用于cetp抑制剂的环烯基芳基衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；制备所述衍生物的方法；和包含其的药物组合物。本发明的化合物显示CETP活性抑制效力。这表明所述化合物可以增加HDL-胆固醇和减少LDL-胆固醇。
【专利说明】用于CETP抑制剂的环烯基芳基衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的环烯基芳基衍生物，更具体地涉及具有CETP抑制活性的新的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物、其用于制备药物组合物的用途、包含其的药物组合物、使用这些组合物治疗疾病的方法以及制备新的环烯基芳基衍生物的方法。
【背景技术】
[0002]高脂血症是指高血胆固醇水平而且是无症状的。然而，高脂血症是非常严重的病症，因为其导致心绞痛、心肌梗死和动脉粥样硬化。他汀类药物(通常用于治疗高脂血症的药物)主要通过降低LDL-C发挥疗效，但是它们预防心血管疾病的效力仍非常不足。最近的研究报道，提高的高密度组蛋白浓度在预防心血管疾病方面非常有效，与较低的低密度脂蛋白(LDL-C) 一样有效(Goldbourt等人，1997，17，107-113)。在用于增加HDL-C的药物中，最有效的药物是烟酸。然而，该药物需要以较大剂量服用并且导致诸如面部潮红的副作用(Taylor 等人，Circulation, 2004，`110，3512-3517)。
[0003]同时，胆固醇酯转移蛋白（CETP)是参与胆固醇逆转运（胆固醇由外周组织向肝的逆转运）的蛋白。当抑制CETP时，可以有效地增加HDL-C，由此预防心血管疾病。因此，能够抑制CETP活性的化合物的开发是非常重要的（Barter等人，Arterioscler Thromb VascBiol,2003，23，160-167)。
[0004]迄今已知的CETP抑制剂可以根据结构分成Torcetrapib (W002/088085)和Anacetrapib (W02006/014357)(它们是3，5- 二-三氟甲基-苯衍生物）以及Dalcetrapib (W098/35937)(其为苯硫醇衍生物)。
[0005]然而，在这些CETP抑制剂中，Torcetrapib导致血压升高和死亡率升高，并因此终止了临床试验。据报道，此类副作用的发生是因为Torcetrapib增加与血压严重升高有关的激素（例如醛固酮和皮质醇）的水平，并增加血管壁的厚度引起炎症，由此增加死亡率（Forrest 等人，British Journal of Pharmacology, 2008，1-9)。另一 CETP 抑制剂Dalcetrapib尚未报道导致副作用，但是已知具有不足的HDL-C升高（Hisashi Shinkai.Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2009，19 (9)，112-1237)。在此类 CETP 抑制剂中，Anacetrapib和Dalcetrapib处于通过增加HDL-C和减少LDL-C治疗高脂血症和心血管疾病的临床试验中（Niesor 等人，Journal of lipid Research, 2010，51，3443-3453)。
【发明内容】
[0006]技术问题
[0007]本发明的目的是提供新的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及其制备方法。
[0008]本发明的另一目的是提供具有较少副作用并能有效抑制CETP的新的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及其制备方法。[0009]本发明的又一个目的是提供制备新的环烯基芳基衍生物的方法。
[0010]技术方案
[0011]为了实现以上目的，本发明提供下式I的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可
接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及其制备方法：
[0012]
【权利要求】
1.以下式I的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物:
2.权利要求1的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物， 其中 B1和B2各自独立地为N或C，条件是B1和B2 二者不同时为N，而且，如果B1和B2中任一个为N,则R2或R5不存在； R1 为-F、-OH、-NH2、-C (=0) H、-CH2OH' -OCH3' -OCF3' -SCH3' -CH2OCH3' -NHCH3>
3.权利要求1的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中所述环烯基芳基衍生物选自以下化合物: (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-硫酮；(4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-硫酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-硫酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-硫酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-硫酮； (4S, 5R, Z) -5- (3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)-3- ((2- (4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)环庚-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)_5，6- 二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)环戊-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)环戊-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； .3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯甲酸； .3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯； . 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯甲酸； .3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯； (4S，5R，Z)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)环庚-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((5-乙基-2- (4-氟-5-异丙基_2_甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3-((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4，4- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R)-5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_(甲氧基甲基)苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；
(4S, 5R) -5- (3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)_3_ ((2- (3’ -氯-4，6’ - 二甲氧基联苯-3-基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5幻-3-((2-(1!1-吲哚-4-基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (2-甲氧基-5-硝基苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5_ 二( 二氣甲基)苯基)-3- ((4- (2-甲氧基苯基)-5, 6- 二氧-2H-批喃-3-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-( 二甲基氨基)-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； 2-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-5-甲氧基苯甲醛； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R)-5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-甲氧基_2_(甲氧基甲基)苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((2-(喹啉-8-基)环己-1-烯基)甲基)噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5-(3, 5-二 (三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)环己-1-烯基)甲基)噁唑烷-2-酮；
