专利名称：一种制备硝呋太尔的方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，是到一种硝呋太尔的合成方法。
背景技术：
硝呋太尔(Nifutatel)是硝基呋喃衍生物，化学名为5_[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)甲叉]氨基]-2-噁唑烷酮，是由意大利普利(PoLi)化学工业公司独家开发生产的一个主要用于妇科混合性感染的新药。该药是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用。对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效。目前以片剂、胶囊剂等剂型在我国及其他许多国家上市。通过查阅文献发现制备硝呋太尔原料药的合成路线中，关键的合成路线如下:
权利要求
1.一种硝呋太尔的合成方法，其特征在于包括如下步骤: 甲硫基环氧丙烷与80%的水合肼于80-85°C发生单取代反应，反应完毕后减压蒸出水合肼及水后直接进行下一步反应:
2.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中，甲硫基环氧丙烷需要逐渐加入80%的水合肼中，水合肼既充当反应物又充当反应溶剂；反应温度为60-85°C，优选为80-85°C ;甲硫基环氧丙烷与水合肼的摩尔比为1:广1:5，优选为1:2.5^1:3.5，反应完毕后控制反应液80-85°C减压蒸除水合肼(真空度控制< 0.09MPa)，此真空度条件下进行减压蒸馏直至无液体蒸出，然后加入乙醇采取“乙醇带水”的方法以将反应液中的水蒸除干净避免对下步反应产生影响，该方法避免使用高真空操作。
3.—种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中所采取的碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠等强碱，优选甲醇钠；反应溶剂为甲醇，反应温度为60-70°C ；3-甲硫基-2-羟基丙基肼与碳酸二乙酯的摩尔比为I 1:2，优选为I 1:1.5 ；3-甲硫基-2-羟基丙基肼与甲醇钠的摩尔比为1:0.1 1:0.4，优选为1:0.2 1:0.3。
4.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中，酸性水解溶剂为稀盐酸、稀硫酸等酸性溶剂，优选10%稀硫酸溶液，反应溶剂为甲醇、乙醇、95%乙醇等，优选95%乙醇，反应温度为70-80°C ;5-硝基糠醛二乙酯与浓硫酸的摩尔比为1:0.5^1:2，优选为1:0.5 1:1。
5.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中，中间体N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)的乙醇溶液与5-硝基糠醛(B1)的95%乙醇溶液采取“一勺烩”的方法制备得到硝呋太尔粗品，反应温度为20-25°C。
6.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中重结晶溶剂为甲酸、乙酸等酸类有机溶剂；打浆溶剂为甲醇、乙醇等醇类溶剂。
7.—种如权利要求1与6所述的方法，其特征在于重结晶溶剂优选为乙酸，打浆溶剂优选乙醇；硝呋太尔粗品与乙酸的质量比为1:5 1:10，优选1:7 1:8，硝呋太尔与乙醇的质量比为1:4 1:10， 优选1:5 1:6，重结晶温度为80-100°C，优选80-85°C。
全文摘要
本发明属于药物合成领域，提供了一种合成硝呋太尔的新方法。本发明所述硝呋太尔的合成方法创新性的采取“乙醇带水”的后处理方法得到中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1)，避免了高真空减压蒸馏中间体3-甲硫基-2-羟基丙基肼(A1)，并采取“一勺烩”法制备得到硝呋太尔，简化了制备中间体N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)及5-硝基糠醛(B1)的后处理操作，而且所得到的硝呋太尔纯品纯度达到99.8%以上，收率达到30%以上。本发明所述硝呋太尔的合成方法简便易控、后处理操作简单易行、更有利于工业化生产，而且所使用原料国内均有供应，环境污染小，原料价廉易得。
文档编号C07D413/12GK103232445SQ20131015804
公开日2013年8月7日 申请日期2013年5月2日 优先权日2013年5月2日
发明者张淑兰, 王毅飞, 辛丕明, 宗利斌 申请人:中国医药研究开发中心有限公司