用于缓解或治疗疼痛的苯基氨基甲酸酯化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种苯基氨基甲酸酯化合物、一种用于治疗和/或缓解疼痛的组合物、一种治疗和/或缓解疼痛的方法、以及所述苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或缓解疼痛中的用途，所述组合物包含所述苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述方法包括向需要疼痛治疗的患者施用所述苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐。
【专利说明】用于缓解或治疗疼痛的苯基氨基甲酸酯化合物
【技术领域】
[0001]提供一种苯基氨基甲酸酯化合物、一种用于治疗和/或缓解疼痛的组合物、一种治疗和/或缓解疼痛的方法、以及所述苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或缓解疼痛中的用途，所述组合物包含所述苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述方法包括向需要疼痛治疗的患者施用所述苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐。
【背景技术】
[0002]疼痛是患者寻求医疗护理的最常见原因之一，并且因此疼痛导致每年极大量的损失的工作日。
[0003]疼痛是令人不快的感觉，其通常由强烈刺激或损伤刺激引起，比如踢脚趾、烧伤手指、把酒精放在伤口上、以及撞击尺骨端。国际疼痛研究协会广泛使用的定义规定:“疼痛是与实际的或潜在的组织损伤相关的或依照此类损伤描述的令人不快的感觉和情感体验”。疼痛刺激个体从损伤状况退出，以在其痊愈时保护受损的身体部位，并且以在将来避免类似的经历。一旦疼痛刺激被除去，大部分疼痛就立即消退，并且身体已经痊愈，但有时尽管除去了刺激并且身体明显痊愈，但疼痛持续；并且有时在不存在任何可发觉的刺激、损伤或疾病时疼痛产生。
[0004]疼痛是医师咨询的最常见原因。其在多种医疗状况中是主要症状，并且可以明显地干扰人的生活质量以及全身机能。心理因素比如社会支持、催眠暗示、兴奋、或心烦意乱可以明显地调节疼痛的强度或不愉快。
[0005]在1994，响应对用于描述慢性疼痛的更有用的体系的需求，国际疼痛研究协会(IASP)根据以下具体的特征把疼痛分类:(I)涉及的身体部位(例如，腹部、下肢)，(2)其功能障碍可能引起疼痛的系统(例如，神经的、胃肠道的)，(3)发生的持续时间以及模式，
(4)自开始以后的强度以及时间，以及(5)病因学。
[0006]这样的体系已经被Clifford J.Woolf以及其他人批评为不足以指导研究以及治疗。据Woolf所说，有三类疼痛:伤害性疼痛(见下文)、与组织损伤以及免疫细胞的渗入相关的炎性疼痛、以及病理性疼痛，病理性疼痛是由神经系统的损伤或由其异常功能(功能障碍性疼痛，如在纤维肌痛、肠易激综合症、紧张性头痛等)所引起的疾病状态。
[0007]在伤害性疼痛中，刺激被称为伤害感受器的感觉神经末梢引起疼痛的感觉。这样的疼痛通常发生在损伤或手术之后。疼痛信号通过伤害感受器传递到大脑。通常，疼痛是局部的、经常的并且具有痛的特性或悸动的特性。一旦组织损伤痊愈，疼痛通常就消退。用阿片类药物的治疗可以使伤害性疼痛消退。精神性疼痛是与心理因素相关的疼痛病症。某些类型的心理问题或情绪问题可以引起疼痛。其还可以增加或延长疼痛。上背痛、下背痛以及胃痛是某些最常见类型的精神性疼痛。具有这样疼痛病症的人实际上具有真正的疼痛。当所有生理原因的疼痛被排除时，该诊断被进行。
[0008]神经性疼痛是由神经、脊髓或大脑的异常情况引起的并且是具有估计超过I %人口的患病率的慢性类型的非恶性疼痛。在这些患者中优化疼痛缓解在帮助患者重新获得对他或她的生活的控制中是重要的。神经性疼痛的最常见的原因是神经损伤或神经功能障碍。外周神经或起源于脊髓的神经的损伤或功能障碍导致在脊髓处神经冲动的抑制解除，这因此导致疼痛。在比如脊髓损伤以及多发性硬化的状况下，神经性疼痛还可以是中枢介导的，而不是外周的。
[0009]因此，神经性疼痛可以根据外周神经系统或中枢神经系统是否被影响而被划分成另外的两类:外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。
[0010]疼痛的不充分治疗在遍及外科病房、重症监护病房、急诊室中、在通常的实践中、在所有形式的慢性疼痛的管理中以及在终止生命护理中是普遍的。这样的疏忽被延伸到从新生儿到体弱老人的所有年龄段。非洲人以及西班牙裔美国人比其他人更可能在医师手中不必要地遭受痛苦；并且女性疼痛比男性疼痛更可能被治疗不足。
[0011]因此，需要开发用于治疗或缓解疼痛的治疗措施。
[0012]发明概述
[0013]实施方案提供有机化合物即苯基氨基甲酸酯化合物。更特别地，实施方案涉及以下化学式I的苯基氨基甲酸酯化合物、其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体、其对映异构体的混合物、或其非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐。所述化合物对疼痛具有显著优良的治疗和/或缓解效果以及非常低的毒性的。因此，式I的化合物可以用作用于治疗和/或缓解疼痛的药物:
[0014][化学式I]
[0015]
【权利要求】
1.一种用于缓解或治疗疼痛的药物组合物，所述药物组合物包含由化学式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分: [化学式I]
其中 X是卤素； η是从I到5的整数； Rl是直链或支链的C1-C4烷基； A是氢或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氢、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅烷
基(其中烷基和芳基的总数目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每个烷基独立地选自由直链的、支链的、或环状的C1-C4烷基组成的组，并且每个芳基独立地选自由C5-C8芳基组成的组； A和B不同时是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且独立地选自由氢、直链或支链的C1-C4烷基、C3-C8环烷基、以及苄基组成的组。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ; Rl是甲基、乙基、异丙基、或丁基；
A是氢或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氢、
代表的氨基甲酰基衍生物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷
基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每个烷基独立地选自由直链的、支链的、或环状的C1-C4烷基组成的组；A和B不同时是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3彼此相同或不同，并且独立地选自由氢、甲基、丙基、异丙基、环丙基、环己基、二环庚烷基、以及苄基组成的组。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组: 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基 -2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羟基丙基-2-N-二环[2,2,1]庚烧氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-苄基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基)-1_羟基丙基-2-氨基甲酸酯、1-(2-碘苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羟基丙基-1-氨基甲酸酯。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物的形式。