(4S, 5R) -5- (3, 5- _.(二氣甲基)苯基)_3- ((2- (5- (3-异丙基 _1，2, 4-噁 _.唑-5-基)-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5-二(二氟甲基)苯基)-3- ((2- (4-氟-2-羟基-5-异丙基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R)-5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-2-羟基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5-二(二氟甲基)苯基)-3- ((2- (4-氟-2-羟基-5-异丙基苯基)-5-(三氟甲基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基-5-吗啉代苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；.3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-N-乙基-4-甲氧基苯甲酰胺； .3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺； . 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺； .N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)异丁酰胺； (4S, 5R) -5- (3，5_ 二(二氣甲基)苯基)_3_ ((2- (5- (3-环丙基-1，2, 4-噁二唑-5-基)-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； . 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯甲醛； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(1-羟基乙基)-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-3-((2-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5- (2-羟基丙_2_基)-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-4-甲基_3_ ((2- (2-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-烯基)甲基)噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(二氟甲基)苯基)-3- ((2- (2-氟-5- (二氟甲基)苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)乙基乙酸酯； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基异丁酰胺； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)环己-1-烯基)-N-异丙基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲基)苯基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((5-叔丁基-2- (4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(1-羟基乙基)-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5- (2-羟基丙_2_基)-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)异丁酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基异丁酰胺 (4S, 5R)-5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-(甲氧基甲基)_4_ (三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5_ 二( 二氣甲基)苯基)-3- ((2- (5-叔丁基 _2_ 甲氧基苯基)-5, 5- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苄基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲氧基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-乙酰基-N-(3-(2-(( (4S，5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺； (4S, 5R) -5- (3，5-二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (2-甲氧基-5- (2-氧代吡咯烷_1_基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (2-甲氧基-5- (2-氧代哌啶_1_基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)-3- ((5, 5- 二氟-2- (4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基(甲基)氨基甲酸甲酯； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧`基苯基)-N-甲基甲磺酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺；(4S, 5R) -5- (3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)_3_ ((2- (4-氟-2-甲氧基-5- (1，I, 1- 二氟丙-2-基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； 2-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4- 二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯； 2-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)乙酸； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)环丙磺酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)三氟甲磺酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基环丙磺酰胺； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5 -(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基硫脲； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)三氟-N-甲基甲磺酰胺； (4S, 5R)-5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_(2_氧代咪唑烷-1-基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (2-甲氧基-5- (2-氧代噁唑烷_3_基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R)-3-((2-(2-氨基-5-异丙基苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(2-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-异丙基苯基)-N-甲基乙酰胺； 3-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基脲； (4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_(甲硫基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)-3- ((5，5- 二甲基-2- (2-(甲硫基)_5_ ( 二氟甲氧基)苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (Z)-3-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-2-氰基-1，1-二甲基胍；(E)-l-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_ 甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-2-氰基-3-甲基胍；(E)-l-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_ 甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4- 二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-2-氰基-1，3，3-三甲基胍； (Z)-N-3-(2-(((4S, 5R)-5-(3, 5- 二(三氟甲基)苯基)_4_ 甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基-N’ -甲基硫代氨基亚胺酸甲酯； 1-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基脲； 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯； (4S, 5R) -5-(3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基-5-(1, I, 1-三氟丙-2-基氨基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基 _5_(甲基(I, I, 1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮 N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4- 二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-2-溴乙酰胺； N-(2-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4- 二甲基环己-1-烯基)-4-异丙基苯基)乙酰胺； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(二氟甲基)苯基)-3- ((2- (5-异丙基_2_ (甲基氨基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(二氟甲基)苯基)-3- ((2- (2- (二甲基氨基)-5-异丙基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5-(3, 5-二(二氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基-5-(2，2, 2-二氟乙酰基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R)-5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_ (全氟丙-1-烯-2-基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基(乙基)氨基甲酸叔丁酯； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-N-乙基乙酰胺；(4S, 5R, Z) -5-(3, 5-二(二氟甲基)苯基)_3_ ((2-(2-甲氧基-5-(2，2, 2-二氟 _1_(甲氧基亚氨基)乙基)苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺；(4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2_甲氧基苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S, 5R)-5-(3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(1, I, I, 3, 3, 3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5- ((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-2_甲氧基苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-3-((2-(5-乙酰基-4-氟-2-甲氧基苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5- (4，5- 二氢噁唑 _2_ 基)_2_ 甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5-二(二氟甲基)苯基)-3- ((2- (5- (3-羟基氮杂环丁烧 擬基)-2_甲氧基苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-((1?)