疗剂。该药物为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用该药物，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，并且不降低化疗药物的疗效。放疗前应用该药物可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。截止目前，据相关文献报道，合成氨磷汀的方法主要有以下两种
第一种以2-氨基乙醇为原料，经两步反应氯化得到2-氯乙胺盐酸盐，然后在碳酸钠的作用下得到恶唑烷酮4，在氢化钠和DMF溶剂中与3-溴丙基异吲哚林反应得到5，5，经在氢溴酸下两步溴化得到7，7，7，7再与硫代磷酸钠反应得到S-2- (3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸即氨磷汀。该合成路线反应步骤繁多，并且收率较低，所需要的试剂氢化钠碱性强，对反应设备的腐蚀性较大，具有一定程度的危险性。并且成本高，不适于工业化规模生产。第二种以1，3-丙二胺为原料，与环氧乙烷在0 5°C下反应得到9，9 ;9，9经氢溴酸溴化得到10，10，在DMSO中与硫代磷酸钠反应得到S-2- (3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸即氨磷汀，以环氧乙烷计总收率仅为四.4%。该方法以1，3-丙二胺为原料，经缩合、溴化、 成盐制的中间体(2- (3-氨丙基氨基)乙基溴氢溴酸盐，收率为5. 5% 70%，且溴化温度高为150°C，要求溴化剂使用过量达数十倍，反应时间长达48小时，不易控制；并且所产出溴化产物氧化严重，颜色深，收率低，对设备要求高。
发明内容
本发明的目的是针对现有氨磷汀合成工艺存在的收率低、反应时间长、不易控制等不足之处，提供一种改进后的氨磷汀制备方法。通过本发明技术方案合成氨磷汀，其收率较高、反应时间较短，并且成本低、易于控制。为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为
本发明提供一种氨磷汀的制备方法，所述制备方法包括以下步骤
a、铵盐的制备首先将基本原料N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸，N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1 1. 5 3，浓盐酸滴加完后，在15 80°C的条件下反应30 60min，反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶，析晶后进行干燥，干燥后得到N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐；
b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐的制备
将步骤a所得产物N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入氯化剂，并滴加催化剂进行搅拌回流，氯化剂与N- (2-羟乙基)_1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为3 8 :1，催化剂与N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为 0. 01 0. 2 :1，然后在100 110°C的条件下反应3 他，反应结束后，待反应溶液澄清时， 冷却到75 80°C，冷却后减压蒸馏3 4h，蒸出过量的氯化剂，蒸馏后将反应溶液冷却至 20 40°C ；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤，然后进行干燥，干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶，重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1. 5 2小时，并加入活性炭进行脱色，再次进行回流30 60分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3 2/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2-(3 氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐；
c、硫代磷酸钠的制备按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；
d、氨磷汀的制备首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 8 1. 3倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 7 2. 5倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 2 0. 5倍；
将步骤b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量0. 8 2. 5倍的纯化水中，溶解后将所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，在 15 25°C条件下，将恒压漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2 池，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b 所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量0.4 1.5倍的无水乙醇，在0 5°C的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量0. 8 5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量2 8%的活性炭进行脱色，脱色时间为30 40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0°C、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为6 他，最后过滤得到产品氨磷汀。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤a中所述浓盐酸的质量百分浓度为30 39%。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤a中所述浓缩后用乙醇进行析晶，其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的5 10倍。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤a中所述干燥是在烘箱内进行干燥，干燥温度为40 60°C，干燥时间为4 》1。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述氯化剂为三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷或三氯化磷；所述催化剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，其冷冻温度为O -6 °C，冷冻时间为2 池。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述干燥是采用烘箱进行干燥，干燥温度为50 60°C，干燥时间为5 他；所述用甲醇进行重结晶，其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的2 5倍。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述加入活性炭进行脱色，活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的2 5%。根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤c中所述硫代磷酸钠的常规制备方法为将氢氧化钠溶解到纯水中，纯水的加入量是氢氧化钠重量的3倍，充分溶解后的氢氧化钠溶液倒入反应容器中，在不断搅拌的条件下，滴加占氢氧化钠重量0. 7 1倍的三氯硫磷，2h 内滴加完三氯硫磷，然后在72 80°C的条件下，反应2 3h，反应结束后将其所得反应产物进行冷冻，冷冻温度为-1 _5°C，冷冻时间为10 15小时，冷冻后进行过滤，将过滤后所得母液溶解到占母液重量0. 7 1倍的纯化水中，在60 50°C条件下进行完全溶解，溶解后加入活性炭进行脱色，将脱色后所得母液进行冷冻，冷冻温度为-1 _5°C，冷冻时间为10 15小时，冷冻后得到硫代磷酸钠。根据上述的氨磷汀的制备方法，所述溶解后加入活性炭进行脱色，其活性炭的加入量占氢氧化钠重量的3 6%。本发明的积极有益效果
