一种西洛多辛的合成方法
【专利摘要】一种西洛多辛的合成方法，以7-氰基吲哚啉为起始原料，合成制得1-(苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物（I），再与化合物（II）合成制得关键手性中间体5-[(2R)-2-(苄基氨基)-1-丙酮]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（III），经三乙基硅烷还原得到化合物（IV），再经催化加氢得到化合物（V），在碱性条件下和化合物（VI）进行缩合反应得化合物（VII），最后在碱和H2O2条件下进行水解得到西洛多辛；化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）通过手性合成得到关键手性化合物（Ⅲ），避免了拆分，光学纯度可控，使得反应收率有了大幅度的提高，反应条件温和，避免了旧有工艺中副产物的生成，降低了生产成本，纯度高；简化了劳动强度，对环境友好，总收率高，由文献报道20%左右提高至43%左右，易于工业化生产。
【专利说明】一种西洛多辛的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成治疗前列腺增生药物西洛多辛的制备方法。
【背景技术】
[0002]西洛多辛(Silodosin)为选择性a IA-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(Prazosin)和坦索罗辛(Tamsulosin)高12和7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛多辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。
[0003]良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体一促性腺激素一睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在a IA-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断a IA-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。
[0004]据2009年的一项前列腺良性增生患者用药调查显示:70%患者每日用药的消费在
6.52~27.3元，2010~2012年间，该药物市场每年以30%的速度递增。预计国内前列腺药物市场价值在20亿元以上。西洛多辛的同类药物，坦索罗辛在临床上取得了巨大的成功，目前坦索罗辛在前列腺良性增生的药物市场占有率排在第二位，约为15%。而西洛多辛较坦索罗辛具有更强的效果，可以预见其将有不凡的市场表现。
[0005]前列腺良性增生症是男性中老年人最常见的疾病之一，它所引起的排尿梗阻性症状及刺激性症状给老年人的生活带来了极大的影响。在欧美地区，前列腺良性增生症流行病学调查资料显示:其发病率相当高，尤其是在白人和黑人、高加索人中，其年龄组40~49岁为8%，50~59岁为20%，60~69岁为35%，70~79岁为43%。
[0006]2000年以前中国人前列腺良性增生症的发病率较低。但近年来，随着我国工业化水平的日益提高，动物蛋白摄入量的逐步增多和寿命的延长，良性前列腺增生发病率逐年上升。据北京医科大学泌尿外科研究所统计，2007~2010年间良性前列腺增生发生率41~50岁为13.2%, 51~60岁为20%，61~70岁为50%，71~80岁为57.1%，81~90岁为83.3%。而在上海进行的流行病学调查显示:40岁以上男性居民患良性前列腺增生症的比率为43% (680/1582)。可见我国大城市的前列腺良性增生的发病率已接近甚至超过西文发达国家的水平。在前列腺增生的患者中，有25%的需要进行药物或手术治疗。前列腺增生可引起膀胱颈梗阻，由此产生的不同程度的排尿症状给老年人的生活带来了极大的影响。[0007]很久以来，一直以前列腺摘除术作为唯一的治疗方法，虽然效果较好，死亡率不高，但仍给病人带来不同程度的损害。所以寻找到一种有效而又安全的非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻患者的症状，是长久以来大家共同探求的目标。近年来临床上分别采用5 a -还原酶抑制剂及a 1-肾上腺能受体(a 1_AR)阻滞剂，取得了较好的效果，被认为是药物治疗前列腺增生的一个重大成就。
[0008]现临床应用的非那留胺(Finasteride)为5 a -还原酶II抑制剂，能抑制血浆及前列腺组织中DHT水平而不影响睾酮，一般最大疗效用药半年后出现。a 1-AR阻滞剂能有效松弛膀胱颈及前列腺的平滑肌，因而可迅速解除前列腺增生的梗阻症状，但不会缩小已增大的前列腺体积。鉴于前列腺良性增生在老年男性患者中高发病率，而临床上可供选择的药物很少，因此开发一种治疗良性前列腺增生的药物，不仅具有良好的社会效益，也必将产生良好的经济效益。
[0009]西洛多辛(Silodosin)是日本Kissei制药公司开发的a IA-受体拮抗剂,对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响临床上用于治疗由于前列腺良性增生所致的排尿困难。目前有关西洛多辛的合成方法报道较多，但缺少收率高，适合工业化生产的方法。
[0010]日本发明专利JP200199956公开了一种该化合物的合成路线:
[0011]
【权利要求】