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)环丙腈； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4- 二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)环丙酰胺； (4S, 5R) -5-(3, 5-二(二氟甲基)苯基)-3_ ((2-(4-氟-2-甲氧基-5-(2，2, 2-二氟乙酰基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；
(4S, 5R) -5- (3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)-3- ((2- (5-(环丙烧擬基)~4~氟-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (2-甲氧基-5-硝基苯基)_5_ (三氟甲基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (45，5幻-3-((2-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)环己-1-烯基)甲基)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺； 5-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯； 5-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4- 二甲基环己-1-烯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸； (4S, 5R) -5- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3- ((2- (2-甲氧基-5-硝基_4_ (三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -3- ((2- (5-氨基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二(三氟甲基)苯基)_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)三氟-N-甲基甲磺酰胺；N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）-N-甲基乙酰胺；(4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (2-甲氧基_5_ (甲基（4-(三氟甲基）噻唑-2-基）氨基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基_5_(4-(三氟甲基）噻唑-2-基氨基）苯基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-2-氟-4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-2-氟-4-甲氧基苯基）乙酰胺； (4S, 5R)-3-((2-(5-氨基-4-氟-2-甲氧基苯基）-5，5- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R)-5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟_2_甲氧基-5-硝基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(((4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4- (4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5，6- 二氢吡啶-I (2H)-羧酸叔丁酯； (4S, 5R) -5-(3, 5-二（二氟甲基）苯基）-3_ ((2-(4-氟-2-甲氧基-5-(2，2, 2-二氟乙氧基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5_ 二 ( 二氟甲基)苯基)-3- ((2- (6-甲氧基苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-`(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）-N-甲基异丁酰胺；N-(5-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）-N-甲基丙酰胺；N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）-N-甲基甲磺酰胺；N-(5-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）_2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）三氟甲磺酰胺； (4S, 5R) -5- (3，5_ 二（二氣甲基）苯基）_3_ ((2- (2，4- 二甲氧基-5-硝基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-2，4- 二甲氧基苯基）-N-甲基乙酰胺 (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-羟基-2-甲氧基-5-硝基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基)-3- ((2- (2-甲氧基-5-(甲基氨基)_4_ (三氟甲基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-2-乙基-4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酰胺； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5- ((2-羟基-2-甲基丙基）（甲基）氨基）-2_甲氧基-4-(三氟甲基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(5-环丙基-4-氟-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； l-((5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）（甲基）氨基）-2-甲基-I-氧代丙-2-基乙酸酯； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙氧基-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； l-((3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）（甲基）氨基）-2-甲基-I-氧代丙-2-基乙酸酯； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-2-羟基-N，2- 二甲基丙酰胺；` (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-(三氟甲基)-I, 2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (45，5幻-3-((2-(5-氨基-2-甲氧基-4-甲基苯基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-甲基苯基）乙酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-甲基苯基）-N-甲基乙酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-甲基苯基）三氟甲磺酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-甲基苯基）三氟-N-甲基甲磺酰胺；N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-N-甲基硫代乙酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-1-(2，2，2-三氟乙酰基）-1，2，5，6-四氢吡啶_3_基）甲基）_4_甲基噁唑烷_2_酮；(4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-(三氟甲磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S, 5R)-3-((l-乙酰基-4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）_1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-(甲磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-异丙基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-1-(2，2，2-三氟乙基）-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）_4_甲基噁唑烷_2_酮；N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-硫代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酰胺； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯； 3-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）丙酸； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((6-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）螺[2. 