1、据现有文献报道，以1，3_丙二胺为原料，经缩合，溴化，成盐制备的中间体(2-(3-氨丙基氨基)乙基溴氢溴酸盐，收率仅为5. 5% 70%，且溴化温度较高(其溴化温度为150°C)， 反应时间长(时间为48小时)，并且反应过程不易控制；并且所产出溴化产物氧化严重，颜色深，收率低，对设备要求高。而本发明技术方案是以N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺为原料，经成盐，氯化，制备的中间体(2-(3-氨丙基氨基)乙基氯盐酸盐，收率高达80 90%，氯化温度较低(氯化温度为107°C)，反应时间较短(反应时间为7 8小时)，并且易于控制，可节约成本20 40%， 产物结构经核磁共振氢谱鉴定，该合成工艺原料易得，操作较为简便。2、通过本发明技术方案合成氨磷汀，其收率较高、反应时间较短，并且成本低、易于控制，适于工业化规模生产。四
图1实施例1中2- (3氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐的核磁共振谱图； 图2实施例1中产品氨磷汀的液相色谱谱图。五具体实施例方式
以下结合实施例进一步阐释本发明，但并不限制本发明的内容。实施例1
本发明氨磷汀的制备方法，该制备方法的详细步骤如下
a、铵盐的制备首先将基本原料N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸(浓盐酸的质量百分浓度为36%)，N- (2-羟乙基)_1，3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1 2，浓盐酸滴加完后，在40°C的条件下反应60min， 反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶(其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的8倍)，析晶后进行干燥(在烘箱内进行干燥，干燥温度为50°C，干燥时间为 6h)，干燥后得到N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐；
b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐的制备
将步骤a所得产物N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷，并滴加二甲基甲酰胺进行搅拌回流，三氯氧磷与N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为4:1，二甲基甲酰胺与N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0. 02 :1，然后在100 110°C的条件下反应7 8h，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75 80°C，冷却后减压蒸馏3 4h，蒸出过量的三氯氧磷，蒸馏后将反应溶液
6冷却至20 40°C ；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻(冷冻温度为0 -6°C，冷冻时间为2 池)，冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤三次，然后进行干燥(采用烘箱进行干燥，干燥温度为50°C，干燥时间为几)，干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶(其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的3倍)，重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1. 5 小时，并加入活性炭进行脱色(活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的3%)，再次进行回流40分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3的甲醇，然后冷却析晶， 得到白色晶体即为2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐(该中间体的核磁共振谱图详见附图1)；
c、硫代磷酸钠的制备按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；
d、氨磷汀的制备首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的1. 1倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的2. 0倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 4倍；
将步骤b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量2. 0倍的纯化水中，溶解后将所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，在20°C条件下，将恒压漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量1. 0倍的无水乙醇，在0°C的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量3. 5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量3%的活性炭进行脱色，脱色时间为30 40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0°C、 不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为7h，最后过滤得到产品氨磷汀(所得产品的液相色谱谱图详见附图2 )。
实施例2
本发明氨磷汀的制备方法，该制备方法的详细步骤如下
a、铵盐的制备首先将基本原料N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸(浓盐酸的质量百分浓度为38%)，N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1 1. 8，浓盐酸滴加完后，在60°C的条件下反应50min， 反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶(其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的6倍)，析晶后进行干燥(在烘箱内进行干燥，干燥温度为40°C，干燥时间为 8h)，干燥后得到N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐；
b、2-(3氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐的制备
