新型头孢菌素衍生物及其药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及由说明书的化学式1所示的新型头孢菌素衍生物。在化学式1中，X、Y、L、R1和R2与详细解释中所定义的相同。此外，本发明涉及抗生素药物组合物，其包括作为有效成分的由化学式1所示的新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、和其药学上可接受的盐。根据本发明，新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、和其药学上可接受的盐具有对于耐药性细菌的光谱抗菌作用，具有低毒性，并且特别是对革兰氏阴性菌显示强的抗菌效果，并因此用作抗生素。
【专利说明】新型头孢菌素衍生物及其药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型头孢菌素衍生物。本发明还涉及抗生素药物组合物，包括作为有效成分的新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
【背景技术】
[0002]在20世纪60年代至20世纪80年代的其黄金年代期间许多开发方案已经增强了对革兰氏阴性菌的治疗。但是，随着20世纪九十年代革兰氏阳性菌感染如MRSA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌)渐增，革兰氏阴性的研究是较不重要的。从2000年底以来，由于对缺少多重耐药性革兰氏阴性菌治疗的关注增长，革兰氏阴性菌研究重新获得其关注。
[0003]根据 Infectious Diseases Society of America(IDSA)、The European Centrefor Disease Prevention and Control (ECDC)和 European Medicines Agency (EMEA)的最近出版物，全世界仅有8种有效的抗革兰氏阴性菌药物。尤其是多重耐药性革兰氏阴性菌新药物开发非常缺乏。
[0004]特别地，目前发现的NDM-1 (新德里金属-β -内酰胺酶)迅速蔓延且变成对国际社会的危险。NDM-1主要在革兰氏阴性菌中出现，且目前黏菌素和替加环素是仅有的两种有效药物。但是，这些药物由于其毒性和副作用不易被使用。因此，迫切需要替换这两种药物。这些病原体的快速扩散不仅对一些受影响的国家是个负担，而且对必须国际共同努力来控制这种扩散的每一个国家也是个负担。
[0005]早在2004年，Infectious Diseases Society of America(IDSA)已公布称为"BadBugs, No Drugs”的报道。由于当前全球的耐药性速率增快，在该报道中公布了打击名单。这份名单基于发病率，高危病原体死亡率和有效药物疗法的缺少。在该名单中，它们中的3种为革兰氏阴性菌:铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)分离株。它们需要28-29个政府资助，因为它们产生严重的疾病大爆发问题。目前，存在为数不多的可用于抗这些细菌的药物种类，如头孢菌素类、碳青霉素烯类、氨基糖苷类和替加环素类。无有效的可用于抗耐药菌株、尤其抗不动杆菌属的药物，然而，替加环素类是唯一有效的药物类别。
[0006]在2006年，仅在美国东部报道患有XDR-KP的患者中出现多重耐药性肺炎克雷伯菌，但是最近，其扩散到美国的其它地区。在不动杆菌属的情况下，感染通过先前派遣到中东国家的军人在全国扩散。碳青霉烯类主要用作先导治疗，但是在碳青霉烯类耐药性菌株中快速增加，因此没留下任何有效治疗。
[0007]由于对革兰氏阴性菌治疗的要求增加，制药公司正显示出强烈的兴趣，但是仅有几种抗生素处于开发中。其中有β_内酰胺抑制剂，并且一些值得注意的化合物是来自Novexel的CEF-104和CAZ-104、来自Cubist的CAX-201，以及来自每个下列种类的一种化合物:多粘菌素、四环素和氨基糖苷类。有效的不动杆菌属中有四环素类ΡΤΚ-0796、和多粘菌素衍生物的CB-182，804。但是，这两种化合物由于其在安全特性方面的毒性问题并未广泛使用。
[0008]目前，头孢菌素和碳青霉烯类是两种最广泛使用的革兰氏阴性菌抗生素类别。在碳青霉烯类别中，亚胺培南和美罗培南是市场主导型化合物，但是主要的市场主导型化合物是一般药物。头孢吡普(Ceftobiprole)是头孢菌素类别中最有前景的候选物，但是不幸的是，其开发方案被中止。因此，在头孢菌素类别中，一般化合物和组合疗法将是主要的治疗选择。
[0009]为什么多重耐药性革兰氏阴性菌引起严重问题的原因之一是大多数菌株显示对目前所用的抗生素的耐药性，留下许多不能治疗的菌株。耐药性菌株增加有若干个原因，但是在铜绿假单胞菌的情况下，外膜和空蛋白通道的突变是耐药性的主要原因。由于这些突变，许多β -内酰胺抑制剂不能够进入革兰氏阴性菌。