5]辛-5-烯-5-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 6-(2-(((4S，5R)-5-(3 ，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-5-甲氧基二氢吲哚-I-羧酸叔丁酯； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5-甲氧基二氢吲哚 _6_ 基）-5，5- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -3-((2-(1-乙酰基-5-甲氧基二氢吲哚-6-基）-5，5- 二甲基环己_1_烯基）甲基）-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5-(3, 5-二（二氟甲基）苯基）-3-((2-(5-甲氧基-I-(2，2, 2-二氟乙基）二氢吲哚-6-基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(5-甲氧基_1_(甲磺酰基）二氢吲哚-6-基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 4-(((4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-3- (4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5，6- 二氢吡啶-I (2H)-羧酸叔丁酯； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((3-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I, 2，5，6-四氢吡啶-4-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((3-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-1-(2，2，2-三氟乙基）-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基）甲基）_4_甲基噁唑烷_2_酮；(4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((3-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-(三氟甲磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丙酸甲酯； 3-(3-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-2，2-二甲基丙酸； (R)-N-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基）苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）_4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）_3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺； (S)-N-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）_4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）_3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺； (4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-3-((6-(2-甲氧基苯基）螺[2. 5]辛-5-烯-5-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((6- (2-甲氧基-5-硝基苯基）螺[2. 5]辛-5-烯-5-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -3-((6-(5-氨基-2-甲氧基苯基）螺[2. 5]辛-5-烯-5-基）甲基）-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (R)-N-(3-(5-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基）苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）螺[2.5]辛-5-烯-6-基）-4-甲氧基苯基）-3，3，3_三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺； (S)-N-(3-(5-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）螺[2.5]辛-5-烯-6-基）-4-甲氧基苯基）-3，3，3_三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺； (R)-N-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）_4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）_3，3，3-三氟-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基丙酰胺； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)丙腈； (4S, 5R)-3-((2-(5-(2-(2H-四唑_5_基）乙基）_2_甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基)甲基)-5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((2- (4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((6- (4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基）苯基）螺[2. 5]辛-5-烯-5-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基)-3- ((2- (3，，5’ - 二氟-4-甲氧基-4’ -(甲氧基甲氧基）联苯-3-基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基)-3- ((2- (3，，5’ - 二氟-4’ -羟基-4-甲氧基联苯-3-基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丙酰胺； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-2，2- 二甲基丙腈； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁酸甲酯； 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁酸； 4-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丁酸甲酯； 4-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-2，2-二甲基丁酸； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基）环丁烷羧酸乙酯； l-(3-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基)环丁烷羧酸； 1-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基）环丁酰胺； 2-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯； (4S，5R)-5-(3，5-二（ 三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 2-(7-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基）乙酸甲酯； 2-(7-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基）乙酸； 2-(7-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-2-甲基丙酸； 3-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-N, 2，2-三甲基丙酰胺； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基)环戊烷羧酸甲酯； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基）环丙烷羧酸； 3-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-2-氟-4-甲氧基苯基）-2，2-二甲基丙酸； 7-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸甲酯； 7-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸； 3-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丙酸甲酯； 3-(5-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丙酰胺； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯乙基)环丁烷羧酸乙酯； 1-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯乙基)环丁烷羧酸； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苄腈； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (2-甲氧基-5- (2H-四唑-5-基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4R，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5S)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4R，5S)-5-(3，5-二（三氟甲基）`苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 