将步骤a所得产物N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入三氯化磷，并滴加二甲基甲酰胺进行搅拌回流，三氯化磷与N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为5 :1，二甲基甲酰胺与N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0. 03 :1，然后在100 110°C的条件下反应7 8h，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75 80°C，冷却后减压蒸馏3 4h，蒸出过量的三氯化磷，蒸馏后将反应溶液冷却至20 40°C ；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻(冷冻温度为-5 -6°C，冷冻时间为2 池)，冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤三次，然后进行干燥(采用烘箱进行干燥，干燥温度为60°C，干燥时间为证)，干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶(其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的2倍)，重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流2. 0 小时，并加入活性炭进行脱色(活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的2. 5%)，再次进行回流30分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐；
c、硫代磷酸钠的制备按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；
d、氨磷汀的制备首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的1.3倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的1. 5倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 5倍；
将步骤b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量1. 5倍的纯化水中，溶解后将所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，15 °C条件下，将恒压漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应3h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2-( 3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量1. 5倍的无水乙醇，在0°C的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤， 将所得滤饼溶解到占滤饼重量4倍的纯化水中，并加入占滤饼重量4%的活性炭进行脱色， 脱色时间为30 40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0°C、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为他，最后过滤得到产品氨磷汀。
实施例3
本发明氨磷汀的制备方法，该制备方法的详细步骤如下
a、铵盐的制备首先将基本原料N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸(浓盐酸的质量百分浓度为36%)，N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1 2. 5，浓盐酸滴加完后，在30°C的条件下反应60min， 反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶(其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的9倍)，析晶后进行干燥(在烘箱内进行干燥，干燥温度为60°C，干燥时间为 5h)，干燥后得到N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐；
b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐的制备
将步骤a所得产物N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入五氯化磷，并滴加二甲基乙酰胺进行搅拌回流，五氯化磷与N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为3. 5 :1，二甲基乙酰胺与N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0.015 :1，然后在100 110°C的条件下反应7 他，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75 80°C，冷却后减压蒸馏3 4h，蒸出过量的五氯化磷，蒸馏后将反应溶液冷却至20 40°C ；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N- (2-羟乙基)-1，3_丙二胺盐酸盐重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻(冷冻温度为-5 -6°C， 冷冻时间为2 池)，冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤三次，然后进行干燥(采用烘箱进行干燥，干燥温度为50°C，干燥时间为他)，干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶(其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的4倍)，重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1. 8小时，并加入活性炭进行脱色(活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的5%)， 再次进行回流50分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出2/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐；
c、硫代磷酸钠的制备按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；
d、氨磷汀的制备首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 9倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的1. 8倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 3倍；
将步骤b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量2. 5倍的纯化水中，溶解后将所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，25°C条件下，将恒压漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量0. 8倍的无水乙醇，在0°C的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量3. 0%的活性炭进行脱色，脱色时间为30 40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0°C、 不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为他，最后过滤得到产品氨磷汀。 实施例4 与实施例1基本相同，不同之处在于
步骤c中所述硫代磷酸钠的常规制备方法为将氢氧化钠溶解到纯水中，纯水的加入量是氢氧化钠重量的3倍，充分溶解后的氢氧化钠溶液倒入反应容器中，在不断搅拌的条件下，滴加占氢氧化钠重量0. 7 1倍的三氯硫磷，2h内滴加完三氯硫磷，然后在72 80°C 的条件下，反应2 3h，反应结束后将其所得反应产物进行冷冻，冷冻温度为-1 _5°C，冷冻时间为10 15小时，冷冻后进行过滤，将过滤后所得母液溶解到占母液重量0. 7 1倍的纯化水中，在60 50°C条件下进行完全溶解，溶解后加入活性炭进行脱色(其活性炭的加入量占氢氧化钠重量的4%)，将脱色后所得母液进行冷冻，冷冻温度为-1 -5°C，冷冻时间为10 15小时，冷冻后得到硫代磷酸钠。
权利要求
