磺酰基氨基吡咯烷酮衍生物，及其制备及治疗应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有抗血栓活性，特别是抑制凝血因子IXa和/或因子Xa的新磺酰基氨基吡咯烷酮化合物，其制备方法，及其用作药物的用途。
【专利说明】
磺酰基氨基吡咯烷酮衍生物，及其制备及治疗应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有抗血栓形成活性且具体而言抑制凝血因子IXa和/或因子Xa的新磺酰基氨基吡咯烷酮化合物，涉及其制备方法且涉及其作为药物的用途。
【背景技术】
[0002]凝血为对于哺乳动物的存活至关重要的控制血流的过程。在血管损害后，发生凝固及随后的血块在伤口愈合后溶解的过程，且可分为四个阶段:
[0003]1.在血管损伤或血管收缩后引发凝血级联的阶段生成少量凝血酶；
[0004]2.下一阶段为血小板经凝血酶活化的扩增阶段。血小板粘附至血管壁损害的部位并形成经纤维蛋白原(纤维蛋白)交联的血小板聚集体。同时，在活化血小板的表面上可形成凝血因子复合物(X酶(tenase)及凝血酶原酶)。血小板借助此机制加速凝血；
[0005]3.通过纤维蛋白网络来稳定血栓的形成，该纤维蛋白网络连续形成以通过大量凝血酶解离纤维蛋白原；
[0006]4.在伤口愈合后，通过内源性纤维蛋白分解系统的关键酶纤维蛋白溶酶的作用溶解血栓。
[0007]在更详细方案中，引发阶段可通过两个替代路径来驱动:内因性路径及外因性路径。所述路径通过不同机制引发，但在随后阶段中所述路径汇聚得到以凝血因子X的活化开始的凝固级联的共同最终路径。活化因子X负责自循环于血液中的无活性前体凝血酶原形成凝血酶。在异常而无伤口的血管壁的底部上形成血栓通常被描述为内因性路径的结果。而作为对组织损害或损伤的反应的纤维蛋白凝块形成为外因性路径的结果。该两个路径均包含相对较大数量的称为凝血因子的蛋白质。
[0008]之所以称为“外因性”路径为因为血浆中凝血因子的活化需要外源性试剂(即，TF)。TF = FVIIa复合物为凝血蛋白酶级联的关键引发剂并活化FIX与FIXa及FX与FXa 二者。
[0009]另一选择为，当前激肽释放酶(高分子量激肽原)、因子XI及XII结合至带负电的表面时引发“内因性”路径:其为接触阶段。所述过程的结果为活化前激肽释放酶、因子XII且最终因子XI，进而在Ca2+离子存在下活化因子IX。
[0010]不论何种引发路径，因子IXa及因子Xa的的生成均会形成少量凝血酶，其能够通过蛋白酶活化的受体且最终辅因子因子V及因子VIII的解离来活化血小板:其为扩增阶段的开始。血小板活化在凝血中发挥重要作用，因为其允许形成支持扩增阶段的两种复合物:x酶及凝血酶原酶复合物。X酶复合物(FVIIIa = FIXa)通过活化因子X与因子Xa在扩增凝固级联中发挥关键作用。凝血酶原酶复合物(FVa:FXa)使凝血酶原活化成凝血酶，凝血酶为凝固级联的中心蛋白酶。凝血酶使纤维蛋白原解离成聚合的不溶性纤维蛋白单体。凝血酶亦使转麸胺酸酰氨基酶FXI11活化成FXII Ia，FXII Ia进而使可溶纤维蛋白单体交联成纤维蛋白基质，从而使凝块稳定。最后，通过若干种天然抗凝血剂(TFP1、Antithrombin、HCII> Prot C、Prot S…)来调节凝血级联。
[0011]凝血因子IX及因子X 二者均可借助内因性路径及外因性路径活化。因此，其活化为两个凝血路径之间相交的中心点。此外，因子IXa的活性与血小板的存在密切相关，因为在活化后，血小板促进X酶复合物形成，从而使因子IXa活性增加200000倍(van Dieijen等人，J.B1l.Chem.1981 ;256:3433-3442)，故其在凝血酶生成的速率限制步骤(ratelimiting step)中发挥中心作用。鉴于其中心作用及其与血小板的互依性，已知因子IXa在静脉及动脉血栓症二者中具有重要作用。
[0012]证据展示为缺乏因子IXa导致B型血友病的事实。更确切而言，B型血友病的临床表型取决于血浆FIX含量。因此，在患有严重血友病(FIX活性〈I %)的患者中会发生自发性出血。而轻度FIX缺乏可无需预防以防止在较小程序期间出血，但令人感兴趣的是，在流行病学研究中其与少数心血管事件相关(Sramek A等人，Lancet.2003 ;362:351-354 ；Tuinenburg A 等人，J Thromb Haemost.2009 ;7:247-254)。相比而言，血液中因子 IXa 的浓度增加会导致血栓形成的风险显着增加(Weltermann A等人，J Thromb Haemost.2003 ；1:28-32)。且最后,在动物模型中调节因子IXa活性可减少血栓形成(Feuerstein GZ等人，Thromb Haemost.1999 ；82:1443-1445)。
[0013]总之，如Eikelboom 在其最近综述(Arter1scler Thromb Vasc B1l.2010 ；30:382-7)中所阐述“用于临床上重大出血的窄窗与用于减少B型血友病携带者的心血管事件的较宽窗为FIXa作为抗凝剂疗法的有吸引力的靶提供进一步支持”。
[0014]多个文件阐述具有抗血栓形成活性的化合物。
[0015]举例而言，美国专利第6，432，955B1号涉及全部包含以下核心的抗血栓形成化合物:
[0016]
【权利要求】
1.式⑴化合物，
其中: R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、Rb-O-Ra-基团，其中Rb表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基以及Ra表示(C1-C6)烷基；或Rd-O-C (O)-O-Rc-基团，其中Rd表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基以及Re表示(C1-C6)烷基；或Rf-C(O)-O-Re-,其中Re表示(C1-C6)烷基以及Rf表示(C1-C6)烷基， 民表示卤素原子、-OH、-CN、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基，所述烷基是未经取代的或经一或多个彼此相同或不同的卤素原子取代；*Rg-0-Rh-0-，其中Rg表示(C1-C6)烷基以及Rh表不(C1-C6)烷基， R2-表不氢原子或(C1-C6)烷基， R3表示:
R4和R5彼此独立地表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基， 或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成包含I至2个选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或经一或多个选自卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3的彼此相同或不同的基团取代， R6表示卤素原子、氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-CN; 以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中R3表示:
以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
3.如权利要求1的式(I)化合物，其中R3表示:
以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
4.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R2表示-OCF3基团，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
5.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中: R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、Rb-O-Ra-基团，其中Rb表示(C1-C6)烷基以及Ra表示(C1-C6)烷基；或Rd-O-C(O)-O-Rc-,其中Rd表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基以及Re表示(C1-C6)烷基；或Rf-C(O)-O-Re-,其中Re表示(C1-C6)烷基以及Rf表示(C1-C6)烷基，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
6.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中: 民表示卤素原子、-OH、-CN、(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基，所述烷基是未经取代的或经一或多个彼此相同或不同的卤素原子取代；或Rg-0-Rh-O-，其中Rg表示(C1-C6)烷基以及Rh表示(C1-C6)烷基，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
7.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R2表示氢原子或(C1-C6)烷基，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