7-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-6-甲氧基_1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-IH-四唑-5-基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5-(3，5- 二 (三氟甲基）苯基）-3- ((2- (2-甲氧基-5- (2-甲基-2- (2H-四唑-5-基）丙基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）丙基）苯基）-5,5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 2-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯甲酰氨基）乙酸叔丁酯； 2-(3-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯；(R)-2-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯；(R)-2-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基）苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰氨基）-3-甲基丁酸甲酯；(R)-2-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基）苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯甲酰氨基）-3-甲基丁酸； .3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丙酸甲酯； .2-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰氨基）乙酸； . 3-(5-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2- 二甲基丙酸甲酯； . 3-(5-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-2，2-二甲基丙酸； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5-氯-2-甲氧基苯基）-5，5- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； . 4-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-5，6- 二氢吡啶-I (2H)-羧酸叔丁酯； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5- (3，6-二氢-2H-吡喃-4-基）_2_ 甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(5-(羟基甲基）_2_甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； .2-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-I, 2，4-噁二唑-5-羧酸甲酯； (4S, 5R) -5-(3，5_ 二 (二氣甲基)苯基）_3_((2-(2-甲氧基-5-(1, 2, 3，6-四氧批啶-4-基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； . 4-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-5，6- 二氢吡啶-I (2H)-羧酸甲酯； (S)-l-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_ 甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）_4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基）吡咯烷-2-羧酸甲酯；(R)-2-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基）苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）_4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基氨基）-3-甲基丁酸甲酯； . 4-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）环己-3-烯羧酸； (R)-2-((3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_ 甲基 _2_ 氧代噁唑烷-3-基）甲基）_4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基）(甲基）氨基）-3-甲基丁酸甲酯；(4S, 5R) -5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基-5-(((R) _2_(三氟甲基）吡咯烷-I-基）甲基）苯基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S, 5R)-5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(6-异丙基_3_甲氧基吡啶-2-基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；和 (4S, 5R)-5_(3, 5-二（二氟甲基）苯基）-3-((2-(5-(((S)_3-氟批咯烧-I-基）甲基）-2_甲氧基苯基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮。
4.权利要求3的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中所述环烯基芳基衍生物选自以下化合物： (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5，5- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲氧基噁唑烷-2-硫酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲氧基噁唑烷-2-硫酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5-甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5-甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲氧基噁唑烷-2-硫酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲氧基噁唑烷-2-硫酮； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）环己-I-烯基）-4-甲氧基苯甲酸`甲酯； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5-(三氟甲基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）环己-I-烯基）-4-甲氧基苯甲醛； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(5-(1-羟基乙基）-2-甲氧基苯基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5- (2-羟基丙_2_基）-2-甲氧基苯基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-N-甲基异丁酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基)-3- ((5-叔丁基-2- (4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(5-(1-羟基乙基）-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5- (2-羟基丙_2_基）-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5，5- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5-异丙基-2-甲氧基苯基）-5-(三氟甲基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酰胺； (4S, 5R) -5- (3, 5_ 二（ 二氣甲基）苯基）-3- ((2- (5-叔丁基 _2_ 甲氧基苯基）-5, 5- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲氧基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5- 二（ 二氟甲基)苯基)-3- ((5, 5- 二氟-2- (4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基（甲基）氨基甲酸甲酯； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3 , 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-N-甲基甲磺酰胺； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺； (4S, 5R) -5- (3, 5- 二（ 二氟甲基）苯基）_3_ ((2- (4-氟-2-甲氧基-5- (1，I, I- 二氟丙-2-基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）三氟甲磺酰胺；(4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙-2-基）-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S, 5R) -5-(3, 5- 二（ 二氟甲基)苯基)-3-((2-(5-(1, I, I, 3, 3, 3-六氟-2-甲氧基丙-2-基）-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-((2-(5-乙酰基-4-氟-2-甲氧基苯基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((2- (5- (4，5- 二氢噁唑 _2_ 基）_2_ 甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(5-((1?)