苯基胍衍生物的制作方法
【专利摘要】本文提供了作为用于治疗侵袭性和/或耐药性肿瘤的药剂的用于抑制Rac1的苯基胍衍生物，Rac1的抑制阻断Rac1与属于DBL家族的鸟苷交换因子(GEF)的相互作用，以及涉及包含其的药物组合物、其用于治疗的用途以及其制备方法。
【专利说明】苯基胍衍生物
[0001]本申请要求于2011年10月11日提交的第61/545，804号美国临时专利申请的权益，该申请通过引用并入本文中。
[0002]本发明涉及作为用于治疗侵袭性和/或耐药性肿瘤的药剂的新的一系列用于抑制Racl的苯基胍衍生物，Racl的抑制阻断Racl与属于DBL家族的鸟苷交换因子(GEF)的相互作用，以及涉及其制备方法、涉及包含其的药物组合物并涉及其用于治疗的用途。
【背景技术】
[0003]Rho家族GTP酶是控制调节肌动蛋白细胞骨架重组、基因表达、细胞周期进行、细胞存活及其他细胞过程的信号转导途径的分子开关。在其他功能中，它们参与细胞周期和细胞分裂调节，还涉及分泌、内吞作用、吞噬作用、膜运输和细胞凋亡。
[0004]Rho家族蛋白构成Ras超家族的三个主要分支之一。Rho蛋白与Ras蛋白共享约30%的氨基酸同一性。迄今，已确定了至少23个哺乳动物的Rho家族蛋白，包括RhoA、Racl和 Cdc42。
[0005]肿瘤细胞除了呈现增殖异常调节之外，它们还呈现其形态学特性的改变，并且在转移的情况下，它们有能力通过组织屏障。Rho GTP酶在控制细胞形态和活动性方面发挥重要作用。
[0006]获得能特异性抑制Rho-GTP酶活性的化合物在癌症治疗方面提供了具体的替代方案。
[0007]一些胍衍生物的合成和除草活性描述于Chinese Journal of Chemistry, 2008, vol.26(8), pp.1481-1485。
[0008]发明概述
[0009]本发明提供了是Rho GTP酶细胞蛋白的有效且选择性抑制剂的化合物。具体地，这些化合物可用于抑制与Rho相关的RaclGTP酶细胞蛋白。因此，这些抑制剂可用于治疗由哺乳动物RacI细胞蛋白介导的疾病，即，它们可用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Racl细胞蛋白介导的任何病况。
[0010]因此，本发明的第一方面涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Racl细胞蛋白介导的病况的式(I)的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，
[0011]
【权利要求】
1.用于治疗由Rho-GTP酶细胞蛋白介导的病况的式(I)化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是选自以下的环系统
3.如权利要求1至2中任一权利要求所述的化合物，其中A是选自以下的环系统
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中A的所述环系统被一个或多个选自以下的基团取代:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3 > -COOCH2CH3' -OC (O) H、-OC (O) CH3 >-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3' -N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3'-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3 >-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
5.用于治疗由Rho-GTP酶细胞蛋白介导的病况的权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其特征在于具有以下通式Ia
6.如权利要求5所述的化合物，其中A是已知的具有1-2个环的杂环环系统之一的基团， 其中形成所述环系统的每一个环 具有5-7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH ； 是饱和的、部分不饱和的或芳族的； 其中A被一个或多个选自以下的基团取代- 硝基肩基”基上基上丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3>_0CH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O) H、-OC (O) CH3 >-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3>-SO2NH CH2CH3>-SO2N (CH3).2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
7.如权利要求5所述的化合物，其中A是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3> -CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O)H、-OC (O) CH3、-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) .2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R1是CF3且R/是H。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其选自 N-嘧啶-2-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(I)； N-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍⑵； N-(4-甲基-6-丙基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(3); N-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(4); N-(4-丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(5)； N-(4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(6)； N-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(7)； N-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍⑶； N-(4，6-二氟嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(9)； N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(10)； N-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(11)； N-(5-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(12)； N-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(13)； N-(4-氟-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(14)； N-(4-氟嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(15)； N-(5-氟嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(16)； N-[4，6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(17)； N-(4，6-二氰基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(18)； N-吡啶-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(19)； N-吡啶-3-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(20)； N-吡啶-4-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(21)； N-嘧啶-4-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(22)；N-嘧啶-5-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(23)； N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(24)； N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25)； N-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(26)； N-苯基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27)； 2-[(亚氨基{[2- ( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N- 二甲基苯磺酰胺(28)； 2-[(亚氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二乙基苯磺酰胺(29)； 2-[(亚氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(30)； 