[0010]为了克服由外膜和空蛋白通道的突变引起的这些耐药性，对铁载体(siderophore)驱动的抗生素进行了大量研究。铁离子是细菌生长的必要成本。这些铁离子对铁载体具有高亲和性，且细菌产生铁载体结合这些铁离子并使它们内化进入其体系。细菌具有识别细胞膜受体以结合和内化铁离子的铁载体。图1表示细菌使用其膜受体与铁载体和铁离子结合的机理。
[0011] 因此，模拟铁载体的部分可连接至抗生素，且细菌的铁载体受体可结合至抗生素。然后细菌将内化抗生素。这种内化作用比典型孔蛋白通道介导的抗生素内化更容易，且其也对由孔蛋白通道突变引起的耐药性免疫。图2表示通过铁载体与细胞受体的结合来内化铁离子。
[0012]尽管，很多研究通过掺入铁载体部分努力去克服耐药性问题，但是迄今为止成功的并不多。
[0013]原因之一是儿茶酚主要用于铁载体部分，但是其被儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)快速转化并可不再结合铁载体受体。已进行许多儿茶酚修饰以克服这个问题，但是它们经常导致低效力和，或高毒性。抗生素中铁载体部分的位置也存在巨大差异。
[0014]因此，非常需要开发具有比目前现有的头孢菌素类更有效的抗微生物活性的抗革兰氏阴性菌药物。尤其迫切需要开发抗铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌耐药性菌株的头孢菌素类。
[0015]发明概述
[0016]技术问题
[0017]本发明的发明人已合成由化学式I所示的新型头孢菌素衍生物、特别是具有铁载体基团的新型头孢菌素化合物。与现有抗生素相比，本发明具有优异的抗菌活性，更有效地抗革兰氏阴性菌，以及具有更强的抗主要耐药性菌株的抗微生物活性。
[0018]因此，本发明的第一目的是提供由化学式I所示的新型化学化合物。
[0019]本发明的第二目的是提供抗生素药物组合物，其包括作为有效成分的新型头孢菌素衍生物、其前药、其溶剂合物、其异构体、或其药学上可接受的盐。
[0020]本发明的第三目的是通过提供抗生素药物组合物及其有效量来提供有效抗生素治疗的方法。
[0021]问题解决方案
[0022]下文将详细描述本发明的实施方案。本发明涉及由化学式I所示的新型头孢菌素衍生物，特别是具有铁载体基团的新型头孢菌素化合物。本发明还涉及抗生素药物组合物，其包含作为有效成分的由化学式I所示的新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、或其药学上可接受的盐。
[0023][化学式I]
[0024]
【权利要求】
1.一种由下述化学式(I)所示的头孢菌素衍生物、前药、水合物、溶剂合物、异构体、或其药学上可接受的盐:
2.由下述化学式(2)所示的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物，前药、水合物、溶剂合物、异构体、或其药学上可接受的盐:
3.如权利要求2所述的头孢菌素衍生物、前药、水合物、溶剂合物、异构体、或其药学上可接受的盐， 其中X是CR、N、或被Cl取代的C(C-Cl)；
Y是 CH (CH3) CO2H 或 C (CH3) 2C02H ；
L 是 CH2 或 CH=CHCH2 ；
R1 是 NH2 或 NH (CH2)mNH2 ；
R2 是 NHR21、NH (CH2) nNR21、或 NHC (=0) (CH2) nNR21 ；且
R3是氢， 其中R是氢或C1-C3烷基； R21选自由以下组成的组的基团:
4.由下述化学式之一表示的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物、前药、水合物、溶剂合物、异构体、或其药学上可接受的盐:
5.由下述化学式之一表示的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物、前药、水合物、溶剂合物、异构体、或其药学上可接受的盐:
6.—种抗生素药物组合物，其包括: (a)药学有效量的如权利要求1至5中任一项所述的头孢菌素衍生物、前药、水合物、溶剂合物、异构体、或其药学上可接受的盐；和 (b)药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或其任何组合。
7.—种抗生素治疗方法，包括应用药学有效量的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物、前药、水合物、溶剂合物、异构体、或其药学上可接受的盐。
【文档编号】C07D501/34GK103547583SQ201280015502
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年3月29日 优先权日:2011年3月30日
【发明者】曹荣珞, 尹政律, 朴喆淳, 蔡尚恩, 李享俶, 吴圭万, 许惠珍, 姜大赫, 梁英在, 权铉珍, 朴泰教, 禹成昊, 金容柱 申请人:莱戈化学生物科技公司