8.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中: R4和R5彼此独立地表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基， 或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成包含I至2个选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元N-杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或经一或多个卤素原子取代，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
9.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R6表示卤素原子、氢原子或(C1-C6)烷基，以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
10.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中: R1表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲氧基乙基、环己基氧基羰基氧基甲基、1-环己基氧基羰基氧基甲基、2，2-二甲基丙酰基氧基甲基， R2表示氯原子、氟原子、-OH、-CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-0CF3、2-甲氧基乙氧基， R2-表不氢原子、甲基， R3表示:
R4和R5彼此独立地表示甲基或环丁基， 或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，选自氮杂环丁 -1-基或吡咯烷-1-基，所述杂环烷基是未经取代的或经I或2个氟原子取代， R6表不氢原子、氯原子、甲基， 以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
11.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中:R1表不氢原子或甲基， R2表示氯原子、-CF3> -OCF3, R2-表不氢原子， R3表示:
R4和R5彼此独立地表示甲基， 或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，选自氮杂环丁 -1-基或吡咯烷-1-基，所述杂环烷基是未经取代的或经I或2个氟原子取代， R6表不氢原子， 以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
12.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其选自: (R) -3-(1-氨基-5-氟-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-5-氟-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-5-氟-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-5-氟-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-5-氟-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-5-氟-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸异丁基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸环丙基甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸环丁基甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2_氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸异丙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2_氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸环戊基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸环丙基甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[ (S) -2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}_丙酸环丙基甲基酯， (R)-3_(l-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3，3-二 氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸异丙基酯， (R)-3_(l-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2_氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯_6_ 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯_6_ 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3- (1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯-6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-甲基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3-(6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3- (1-氨基-7-乙基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯-6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯_6_ 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2- {(S) -3- [2- (3，3- 二氟-吡咯烷 _1_ 基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R)-3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R)-3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-乙氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-乙氧基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R)-3-(1-氨基-7-乙氧基-异喹啉-6-基)-2-{(S)-3-[2-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-羟基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- {⑶-3-[2-(环丁基-甲基-氨基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2- {⑶-3-[2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2- {⑶-3-[2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2-氮杂环丁 _1_基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2-氮杂环丁 _1_基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R)-3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6- 二甲基氨基-吡啶_3_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- {(S) -3- [2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}_丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- {(S) -3- [2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯-6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2_氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯-6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯-6- 