用作mogat-2抑制剂的苄基磺酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供以下式(I)的化合物：及其类似物，其中各取代基R1、R2、R3、R4、R5、A和X如本文中所述；或其药用盐；治疗疾病例如高甘油三酯血脂的方法，以及制备该化合物的方法。
【专利说明】用作M0GAT-2抑制剂的苄基磺酰胺衍生物
[0001] 摄入过量膳食脂肪是饮食诱发性肥胖的主要原因，并且会对人类健康有深远的不 利影响。人类的膳食脂肪中超过90%是三酰甘油（或甘油三酯)，其几乎完全被小肠吸收。 认为酶酰基CoA :单酰基甘油酰基转移酶-2 (M0GAT-2)在小肠中膳食脂肪的吸收中起到 重要作用。已经证明缺乏M0GAT-2的小鼠当喂食高脂肪饮食时防止发展为肥胖、葡萄糖耐 受不良、高胆固醇血症和发展为脂肪肝。另外，还表明缺乏M0GAT-2的小鼠在膳食橄榄油 激发（challenge)后表现出较低的血浆三酰甘油水平（Yen等人，Nat. Med. 2009. 15(4)， 442-446.)。
[0002] 需要额外的用于治疗高甘油三酯血症的药物。还需要新型的M0GAT-2受体抑制 齐U。本发明通过提供可能适合治疗高甘油三酯血症的供选择的化合物和治疗方法来满足这 些要求中的一个或多个。
[0003] 本发明提供根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
【权利要求】
1. 下式化合物或其药学上可接受的盐： 其中
R1 选自-CH3 和-CF3; R2 选自 H、-CH3、-CH2OCH3 和-CH2OCH2CH3 ; R3 选自 H、-Cq 烷基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH 3 ; R4选自H、卤素和-〇CH3 ; R5选自H和卤素； A 选自 CH、C-F、C-CN 和 N ; X 选自 CH、C-F、C-〇CH3 和 N ;并且 前提是X和A中仅一个为N。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为_CH3。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CF3。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自H、-CH3、-CH2OCH3。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为Η。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3选自H、-CH3、-CH2OCH3 和-ch2och2ch3。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3选自H、-CH2OCH3和-CH2OCH 2CH3。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为-CH2OCH3。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4选自Η和F。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4为F。
11. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5为Η。
12. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Α选自CH或C-F。
13. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A为N。
14. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中X为C-F或N。
15. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中X为CH。
16. 下式化合物或其药学上可接受的盐：
17. 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸 加成盐。
18. 化合物，其为 N-[ (1S) -2, 2, 2-二氟-1- {4-[ ({(2S) _2_ [ (5-氟批陡-2-基）氧 基]-3-甲氧基丙基}氨基）甲基]苯基}乙基]甲烷磺酰胺盐酸盐。
19. 化合物，其为结晶形式的N- [ (IS) -2, 2, 2-三氟-1- {4- [ ({(2S) -2- [ (5-氟吡 陡_2_基）氧基]-3-乙氧基丙基}氨基）甲基]苯基}乙基]甲烧磺酰胺盐酸盐，其特征 在于由CuK α源（λ =1. 54056 A)得到的X射线粉末衍射图包括位于以下位置的峰： a) 14. 95°、18· 13° 和 21. 14° +/-0.2。2Θ ;或 b) 12.71。、14.95。、18.13。、18.67。、21.14。和 27.76。+/-0.2。2Θ ;或 c) 5. 46 °、11· 10 °、12· 71 °、13· 97 °、14· 95 °、18· 13 °、18· 67 °、21· 14 ° 和 27.76。+/-0.2。2Θ。
20. 组合物，其包含基本上纯的根据权利要求18所述的结晶形式的N-[ (1S)-2, 2, 2-三 氟-l-{4-[({(2S)-2_[(5-氟批陡-2-基）氧基]-3-乙氧基丙基}氨基）甲基]苯基}乙 基]甲烷磺酰胺盐酸盐。
21. 药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物以及至少一种药 学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22. 治疗需要治疗高甘油三酯血症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的根据权利要求21所述的药物组合物。
23. 治疗需要治疗高甘油三酯血症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物。
24. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其用于治疗。
25. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其用于治疗高甘油三酯血症。
26. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备用于治疗高甘油三酯血症的药 物中的用途。
【文档编号】C07D213/64GK104066719SQ201380007085
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年1月24日 优先权日:2012年1月31日
【发明者】M.C.费尔南德斯, M.R.冈萨雷斯-加西亚, L.A.普菲菲尔 申请人:伊莱利利公司