一种他喷他多的合成方法
【专利摘要】本发明揭示了一种他喷他多的合成方法。该方法包括如下步骤：以间位取代肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到酰胺；酰胺与亲核试剂、亲电试剂反应，引进两个手性中心，得到手性产物；手性产物还原去保护后得到手性醇；手性醇经胺化反应、取代反应得到他喷他多。本发明以便宜易得的(1R,2R)-伪麻黄素为手性辅基，一锅法形成两个手性中心，最后经更简单的脱保护和后续转化，合成他喷他多，能够简化反应路线，能够减少后处理步骤，降低了生产成本，更适于工业应用。
【专利说明】一种他喷他多的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种他喷他多的合成方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002]他喷他多(Tapentadol)，化学名(_)_(IR，2R) _3_(3_ 二甲氨基 _1_ 乙基 _2_ 甲基丙基)苯酌.(英文名(-)-(IR, 2R) -3- (3-dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-propyl)phenol),是由德国Griinenthal制药公司和Johnson&Johnson公司研发的一种具有双重作用机制的新型中枢型镇痛药，2008年11月21日由美国FDA批准上市。研究表明，他喷他多对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛有良好效果，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的其它药物具有更少的副作用，在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景良好，尤其可用于缓解手术中的重度疼痛以及癌痛，本品更易被患者广泛接受和使用。
[0003]现有技术中，从最早的欧洲专利EP0693475开始，对于他喷他多的合成路线有很多报道。其中以中国医学科学院药物研究所在2012年所申报的世界专利W02012069004最
具代表性。其合成路线如下；
[0004]
【权利要求】
1.一种他喷他多的合成方法，包括如下步骤: 以间位取代肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到酰胺； 酰胺与亲核试剂、亲电试剂反应，引进两个手性中心，得到手性产物； 手性产物还原去保护后得到手性醇； 手性醇经胺化反应、取代反应得到他喷他多。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其包括如下合成路线:
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述手性辅基为(1R，2R)_伪麻黄素。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述间位取代肉桂酸的取代R基包括甲基、乙基、苄基或乙酰基。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述亲核试剂包括乙基锂，乙基溴化镁和乙基氯化镁中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述亲电试剂包括碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲基甲磺酸酯乙基锂和甲基对甲苯磺酸酯中的一种或几种的组合。
7.—种权利要求1或2所述的合成方法，包括如下步骤: 步骤一，以间甲氧基肉桂酸为起始原料，溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，搅拌后加入(IR，2R)-伪麻黄素，反应得到化合物B，其中R为甲基； 步骤二，将化合物B和氯化锂溶于四氢呋喃中，液氮冷却，滴加乙基锂，搅拌后，慢慢滴加碘甲烷，反应得到化合物C，其中R为甲基； 步骤三，将化合物C溶于醋酸中，加热回流，浓缩，得到油状物，将该油状物溶于四氢呋喃，慢慢滴加锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液，加热回流，反应得到化合物D，其中R为甲基； 步骤四，将化合物D和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加甲基磺酰氯，搅拌，加入二甲胺盐酸盐，反应得化合物E，其中R为甲基； 步骤五，将化合物E和蛋氨酸在甲基磺酸中反应，产物溶于乙酸乙酯，滴加4M盐酸乙酸乙酯溶液，得到化合物F，即盐酸他喷他多。
8.根据权利要求7所述的合成方法，该方法还包括淬灭反应、提纯的步骤。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于: 步骤一中，反应物用量以体积计，间甲氧基肉桂酸:二氯甲烷:三乙胺:特戊酰氯:(IR, 2R)-伪麻黄素=1:10:3:1:1; 步骤二中，反应物用量以体积计，化合物B:氯化锂:四氢呋喃:乙基锂:碘甲烷=1:5:10:2:3 ； 步骤三中，反应物用量以体积计，化合物C:醋酸:四氢呋喃:锂代氨硼烷的四氢呋喃溶液=1:10:15:3 ； 步骤四中，反应物用量以体积计，化合物D:三乙胺:二氯甲烷:甲基磺酰氯:二甲胺盐酸盐=1:4:20:1.2:1.5 ； 步骤五中，反应物用量以体积计，化合物E:蛋氨酸:甲基磺酸:乙酸乙酯:4M盐酸乙酸乙酯溶液=1:2:5:10:2。
【文档编号】C07C213/00GK103787898SQ201410022261
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月17日 优先权日:2014年1月17日
【发明者】李斌峰, 陈剑戈, 孙涛 申请人:暨明医药科技（苏州）有限公司