专利名称：L-酪氨酸类衍生物及其药物组合物与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及L-酪氨酸类衍生物及其制备方法，属于衍生物类药物技术领域。
背景技术：
恶性肿瘤是目前严重威胁人类健康和生命的疾病之一，寻找高效低毒的选择性抗癌药物已迫在眉睫。而侵袭与转移是恶性肿瘤最显著的生物特征，是导致癌症患者临床死 亡的主要原因。传统的治疗手段如放疗、化疗及外科手术主要针对原发肿瘤，但对转移而形成继发性肿瘤的治疗效果欠佳。因此肿瘤转移仍然是抗肿瘤治疗所面临的严峻挑战。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一类活性依赖于锋离子的肽链内切酶，在生理状态下是一类维持细胞外基质正常结构和功能所必需的蛋白水解酶，负责正常的新陈代谢和重组。在很多病理过程，如关节炎、组织溃烂、恶性肿瘤的生长和转移中，MMPs也起到了重要作用。目前在哺乳动物中已经发现了 MMPs家族的二十多个成员，其中，位于肿瘤细胞表面的MMP-2与恶性肿瘤的发生、发展等关系尤为密切。肿瘤细胞浸润基底膜的过程包括三个阶段，即肿瘤细胞接近基底膜、分解局部蛋白、肿瘤细胞游走，从而使肿瘤细胞的转移成为可能。其中，细胞外基质是肿瘤细胞转移必须突破的首要屏障。MMP-2在突破这个屏障过程中起了关键作用。所以，MMP-2是研究肿瘤浸润和转移的关键酶，抑制该酶的活性就能有效地控制肿瘤的发生和转移。这也使MMP-2成为抗肿瘤药物研究的理想靶标。开发新型、高效、特异的MMP-2抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。开发化学合成的小分子MMP抑制剂(MMPIs)始于上世纪80年代，尤其是近十年来，对MMPIs的研发更为迅速。合成的MMPIs按其结构又可分为胶原类肽类、非肽类、四环素衍生物类、双磷酸盐类等。至今未见L-酪氨酸类MMP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。
发明内容
本发明的一个目的是提供了 L-酪氨酸类衍生物。本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。具有通式I结构的化合物
权利要求
1.具有通式I结构的化合物
2.权利要求I所述通式I化合物，其中典型的化合物如下(S)-甲基2-苯甲酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-对甲基苯甲酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-乙酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-甲烷磺酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-对甲基苯磺酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-对甲基苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-乙酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-甲烷磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-对甲基苯磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-2-苯甲酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸；(S)-2-对甲基苯甲酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸；(S) -2-乙酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸；(S)-2-甲烷磺酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸；(S)-2-对甲基苯磺酰氨基-3- (4-苄氧基苯基)丙酸；(S)-2-苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S)-2-对甲基苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S) -2-乙酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S) -2-甲烷磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S)-2-对甲基苯磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S)-N- (3- (4-苄氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)苯甲酰胺；(S)-N- (3- (4-苄氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)对甲基苯甲酰胺；(S)-N- (3- (4-苄氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)乙酰胺；(S)-N- (3- (4-苄氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)甲烷磺酰胺；(S)-N- (3- (4-苄氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)对甲基苯磺酰胺；(S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)苯甲酰胺；(S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)对甲基苯甲酰胺； (S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)乙酰胺； (S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)甲烷磺酰胺； (S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羟氨基-I-氧杂丙基-2-yl)对甲基苯磺酰胺。
3.权利要求I所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐系指通式I化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱金属成盐。
4.权利要求3所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中可接受的盐为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、甲胺、三乙胺、葡甲胺、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸或氨基酸。
5.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求I所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求5所述的组合物，其中的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
7.权利要求I所述通式I化合物在制备抗肿瘤转移药物方面的应用。
8.权利要求I所述通式I化合物在制备抑制肝癌转移药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了具有通式Ⅰ结构的化合物。特别是含有通式Ⅰ化合物作为有效成分，与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成药用组合物，本发明的具有通式Ⅰ结构的化合物主要用于治疗肿瘤疾病，特别是具有抑制肿瘤转移活性，因此，可以用来制备抑制肝癌转移的药物。
文档编号C07C303/40GK102659617SQ20121012637
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月27日 优先权日2012年4月27日
发明者王润玲, 程先超 申请人:天津医科大学