2~[(亚氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N- 二丁基苯磺酰胺(31)； 3-[(亚氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二甲基苯磺酰胺(32)； 3-[(亚氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二乙基苯磺酰胺(33)； 3-[(亚氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二丙基苯磺酰胺(34)； 3-[(亚氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N- 二丁基苯磺酰胺(35)； 4-[(亚氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(36)； 4-[(亚氨基{[2_( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二乙基苯磺酰胺(37)； 4-[(亚氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二丙基苯磺酰胺(38)； 4-[(亚氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二丁基苯磺酰胺(39)； N-(2-硝基苯基)-N’-[2-( 二氟甲基)苯基]狐(40)； N-(3-硝基苯基)-N’-[2-( 二氟甲基)苯基]狐(41)； N-(4-硝基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(42)； N-2-噻吩基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(43)； N-3-噻吩基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(44)； N-1H-吡咯-2-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(45)； N-1H-吡咯-3-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(46)； N-2-呋喃基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(47)； N-3-呋喃基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(48)； N-1, 3-噁唑-2-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(49)； N-1，3-噻唑-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(50)； N-1H-咪唑-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(51)； N-异噁唑-5-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(52)； N-1H-苯并咪唑-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(53)； N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(54)； N-(2-氨基苯基)-N’ -(4，6- 二甲基嘧啶-2-基)胍(55)； N-(4，6- 二甲基嘧啶-2-基)-N’ -(3-乙基苯基)胍(56)； 1-(4-(4-氨基-2-甲基喹啉-7-基氨基)嘧啶-2-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)胍(57)； N- (4-氨基-2-甲基喹啉-7-基)-N’ - [2-(三氟甲基)苯基]胍(58)； N-喹啉-7-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(59)； N-甲基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(60)；N-乙基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(61)； N-丙基-N’-[2-( 二氟甲基)苯基]狐(62)； N-丁基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(63)； N-(2-甲基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64);以及 N-[4，6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其选自N-[4，6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)、N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]狐(25)、N-苯基-N’ - [2- ( 二氣甲基)苯基]狐(27)、N- (3-硝基苯基)-N’ - [2- ( 二氟甲基)苯基]胍(41)、N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]狐(10)和N- (2-甲基苯基)-N' -[2_( 二氣甲基)苯基]狐(64)。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述Rho-GTP酶细胞蛋白是 Rac I。
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中所述病况是增殖性病症，其选自初癌状态；发育异常；化生；胃肠道癌或结肠直肠道癌，肝癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，睾丸癌，黑色素瘤，口腔黏膜异常增生，侵入性口腔癌，小细胞和非小细胞肺癌，激素依赖性乳腺癌，非激素依赖性乳腺癌，移行性和鳞状细胞癌，神经恶性肿瘤、包括成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星型细胞瘤,骨肉瘤,软组织肉瘤，血管瘤，内分泌肿瘤，血液肿瘤形成、包括白血病、淋巴瘤，以及其他骨髓及外骨髓增殖性和淋巴组织增殖性疾病,原位癌,增生性病变,腺瘤,纤维瘤,组织细胞增多病，慢性炎性增殖性疾病，血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病，特征为角质细胞和/或T细胞过度增殖的皮肤病。
13.用于治疗增殖性病症的权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述治疗包括向个体同时、依次或分别给予权利要求1中所定义的式I化合物以及 i) 一种或多种抗癌剂； ?)放射疗法； iii)常规手术； iv)或其混合。
14.式(II)化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，
15.如权利要求14所述的化合物，其中A是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3> -CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O)H、-OC (O) CH3、-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
16.如权利要求14所述的化合物，其中A是具有1-2个环的杂环环系统，其中形成所述环系统的每一个环 具有5-7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH ； 是饱和的、部分不饱和的或芳族的； 其中A被一个或多个选自以下的基团取代H、F、CL、BR、I硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3>_0CH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (0) H、-OC (0) CH3 >-C (0) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3>-SO2NH CH2CH3>-SO2N (CH3)2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2 ； 条件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羟基-嘧啶-2-基)-N’ -(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4，6-双(甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧唳~2~基]_N’ -[2-( 二氟甲基)苯基]狐。
17.药物组合物，其包含至少一种权利要求14至16中任一权利要求中所定义的式II化合物以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其还包含其他治疗活性物质。
19.用于制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，其包括使式(III)的苯胺与式(IV)的氨腈反应:
【文档编号】C07D239/42GK103917520SQ201280049797
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年10月10日 优先权日:2011年10月11日
【发明者】帕布鲁·洛伦扎诺门纳, 丹尼尔·费尔南多·阿隆索, 丹尼尔·爱德华多·戈麦斯, 胡列塔·科明 申请人:基尔梅斯国立大学, 化学研究有限公司