新的ep2受体激动剂的制作方法
【专利摘要】式(1)化合物，其中R1、R4、A和X具有在说明书中给出的含义，为新的有效的EP2拮抗剂。 (1)。
【专利说明】新的EP2受体激动剂
[0001] 本发明的应用领域 本发明涉及依据式（1)的新的EP2受体激动剂，其用于制备药物组合物的制药工业。
[0002] 已知技术背景 前列腺素（PG)为前列腺素类家族的部分，它们的受体基于其分别对5种天然存在的前 列腺素类P(?2、PGE2、PGF2a、PGI# TxA2的敏感性而分成5种不同的类型：DP、EP、FP、IP和 TP (Coleman, R.A.，前列腺素类受体、受体特征鉴定和分类的IUPHAR纲要（Prostanoid Receptors, IUPHAR compendium of receptor characterization and classification), 第2版，338-353，ISBN 0-9533510-3-3，2000)。EP受体（对该受体内源性配体是PGE2) 再细分为4种类型，称为EP1、EP2、EP3和EP4。
[0003] 国际专利申请W02005080367和WO 2007017687描述各种EP2受体激动剂及其治 疗病况像炎性病况、哮喘和慢性阻塞性肺病的用途。
[0004] 发明描述 现在已发现，依据式（1)的化合物，其在下文更详细地描述，具有令人惊奇的和特别有 利的特性。
[0005] 本发明涉及式（1)化合物
【权利要求】
1. 一种式（1)化合物，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物
其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-4C-烧基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O- (CO)-N(R22) (R23) 或
其中 n是0-4的整数，q是1-4的整数， R21是1-4C-烷基， R22是氧或1-2C-烧基， R23是氧或1-2C-烧基， R24 是NR25、CH2、0 或S其中 R25是氧或1-2C-烧基， R3 是-(CH2)p-OH, 其中 P是0-2的整数， R4是氢或卤素。
2. 权利要求1的式（1)化合物，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂 合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-烧基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O- (CO)-N(R22) (R23) 或
其中 n是0-2的整数，q是1或2， R21是1-2C-烧基， R22是氧或1-2C-烧基， R23是氧或1-2C-烧基， R24 是NR25、CH2、0 或S， 其中 R25是氢， R3 是-(CH2)p-OH, 其中 P是〇或1， R4是氢或卤素。
3.权利要求1或2的式（1)化合物，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的 溶剂合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-烧基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-0- (CO)-N(R22) (R23) 或
其中 n是0-2的整数， Q是1， R21是1-2C-烧基， R22是1_2C_烧基， R23是1_2C_烧基， R24 是-NR25、CH2、0 或S其中 R25是氢， R3 是-(CH2)p-OH, 其中P是〇， R4是氢、氟、氯或溴。
4. 权利要求3的式（1)化合物，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂 合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-烧基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-0- (CO)-N(R22) (R23)或
其中 n是0-2的整数， Q是1， R21是1-2C-烧基， R22是1_2C_烧基， R23是1_2C_烧基， R24 是NR25、CH2、0 或S其中 R25是氢， R3 是-(CH2)p-OH, 其中P是〇， R4是氢、氟、氯或溴。
5. 权利要求4的式（1)化合物，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂 合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-烧基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、氟、-CH2-NH(CO)R21、-0- (CO)-N(R22) (R23)或
其中 n是0或1， R21是甲基， R22是甲基， R23是甲基， R24 是顺25、〇12或0， 其中 R25是氢， R3 是-(CH2)p-OH, 其中p是0， R4是氢、氟或氯。
6.权利要求5的式（1)化合物，其选自 (2E) -3- (3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙-2-烯酸， (2E) -3- (4-氟-3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙-2-烯酸， (2E) -3- (4-氯-3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙-2-烯酸， (3-{[(3-苯基萘-1-基）撰基]氨基}苯氧基）乙酸， (4-氟_3_ {[ (3-苯基萘-1-基）撰基]氨基}苯氧基）乙酸， (4-氯_3_ {[ (3-苯基萘-1-基）撰基]氨基}苯氧基）乙酸， 3-(3-{[(3_苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙酸， 