作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物及其盐，在式(I)中，各取代基与说明书中定义相同，本发明还涉及式(I)化合物在治疗人类或动物体中的用途，特别是由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症、式(I)化合物在生产用于治疗此类疾病的药物中的用途、含有式(I)化合物的药用组合物，该药用组合物中任选含有组合配对药物，本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
【专利说明】作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-A]吡啶化合物
[0001]本发明涉及式(I)双环化合物及其盐、此类化合物在治疗人类或动物特别是增生性疾病中的用途、含有此类化合物的药用组合物、含有式(I)化合物的组合产品以及制备此类化合物的方法。
【背景技术】
[0002]在本文中称为C-Met的肝细胞生长因子受体为受体酪氨酸激酶，其已经被证明在各种恶性肿瘤中有过度表达和/或基因变异，特别是基因扩增，在多种实体瘤中发现有大量的c-Met突变，参见例如W02007/126799。另外，受体酪氨酸激酶c-Met参与了与胚胎形成和组织再生相伴的迁移、侵入和形态形成过程。C-Met也参与了转移过程。系列证据表明，c-Met在肿瘤的发病机理中起到了作用。c-Met的功能种系突变的获得与遗传性乳突状肾细胞癌(PRCC)的发展有关。在散发形式的PRCC、头颈鳞状细胞癌、胃癌和胰腺癌和肺癌中也有关于c-Met的扩增或突变的报道。此类改变也发生在入选的对c-Met有依赖性的肿瘤和/或对其它靶向疗法有抗性的病例中。在多个临床相关的肿瘤中观察到c-Met及其唯一配体HGF/SF的水平升高的高发生率。表达的增加与疾病的进展、转移与患者的死亡率之间的相关性在多种癌症中已有报道，包括膀胱癌、乳癌、鳞状细胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和胶质母细胞瘤。[0003]c-Met抑制剂在现有技术中已有描述。例如，W02008/008539、W02009/091374、W02010/019899和W02010/007316公开了某些三唑并吡啶衍生物，用于治疗c-Met相关疾病。W02008/051808、W02010/019899, W02010/007316, W02009/056692, W02010/089506,W02010/089507、W02010/089508和W02010/089509公开了多种稠合的杂环化合物，它们具有通过-S-连接基连接的不同类型的9 - 10元杂芳基部分，这些化合物可以用于治疗c-Met介导的疾病。另外，国际专利申请W02011/018454和W02011/020861公开了某些取代的三唑并哒嗪衍生物，它们具有与可能被取代的喹啉部分连接的肟或腙部分，用于治疗c-Met介导的疾病。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供更多的能够调节并且特别是能够抑制C-Met的化合物。目前已经发现，本文中所述的式(I)化合物为c-Met抑制剂，具有多种治疗用途。例如，式(I)化合物适用于治疗依赖于c-Met活性的疾病，特别是实体瘤或源自实体瘤的转移。通过抑制c-Met，本发明化合物也可以用作抗炎药物，例如用于治疗感染导致的炎性疾病。
[0005]优选本发明化合物是代谢稳定的、无毒的并且具有极少的副作用。另外，优选的本发明化合物以稳定的、不吸湿的和易于配制的物理形态存在。本发明的一个方面旨在具有活性的式(I)化合物，该活性与现有技术的化合物或其它相似化合物至少是相似的或者较其更好。本发明的一个方面旨在具有良好激酶选择性的式(I)化合物。尤为特别的是，优选的化合物对C-Met受体具有高亲和性并且显示功能性拮抗活性，同时对已知的与副作用相关的其它激酶受体或靶点具有很小的亲和性。在本发明的一个方面中，优选的化合物较相关的衍生物对人TOE3具有相对低的拮抗活性。另外，本发明化合物是代谢稳定的，特别是对于醛氧化酶活性导致的降解是稳定的。优选的本发明化合物具有良好的药代动力学特性，例如良好的体内暴露和/或溶解性，特别是具有良好的代谢稳定性和/或不会形成具有不良药理学特性的代谢物。特别优选的本发明化合物在本文中所述的一个以上的试验中均显示有良好的特性。
[0006]本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐:
[0007]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用的盐:
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R3选自 (i)任选取代的-(C1-C2)烷基-杂环基S前提是R1为任选取代的吡唑；和 (?)任选取代的杂环基L
3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代。
4.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为-CR9=N-O-Rltl,其中R9为氢或(C1-C4)烷基；且Rltl为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；且 R3为任选取代的杂环基、
5.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中R1为-CR9=N-O-Rltl,其中R9为(C1-C2)烷基；且Rltl为氢或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被一个OH基团取代。
6.权利要求2或3的化合物或其可药用的盐，其中R3为-甲基-杂环基S其中杂环基1为5或6元饱和的N-杂环，该杂环通过N-原子连接并任选在连接N原子的非邻位另外具有I个选自N和O的环杂原子，其中任何另外的环N-原子被(C1-C4)烷基取代。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为杂环基S其中杂环基1为4、5、6或7元饱和的N-杂环，该环通过N-原子连接并任选在该连接N-原子的非邻位具有另一个独立选自N和O的环杂原子，其中所述N-杂环为任选如下被取代的: (i)在一个或两个环C原子上被一个或两个独立选自下列的取代基取代:-OH、卤代、-NH2、-NH-C00(C「C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、- O(C1-C4)烷基、杂环基2和(C1-C4)烷基； 其中杂环基2为5或6-元饱和的N-杂环2，该环通过N-原子连接； (?)在任选存在的另外的环N原子上被一个选自下列的取代基取代CCOO(C1-C4)烷基、-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者 (iii)被两个连接于相同碳原子上的基团取代并且所述基团结合形成具有I个环O原子的环状4、5或6元饱和的环系。
8.权利要求7的化合物或其可药用的盐，其中R3为杂环基S其中杂环基1为4、5、6或7元饱和的N-杂环，该杂环通过N-原子连接并任选在连接N原子的非邻位具有一个独立选自N和O的环杂原子，其中所述N-杂环为任选如下被取代的: (i)在一个或两个环C原子上被一个或两个独立选自下列的取代基取代:0H、卤代、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N((CrC3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基 2 和(C1-C4)烷基；其中杂环基2为5或6-元饱和的N-杂环2，该杂环通过N原子连接； (?)在任选存在的另外的环N原子上被一个选自下列的取代基取代:-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者 (iii)被两个连接于相同碳原子上的基团取代并且所述基团结合形成具有I个环O原子的环状4或6元饱和的环系。
