含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种新型含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用，该衍生物的制备是用1,3-偶极环加成方法在去甲斑蝥素结构中C5和C6位引入异噁唑环，与色酮衍生物反应导入色酮结构，从而合成一系列的共6个新型的含有色酮结构的异噁唑类去甲斑蝥素衍生物。上述异噁唑类去甲斑蝥素衍生物应用于抗肿瘤药物的合成，具有广阔的应用前景。
【专利说明】含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，尤其涉及一种新型含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]去甲斑蝥素，化学名:7_氧杂二环[2.2.1]庚烷-2，3_ 二羧酸酐，CAS: [5442-12-6; 29745-04-8],化学结构式如下:
【权利要求】
1.含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如下所示:
2.根据权利要求1所述的含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤I):去甲去氢斑蝥素的合成:将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24-48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，减压过滤后制得去甲去氢斑蝥素； 步骤2):N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成:将去甲去氢斑蝥素溶于丙酮溶剂中，在搅拌下滴加苯胺的丙酮溶液，反应I小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，在室温下反应8小时；将反应得到的沉淀经真空干燥后溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，冰水浴中与二环己基碳二亚胺搅拌反应10小时，将滤液置于冰水中得到结晶，再重结晶得到N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺； 步骤3):导入色酮结构JfN-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和色酮肟混合于酒精中，加入少量氯胺T，回流12小时，进行加成反应，用甲醇再结晶，真空干燥得到产物。
3.根据权利要求2所述的含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于:所述的步骤3)中色酮肟的制备方法如下:在锥形瓶中，加入盐酸羟胺和水，磁力搅拌至盐酸羟胺溶清，在搅拌下，称取色酮和乙醇倒入锥形瓶内，剧烈搅拌，待反应完后，用碳酸钠溶液调节反应液的PH值为中性，放置冷却至室温，产生大量黄色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得针状的黄色晶体。
4.根据权利要求2所述的含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于:所述的步骤2)中冰水浴的温度降至0°C。
5.根据权利要求2所述的含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于:所述的重结晶采用甲醇。
6.根据权利要求1-5任一所述的含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物用于抗肿瘤药物的合成。
【文档编号】C07D498/22GK103554134SQ201310574470
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】邓莉平, 王玮, 胡纯琦, 吴春雷 申请人:绍兴文理学院