1.一种氨磷汀的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤a、铵盐的制备首先将基本原料N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸，N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1 1. 5 3，浓盐酸滴加完后，在15 80°C的条件下反应30 60min，反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶，析晶后进行干燥，干燥后得到N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐；b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐的制备将步骤a所得产物N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入氯化剂，并滴加催化剂进行搅拌回流，氯化剂与N- (2-羟乙基)_1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为3 8 :1，催化剂与N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为 0. 01 0. 2 :1，然后在100 110°C的条件下反应3 他，反应结束后，待反应溶液澄清时， 冷却到75 80°C，冷却后减压蒸馏3 4h，蒸出过量的氯化剂，蒸馏后将反应溶液冷却至 20 40°C ；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N- (2-羟乙基)-1，3-丙二胺盐酸盐重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤，然后进行干燥，干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶，重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1. 5 2小时，并加入活性炭进行脱色，再次进行回流30 60分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3 2/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2-(3 氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐；c、硫代磷酸钠的制备按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；d、氨磷汀的制备首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 8 1. 3倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 7 2. 5倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量的0. 2 0. 5倍；将步骤b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量0. 8 2. 5倍的纯化水中，溶解后将所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，在 15 25°C条件下，将恒压漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2 3h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b 所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐重量0.4 1.5倍的无水乙醇，在0 5°C的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量0. 8 5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量2 8%的活性炭进行脱色，脱色时间为30 40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0°C、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为6 他，最后过滤得到产品氨磷汀。
2.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a中所述浓盐酸的质量百分浓度为30 39%。
3.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a中所述浓缩后用乙醇进行析晶，其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的5 10倍。
4.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a中所述干燥是在烘箱内进行干燥，干燥温度为40 60°C，干燥时间为4 8h。
5.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b中所述氯化剂为三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷或三氯化磷；所述催化剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b中所述乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，其冷冻温度为0 -6 °C，冷冻时间为2 池。
7.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b中所述干燥是采用烘箱进行干燥，干燥温度为50 60°C，干燥时间为5 他；所述用甲醇进行重结晶，其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的2 5倍。
8.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b中所述加入活性炭进行脱色，活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的2 5%。
9.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于，步骤c中所述硫代磷酸钠的常规制备方法为将氢氧化钠溶解到纯水中，纯水的加入量是氢氧化钠重量的3倍，充分溶解后的氢氧化钠溶液倒入反应容器中，在不断搅拌的条件下，滴加占氢氧化钠重量0.7 1倍的三氯硫磷，2h内滴加完三氯硫磷，然后在72 80°C的条件下，反应2 3h，反应结束后将其所得反应产物进行冷冻，冷冻温度为-1 _5°C，冷冻时间为10 15小时，冷冻后进行过滤，将过滤后所得母液溶解到占母液重量0. 7 1倍的纯化水中，在60 50°C 条件下进行完全溶解，溶解后加入活性炭进行脱色，将脱色后所得母液进行冷冻，冷冻温度为-1 _5°C，冷冻时间为10 15小时，冷冻后得到硫代磷酸钠。
10.根据权利要求9所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于所述溶解后加入活性炭进行脱色，其活性炭的加入量占氢氧化钠重量的3 6%。
全文摘要
本发明公开了一种氨磷汀的制备方法。该制备方法以N-(2-羟乙基)1,3丙二胺为基本原料，滴加浓盐酸进行反应，反应结束后浓缩、析晶、干燥得到其铵盐；然后将所得铵盐与氯化剂、催化剂进行反应，反应结束后经过处理得到氯化物即2-(3氨丙基氨基)乙基氯二盐酸盐；将硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；将氯化物溶解到纯化水中得到氯化物溶液，装入恒压滴定漏斗中，滴加到盛有待用悬浊液的反应容器中进行反应，反应结束后进行处理，最后得到产品氨磷汀。通过本发明技术方案合成氨磷汀，其收率较高、反应时间较短，并且成本低、易于控制，适于工业化规模生产。
文档编号C07F9/165GK102399238SQ20111043184
公开日2012年4月4日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者张宝国, 王艳侨 申请人:开封明仁药业有限公司