1.一种西洛多辛的合成方法，其特征在于，其步骤如下:以7-氰基吲哚啉为起始原料，在吲哚啉的I位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1_(苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物(I )，再与2R-2-[(苯基甲基)氨基]-丙酰氯化合物(II)经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性中间体5_[ (2R) -2-(苄基氨基)-1-丙酮]_1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物(III)，经三乙基硅烷还原得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物(IV)，再经催化加氢得到(R)-l-[l_(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7_氰基]吲哚啉化合物(V)，在碱性条件下和2-(2，2，2，-三氟乙氧基)苯氧乙基甲磺酸酯化合物(VI)进行缩合反应得1- (3- (4-氟苯甲酸基)轻丙基)-5- ((2R) -2- (2- (2-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基化合物(VII)，最后在碱和H2O2条件下进行水解得到西洛多辛；/ 31I
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:以7-氰基吲哚啉为原料与苯甲酸-3-氯丙酯进行反应制得式(I)化合物，其具体步骤如下:1.0重量份的苯甲酸-3-氯丙酯和1.6重量份的7-氰基吲哚啉在5-10倍量极性溶剂中于80~100°C反应10~15小时，最后再加盐酸成盐，得化合物(I)盐酸盐；所述的极性溶剂选自DMF或者DMSO，且在DMF或者DMSO中加入缩酸剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:DMF或者DMSO中加入的缩酸剂为0.84重量份的三乙胺或者吡啶。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:式(I)化合物与式(II)化合物经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性化合物(III)的具体步骤如下:1.0重量份的化合物(I)盐酸盐溶于二氯甲烷，滴加0.7重量份的化合物(II)在0.47重量份的AlCl3S在下发生Friedel-Crafts酰化反应，滴加温度为0~5°C，反应温度控制在30~50°C反应5~7小时，反应完全后液倒入冰水中，用加碳酸钠调节pH7~8，二氯甲烷萃取，减压浓缩得棕色油状物得关键手性化合物(III)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:式(III)化合物经三乙基硅烷还原得到化合物(IV)的具体步骤如下:1.0重量份的化合物(III)溶于甲苯中加入0.45重量份的三乙基硅烷和0.12重量份的三氟乙酸于30~40°C反应6~8小时，加入水洗涤，有机层减压浓缩得棕色油状物得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物(IV)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于=S(IV)经催化加氢得到化合物(V)的具体步骤如下:1.0重量份的化合物(IV)溶于甲醇在0.05重量份的Pd/C存在下通入I~IObar的H2，在40~50°C反应2~3小时，过滤，滤液减压浓缩得(R)-l_[l_(3-苯甲酰氧基丙基)-5- (2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉棕色油状物化合物(V)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:式(V)化合物与式(VI)在碱性条件下进行缩合反应得化合物(VII)的具体步骤如下:1.0重量份的化合物(V)溶于水中在碱性条件下，相转移催化剂0.18重量份的四丁基溴化铵和0.01重量份的碘化钾，滴加1.04重量份的2- (2，2，2，-三氟乙氧基)苯氧乙基甲磺酸酯化合物(VI)，滴加温度控制80~90°C反应4~7小时；用乙酸乙酯萃取，滤液减压浓缩得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-( (2R)-2-(2-(2-(2，2，2-二氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基油状物化合物(VII)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:所述的碱性条件为在0.46重量份的碳酸钾或者碳酸钠存在的条件下。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:式(VII)化合物最后在碱和H2O2条件下进行水解得到西洛多辛，其具体步骤如下:将1.0重量份的化合物(VII)溶于极性溶剂DMSO或者DMF中，在碱性条件下和0.08重量份的H2O2于30~40°C反应4~6小时，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层分别用2N `HC1，饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，干燥得西洛多辛。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于:所述的碱性条件下为在0.08重量份的氢氧化钠或者氢氧化钾存在的条件下。
【文档编号】C07D209/08GK103554003SQ201310578176
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月18日 优先权日:2013年11月18日
【发明者】刘志, 吉安广, 王从战 申请人:连云港贵科药业有限公司