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯_6_ 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R)-3-(1-氨基-7-氟-异喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(6- 二甲基氨基_5_甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (6- 二甲基氨基-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R)-3-(1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[(S)-3-(2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2-[ (S) -3- (2-二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2_氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R)-3-(1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2-[(S)-2-氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R)-3-(1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2-[(S)-2-氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2_氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2-氮杂环丁 _1_基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2_氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯_6_ 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (5-氯_6_ 二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2-氮杂环丁 -1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-3- (2-氮杂环丁 -1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2- {(S) -3- [2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲基-异喹啉-6-基)-2- {(S) -3- [2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-磺酰基氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -3- (2-氮杂环丁 _1_基-噻唑_5_磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-7-氯-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸丁基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氰基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3-(1-氨基-7-氰基-异喹啉-6-基)-2- [ (S) -2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷_1_基-吡啶_3_磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸环丙基甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸丁基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸异丙基酯， (R) -3-[1-氨基-7- (2-甲氧基-乙氧基)-异喹啉-6-基]-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙基酯， (R) -3-[1-氨基-7- (2-甲氧基-乙氧基)-异喹啉-6-基]-2-[⑶-3- (2- 二甲基氨基-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-5-氟-3-甲基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， (R) -3-(1-氨基-5-氟-3-甲基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸2-甲氧基-乙基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸2，2- 二甲基-丙酰基氧基甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸1-环己基氧基羰基氧基-乙基酯，(R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸环己基氧基羰基氧基甲基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)_吡咯烷-1-基]-丙酸丙基酯， (R) -3- (1-氨基-7-三氟甲氧基-异喹啉-6-基)-2-[⑶-2-氧代-3- (2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-丙酸， 以及其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其可药用盐。
13.一种制备如权利要求1至12中任一项的式(I)化合物的方法，其包含以下步骤:使式⑶化合物:
与式R3-SO2-Hal化合物反应， 其中R1为H、烷基、环烷基或环烷基烷基，R2, R2-和R3如前述权利要求中任一项中所定义且X表示H或Pg2，其中Pg2为氨基保护基团且Hal为卤素原子，任选地随后: 若X表示Pg2,脱除保护基团Pg2 ;和/或 任选地使R1水解以获得R1为H的相应式(I)化合物，任选地在此水解后以相应R1-Hal进行酯化，其中Hal为卤素原子，例如Cl，以获得具有替代R1的相应式(I)化合物；或 任选地在醇盐存在下R1以相应R1-OH转酯化。
14.如权利要求13的方法，其进一步包含分离期望化合物的步骤。
15.式㈧、⑶、(C)、⑶或(E)的化合物，
其中R1为H或烷基、环烷基或环烷基烷基，R2、R2，和R3如权利要求1至12中任一项中所定义，Pg1为氨基保护基团，X为H或Pg2,且Pg2为氨基保护基团。
16.一种药物，其包含如权利要求1至12中任一项的式⑴化合物或所述式⑴化合物与可药用酸或碱的加成盐或所述式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物作为活性成份及至少一种可药用赋形剂。
18.—种如权利要求1至12中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防动脉和/或静脉源性血栓的药物中的用途。
19.如权利要求18的用途，其中所述治疗和/或预防的疾病尤其在以下病症期间出现的凝血系统的稳态改变所产生:心血管及脑血管系统的病症，与动脉粥样硬化及糖尿病相关的血栓栓塞病症、不稳定型心绞痛、中风、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术或血管内人工弥补物的插入；或与血栓溶解后再栓塞、梗塞、局部缺血源性痴呆、周边动脉疾病、血液透析或心房纤维颤动相关或在血管人工弥补物用于主动脉冠状动脉旁路期间的血栓栓塞病症；静脉源性血栓栓塞疾病，肺栓塞；在外科手术期间或连同其他疾病(诸如癌症及细菌或病毒感染)一起出现的血栓并发症。
【文档编号】C07D207/14GK104136030SQ201280070270
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2012年12月19日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】N·阿莱特, J-M·阿尔滕伯格, J-P·赫劳尔特, R·基尔希, G·拉萨尔, S·马拉特, M-C·菲利波-奥茨 申请人:赛诺菲