9.权利要求1或8的化合物或其可药用的盐，其中 R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羟基乙基)-肟， R2为氢或氟， R3为杂环基S其中杂环基1选自 a)4、5或6元饱和的N-杂环，该杂环通过N原子连接并且如下被取代: (i)在一个或两个环C原子上被一个或两个选自下列的取代基取代:-OH、氟、-NH2、-N(甲基)2、甲氧基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和甲基；或者 (?)被连接于相同碳原子的两个基团取代并且所述基团结合形成具有一个环O原子的环状4或6元饱和环； b)6元饱和N-杂环，该杂环通过N原子连接并在该连接N原子的非邻位具有一个环O原子，其中所述N-杂环任选被一个或两个甲基取代；和c)6或7元饱和的N-杂环，该杂环通过N原子连接并在该连接N原子的非邻位具有一个环N原子，其中所述N-杂环为任选如下被取代的， (i)在另外的环N原子上被选自下列的取代基取代:环己基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者(?)在一个或两个环C原子上被一个或两个甲基取代。
10.权利要求1或9的化合物或其可药用的盐，其中 R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羟基乙基)-肟， R2为氢或氟， R3为杂环基S其中杂环基1选自哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，5- 二甲基哌嗪-1-基、3-N，N- 二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
11.权利要求10的化合物或其可药用的盐，其中 R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基， R2为氢或氟，且 R3为杂环基S其中杂环基1选自哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，5- 二甲基哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
12.权利要求1一 11中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢和氟，优选氢。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自: 编号2 1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺； 编号 3 (S)-N, N-二甲基-1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺； 编号6 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉； 编号10 1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)哌啶-3-胺； 编号12 6-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷； 编号 13 (S)-1-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺； 编号14 6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉； 编号17 3-(4-甲基-1,4- 二氮杂环庚-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号19 3-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号21 1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-胺； 编号24 6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫烷基]-3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉； 编号27 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉； 编号28 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3_ (4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉； 编号 29 2-(4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶 _3_基硫代)喹啉-3-基)-1, 4- 二氮杂环庚-1-基)乙醇； 编号 30 3-(1，4’-联哌啶-1’-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号 31 3-(1, 4’ -联哌啶-1’ -基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号32 3-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号33 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉； 编号34 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-苯基哌嗪-1-基)喹啉； 编号35 2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号 35A (S) -2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号 35B (R) -2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号 36 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-甲基吗啉； 编号 37 2，6-二甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号 38 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2，6- 二甲基吗啉； 编号 40 3-((3S, 5R) -3, 5- 二甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号 42 3-((3S，5R)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号43 3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 编号44 6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉； 编号 46 (S)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)-3- (2-甲基哌嗪-1-基)喹啉；编号 47 2-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基)硫代)喹啉_3_基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烧； 编号 48 2-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷； 编号 49 1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇； 编号 50 1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇； 编号57 4-(6-(6-(1Η-吡唑-4-基)-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号 58 4-(6-(8-氟-6-(1!1-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号59 3-甲基-4-(6-^-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-吗啉； 编号 60 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-3-甲基吗啉；
编号 61 3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉； 编号 67 3- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-6- [8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉； 编号69 4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号 70 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉； 编号72 2-(4-(3-(3-吗啉-4-基-喹啉-6-基硫代)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； 编号74 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[6-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉； 编号 75 4-((6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基硫代)喹啉-3-基)甲基)-吗啉； 编号76 (E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)_[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-乙酮O-(2-羟基乙基)肟； 编号77 (E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)_[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-6-基)乙酮肟； 编号78 (E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-6-基)乙酮0-(2-羟基乙基)肟； 编号81 (S，E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烧-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1，2, 4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)乙酮0-2-羟基乙基肟； 编号82 (S，E)-1-(3-(3-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷_1_基)喹啉_6_基硫代)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)乙酮肟； 编号85 (S，E)-1-{3-[3-(3- 二甲基氨基-吡咯烷基)-喹啉-6-基硫代]-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶_6_基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟，和 编号86 (S，E)-1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉_6_基硫代)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)乙酮0-2-羟基乙基肟。
14.化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自 编号8 {6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶_3_基硫烷基]-喹啉-3-基} - (1-甲基-哌啶-4-基)-胺，和 编号15(1-甲基-哌啶-4-基)-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡唳-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-胺。
15.权利要求1- 14中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
16.权利要求1- 14中任一项的化合物或其可药用的盐，用于治疗一种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的紊乱或疾病，优选用于治疗增生性疾病或炎性疾病。
17.权利要求1- 14中任一项的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗一种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的紊乱或疾病、优选用于治疗增生性疾病或炎性疾病的药物中的用途。
18.在宿主中治疗c-Met酪氨酸激酶介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求1 -14中任一项的化合物或其可药用的盐。
19.药用组合物，该药用组合物含有有效量的权利要求1- 14中任一项的化合物或其可药用的盐和一或多个药学上可接受的载体。
20.组合产品，该组合产品含有有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其可药用的盐和一或多种另外的治疗活性药物。
21.药用组合物，该药用组合物含有:(i)治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其可药用的盐，(ii) 一或多个药学上可接受的载体，和(iii) 一或多种另外的治疗活性药物。
【文档编号】C07D471/04GK103958509SQ201280049721
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月13日 优先权日:2011年9月15日
【发明者】陈超, 邓海兵, 郭海兵, 贺峰, L·江, 梁芳, 米沅, 万惠新, 徐耀昌, 俞弘平, 张继悦(杰夫) 申请人:诺华股份有限公司