5.根据权利要求1到3中任一项所述的药物组合物，其中所述疼痛是选自由以下组成的组的一种或更多种:伤害性疼痛、精神性疼痛、炎性疼痛、以及病理性疼痛。
6.根据权利要求1到3中任一项所述的药物组合物，其中所述疼痛是选自由以下组成的组的一种或更多种:神经性疼痛、癌性疼痛、术后疼痛、三叉神经痛、特发性疼痛、糖尿病神经性疼痛、以及偏头痛。
7.一种用于缓解或治疗疼痛的由化学式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐: [化学式I]
其中 X是卤素； η是从I到5的整数； Rl是直链或支链的C1-C4烷基； A是氢或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氢、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的总数目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每个烷基独立地选自由直链的、支链的、或环状的C1-C4烷基组成的组，并且每个芳基独立地选自由C5-C8芳基组成的组； A和B不同时是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且独立地选自由氢、直链或支链的C1-C4烷基、C3-C8环烷基、以及苄基组成的组。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ;Rl是甲基、乙基、异丙基、或丁基；
A是氢或
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氢、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每个烷基独立地选自由直链的、支链的、或环状的C1-C4烷基组成的组； A和B不同时是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3彼此相同或不同，并且独立地选自由氢、甲基、丙基、异丙基、环丙基、环己基、二环庚烷基、以及苄基组成的组。
9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组: 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 l-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羟基丙基-2-N-二环[2,2,1]庚烧氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-异丙基氨基甲酸酯、1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-苄基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2- 羟基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基)-1_羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羟基丙基-1-氨基甲酸酯。
10.根据权利要求7到9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物的形式。
11.根据权利要求7到9中任一项所述的化合物，其中所述疼痛是选自由以下组成的组的一种或更多种:伤害性疼痛、精神性疼痛、炎性疼痛、以及病理性疼痛。
12.根据权利要求7到9中任一项所述的化合物，其中所述疼痛是选自由以下组成的组的一种或更多种:神经性疼痛、癌性疼痛、术后疼痛、三叉神经痛、特发性疼痛、糖尿病神经性疼痛、以及偏头痛。
13.由化学式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制造用于缓解或治疗疼痛的药物中的用途: [化学式I]
其中 X是卤素； η是从I到5的整数； Rl是直链或支链的C1-C4烷基；A是氢或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氢、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的总数目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每个烷基独立地选自由直链的、支链的、或环状的C1-C4烷基组成的组，并且每个芳基独立地选自由C5-C8芳基组成的组； A和B不同时是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且独立地选自由氢、直链或支链的C1-C4烷基、C3-C8环烷基、以及苄基组成的组。
14.根据权利要求13所述的用途，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ; Rl是甲基、乙基、异丙基、或丁基；
A是氢或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氢、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每个烷基独立地选自由直链的、支链的、或环状的C1-C4烷基组成的组； A和B不同时是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3彼此相同或不同，并且独立地选自由氢、甲基、丙基、异丙基、环丙基、环己基、二环庚烷基、以及苄基组成的组。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组: 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 l-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯、1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羟基丙基-2-N-二环[2,2,1]庚烧氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1-N-苄基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羟基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基)-1_羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羟基丙基-1-氨基甲酸酯。
16.根据权利要求13到15中任一项所述的用途，其中所述化合物呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物的形式。
17.根据权利要求13到15中任一项所述的用途，其中所述疼痛是选自由以下组成的组的一种或更多种:伤害性疼痛、精神性疼痛、炎性疼痛、以及病理性疼痛。
18.根据权利要求13到15中任一项所述的用途，其中所述疼痛是选自由以下组成的组的一种或更多种:神经性疼痛、癌性疼痛、术后疼痛、三叉神经痛、特发性疼痛、糖尿病神经性疼痛、以及偏头痛。
【文档编号】C07C271/12GK104169253SQ201280070632
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2011年12月27日
【发明者】崔溶文 申请人:比皮艾思药物研发有限公司