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基）-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基)环丙腈；l-(3-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）环丙酰胺； (4S, 5R) -5-(3, 5-二（二氟甲基）苯基）-3_ ((2-(4-氟-2-甲氧基-5-(2，2, 2-二氟乙酰基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5- 二（ 二氟甲基)苯基)-3- ((2- (5-(环丙烧擬基)~4~氟-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲基）苯基）-5-(三氟甲基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (2-甲氧基-5-硝基苯基)_5_ (三氟甲基）环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (45，5幻-3-((2-(5-氨基-2-甲氧基苯基）-5-(三氟甲基）环己-I-烯基）甲基）-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4-(三氟甲基）环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）三氟-N-甲基甲磺酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）-N-甲基乙酰胺；(4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (2-甲氧基_5_ (甲基（4-(三氟甲基）噻唑-2-基）氨基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-2-氟-4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酰胺； (4S, 5R) -5-(3, 5-二（二氟甲基）苯基）-3_ ((2-(4-氟-2-甲氧基-5-(2，2, 2-二氟乙氧基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3, 5_ 二 (二氟甲基)苯基)-3- ((2- (6-甲氧基苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-(三氟甲基）苯基）_2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-2-乙基-4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(5-环丙基-4-氟-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(4-氟-5-异丙氧基-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； l-((3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）（甲基）氨基）-2-甲基-I-氧代丙-2-基乙酸酯； N-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-2-羟基-N，2- 二甲基丙酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-(三氟甲基)-I, 2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-甲基苯基）-N-甲基乙酰胺； N-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基-2-甲基苯基）三氟-N-甲基甲磺酰胺；(4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-(三氟甲磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-I-异丙基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((4-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）-1-(2，2，2-三氟乙基）-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基）甲基）_4_甲基噁唑烷_2_酮；3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)丙酸； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((6-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基）螺[2. 5]辛-5-烯-5-基）甲基）`-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丙酸甲酯； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-2，2- 二甲基丙酸； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苯基)丙腈； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((2- (4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基)苯基)-3- ((6- (4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基）苯基）螺[2. 5]辛-5-烯-5-基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁酸甲酯； 1-(3-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基)-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-4-甲氧基苄基)环丁烷羧酸； (4S，5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(2-甲氧基_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）_5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 2-(7-(2-(((4S,5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）_4_甲基_2_氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基）乙酸甲酯；3-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苯基）-N, 2，2-三甲基丙酰胺； l-(3-(2-(((4S, 5R)-5-(3，5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基)环戊烷羧酸甲酯； l-(3-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-4-甲氧基苄基）环丙烷羧酸； 3-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4- 二甲基环己-I-烯基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基丙酰胺； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R) -5- (3，5- 二 (三氟甲基）苯基）-3- ((2- (2-甲氧基-5- (2-甲基-2- (2H-四唑-5-基）丙基）苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S，5R)-5-(3，5-二 (三氟甲基)苯基）-3-((2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）丙基）苯基）-5,5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； 3-(5-(2-(((4S, 5R) -5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基）甲基）-4，4-二甲基环己-I-烯基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-2，2-二甲基丙酸； (4S, 5R) -5- (3，5- 二（三氟甲基）苯基）-3- ((2- (5-氯-2-甲氧基苯基）-5，5- 二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮；和 (4S, 5R)-5-(3, 5-二（三氟甲基）苯基）-3-((2-(6-异丙基-3-甲氧基吡啶-2-基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮； (4S, 5R)-5-(3, 5-二（二氟甲基）苯基）-3-((2-(5-(((S)-3-氟批咯烧-I-基）甲基）-2-甲氧基苯基）-5，5-二甲基环己-I-烯基）甲基）-4-甲基噁唑烷-2-酮。
5.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的式I的环烯基芳基衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物和药学可接受的载体。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述组合物通过藉由CETP活性抑制增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)和减少低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)，用于预防或治疗血脂障碍以及与血脂障碍有关的动脉粥样硬化。
7.制备式I的环烯基芳基衍生物的方法，所述方法包括以下步骤： 使下式2的化合物进行Vilsmeier反应以制备下式3的化合物； 在钯的存在下，使所得式3的化合物与下式4的化合物进行Suzuki反应，以制备下式5的化合物；以及 使所得式5的化合物与下式6的化合物进行还原，以制备下式7的化合物，然后使所得式7的化合物形成环：
8.制备式I的环烯基芳基衍生物的方法，所述方法包括以下步骤： 使下式3的化合物与下式6的化合物进行还原，以制备下式8的化合物，然后使所得式9的化合物形成环；以及在钯的存在下，使所得式9的化合物与下式4的化合物进行Suzuki反应，以制备下式I的化合物：
[式I]
【文档编号】C07D263/22GK103502226SQ201280017898
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月12日
【发明者】李叙熙, 吴正泽, 李宰光, 李载元, 裴洙烈, N·河, S·李 申请人:株式会社 钟根堂