3- (4-氟-3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙酸， (2E) -3- {3- [({3- [2-氟苯基]萘-1-基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯酸， (2E) -3- {3- [({3- [3-氟苯基]萘-1-基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯酸， (2E) -3- {3- [({3- [4-氟苯基]萘-1-基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯酸， (2E)-3-{3-[({3-[3-(氨基甲基）苯基]萘_1_基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯 酸， (2E)-3_{4-氟_3-[({3-[2-(轻基甲基）苯基]萘_1_基}羰基）氨基]苯基}丙-2_烯 酸， (2E)-3_{4-氟_3-[({3-[3-(轻基甲基）苯基]萘_1_基}羰基）氨基]苯基}丙-2_烯 酸， (2E) -3- [4-氟-3- ({[3- (3-氟-5-轻基苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯 酸， 3-[4_氟-3-({[3-(2_氟苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙酸， 3-[4_氟-3-({[3-(3_氟苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙酸， (2E) -3-(3-{[ (3-{3-[(乙酰基氨基）甲基]苯基}萘-1-基）羰基]氨基} -4-氟苯 基）丙-2-烯酸， (2E)-3-[3-({[3-(3-轻基苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯酸， (2E) -3- {3- [ ({3- [3-(哌嗪-1-基）苯基]萘-1-基}羰基）氨基]苯基}丙-2-烯 酸， (2E)-3-[3-({[3-(吗啉-4-基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯酸， (2E) -3- [4-氟-3- ({[3-(哌陡-1-基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯酸和 (2￡)-3-(3-{[(3-{3-[(二甲基氨基甲酰基）氧基]苯基}萘-1_基）羰基]氨基}苯 基）丙-2-烯酸。
7. 权利要求1-6中任一项的式（1)化合物，其用于治疗或预防人类疾病。
8. 药物组合物，其包含至少一种依据权利要求1-6中任一项的式（1)化合物或所述化 合物的盐或所述化合物的溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物以及至少一种药学上可 接受的辅助剂。
9. 包含至少一种依据权利要求1-6中任一项的式（1)化合物或所述化合物的盐或所述 化合物的溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物、至少一种选自以下的治疗剂和至少一种 药学上可接受的辅助剂的固定组合、非固定组合或各部分的药剂盒：皮质类固醇、抗胆碱能 药物、3 2肾上腺素受体激动剂、Hl受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内 皮素拮抗剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、茶碱、PPARY激动剂、血管紧 张素1激动剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、细胞因子抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原 酶-抑制剂、肺表面活性剂和抗生素以及任何具有抗炎、抗纤维化或支气管舒张作用的治 疗剂。
10. 权利要求1-6中任一项的式（1)和（2)化合物或所述化合物的盐或所述化合物的 溶剂合物或其盐的溶剂合物在制备激动EP2受体的药物组合物中的用途。
11. 权利要求1-6中任一项的式（1)化合物或所述化合物的盐或所述化合物的溶剂合 物或其盐的溶剂合物在制备用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的药物组合物中的用途。
12. 权利要求11的用途，其中所述急性或慢性气道疾病选自支气管哮喘、具有减少的 肺功能和气道高反应性的慢性哮喘性病症、支气管急性恶化、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫 综合征、慢性阻塞性肺病（COPD)、肺纤维化、囊性纤维化和肺动脉高血压。
13. 权利要求1-6中任一项的式（1)化合物或所述化合物的盐或所述化合物的溶剂合 物或其盐的溶剂合物用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的用途。
14. 权利要求13的用途，其中所述急性或慢性气道疾病选自支气管哮喘、具有减少的 肺功能和气道高反应性的慢性哮喘性疾病、支气管急性恶化、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫 综合征、慢性阻塞性肺病（COPD)、肺纤维化、囊性纤维化和肺动脉高血压。
15. 治疗或预防通过EP2受体的激动作用而缓解的疾病的方法，其包括给予有需要的 患者治疗有效量的权利要求1-6中任一项的式（1)化合物或所述化合物的盐或所述化合物 的溶剂合物或其盐的溶剂合物。
【文档编号】C07C233/75GK104507906SQ201380023227
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年4月30日 优先权日:2012年5月3日
【发明者】霍夫迈尔 A., 伯尔 R., 赫斯曼 M., 帕尔 A., 邓克恩 T., 哈通 S., 齐特 C., 福尔茨 J., 普雷希特 C., 马克希雅 M., 贾因 H., 加瓦德 S., 普拉布 A., 蒂瓦里 M., 克切 A., 帕特尔 S. 申请人:塔科达有限责任公司