一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法。是以氟苯尼考及琥珀酸酐为原料，在丙酮或四氢呋喃的溶剂中加入DMAP为催化剂，反应6～8小时制得。主要特征在于反应中氟苯尼考及琥珀酸酐的摩尔、质量比，以及反应过程中温度、时间控制，从而大大提高了产品的收率。另外本发明还具有原料易获取，操作简单，反应时间较短，对环境污染小，溶剂可回收利用降低成本等优点。
【专利说明】一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成【技术领域】，具体涉及一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法。
【背景技术】
[0002]氟苯尼考(florfenicol)又称氟甲砜霉素，是第三代氯霉素类广谱抗生素，该药具有抗菌谱广、无潜在致再生障碍性贫血作用和应用安全等特点，广泛用于治疗各种畜禽和水产动物的细菌性感染。氟苯尼考在结构上以F原子取代了氯霉素的-OH和以甲砜基(CH3SO2-)基团取代了氯霉素的硝基(-NO2)基团。相对于氯霉素，其在达到比氯霉素更好的抗菌效果的同时不会引起再生性障碍贫血，但该药水溶性较差，约为1.3mg/ml，大大限制了其制剂的开发和临床中的应用。目前提高氟苯尼考水溶性的方法主要有两大类:一是物理方法，包括微粉化法、环糊精包合法、固体分散体法等。另一种是化学方法，如先灵一葆雅公司开发的氟苯尼考磷酸酯，其钠盐溶解度高达700mg/ml。但该产品合成反应条件苛刻，所需试剂昂贵且不易得，不适合工业化生产。[0003]为了提高氟苯尼考的溶解性进而提高其生物利用度，根据前药原理，经过前期研究得到氟苯尼考的一种水溶性前药氟苯尼考琥拍酸酯(florfenicol succinic, Fs),其钠盐氟苯尼考琥拍酸钠(florfenicol Sodium succinic, Fs-Na)在水溶液中的溶解度可达500 mg /mL。氟苯尼考琥珀酸酯是一种白色或类白色的结晶性粉末，分子式为C16H17C12NSO7F,化学命名为2，2-二氯-N-( 1_(氟甲基)-2-羟-2-〔4_(甲基磺酰)苯基〕乙基)乙酰胺琥珀酸酯。氟苯尼考琥珀酸钠是根据前药原理设计合成的，通过体外抑菌实验的最低抑菌浓度(MIC)对前药(氟苯尼考琥拍酸酯)与氟苯尼考(母药)抗菌活性进行了对比考察，研究表明氟苯尼考经修饰前后体外的MIC有显著的差异，但后期通过对氟苯尼考的药代动力学研学研究发现，前药氟苯尼考琥珀酸酯在动物体内能够迅速转化为母药，从而发挥药效。因此成功合成氟苯尼考琥珀酸酯极为重要。传统的氟苯尼考琥珀酸酯的合成方法在生产过程中存在了较大的缺陷，距工业化大生产还有一定的距离。本发明从工业化大生产角度考虑，在原有的合成路线基础上，通过改变原有的试剂和催化剂以及其之间的比例对氟苯尼考琥珀酸酯的合成工艺进行优化，旨在提高氟苯尼考琥珀酸酯的产率为其工业化生产奠定基础。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的核心技术问题是提供一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，建立闻效的合成路线。
[0005]本发明解决其技术问题采用的技术方案是:一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，包括以下步骤:(I)将氟苯尼考、琥珀酸酐置于四氢呋喃、吡啶、与丙酮有机溶剂中(氟苯尼考与琥珀酸酐的摩尔比为1:0.9~1.5)20~70°C搅拌下加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(4- 二甲氨基吡啶的重量为氟苯尼考的0.01~0.05倍)反应4~10小时，TLC跟踪，反应完成后，减压蒸馏，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠溶液，至无气泡产生，过滤，滤液调pH至2左右，搅拌待析出晶体后，抽滤，水洗，烘箱中烘干，得粗品。(2)将上一步所得固体溶于甲醇、丙酮有机试剂中，加入少量活性炭(加入活性炭的量为上一步所得粗品的0.1~0.2倍)，加热至40~45°C搅拌20~30分钟，过滤，滤液搅拌下倒入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱中静置I小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体，收率85%以上。
[0006]进一步，步骤(1)中将氟苯尼考及琥珀酸酐置于丙酮中效果最好。
[0007]进一步，步骤(1)中65°C搅拌下加入4- 二甲氨基吡啶后，反应6小时效果最好。
[0008]进一步，步骤(2)中将上一步所得固体溶于甲醇中，活性炭的量为0.2倍效果最好。
[0009]进一步，步骤(2)中加热至45°C搅拌30分钟，加入蒸馏水后，冰箱中静置I小时效
果最好。
[0010]本发明之一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，采用了以氟苯尼考为原料，与丁二酸酐在有机溶剂中，以4-二甲基氨基吡啶为催化剂反应制得，大大提高了目标产物的收率，且使用过后的有机溶剂可回收利用，降低了成本。另外本发明还具有原料易得、较廉价，步骤简单，易操作，环境较友好等优点，产品收率可达85%以上，高效液相色谱纯度在99%以上。
【具体实施方式】
[0011]以下结合实施例对本发明作进一步说明。
[0012]实施例1
将36g氟苯尼考及IOg 丁二酸酐置于250mL丙酮的圆底烧瓶中，搅拌下加入4- 二甲氨基吡啶0.8g后，加热至65°C回流反应6小时，减压蒸馏，除去溶剂后边搅拌边加入饱和的碳酸氢钠水溶液，无气泡产生后过滤，滤液调PH至2左右析出晶体后放冷，静置片刻后抽滤，用水洗，烘箱中烘干，得粗品。将上一步所得固体溶于200mL甲醇中，加入Sg活性炭，水浴加热至45°C后搅拌30分钟，过滤除去活性炭，滤液边搅拌边加入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱静置1小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体39g，收率89%。
[0013]实施例2
将36g氟苯尼考及IOg琥拍酸酐置于250mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，搅拌下加入4- 二甲氨基吡啶0.7g后，加热至65°C回流反应8小时，减压蒸馏，除去溶剂后边搅拌边加入饱和的碳酸氢钠水溶液，无气泡产生后过滤，滤液调PH至2左右析出晶体后放冷，静置片刻后抽滤，用水洗，烘箱中烘干，得粗品。将上一步所得固体溶于200mL甲醇中，加入8g活性炭，水浴加热至45°C后搅拌30分钟，过滤除去活性炭，滤液边搅拌边加入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱静置I小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体38g，收率86.4%。
[0014]实施例3
将36g氟苯尼考及10g 丁二酸酐置于220mL丙酮和30ml吡啶的圆底烧瓶中，搅拌下加入4- 二甲氨基吡啶0.Sg后，加热至65°C反应8小时，减压蒸馏，除去溶剂后边搅拌边加入饱和的碳酸氢钠水溶液，无气泡产生后过滤，滤液调PH至2左右析出晶体后放冷，静置片刻后抽滤，用水洗，烘箱中烘干，得粗品。将上一步所得固体溶于200mL甲醇中，加入8g活性炭，水浴加热至45°C后搅拌30分钟，过滤除去活性炭，滤液边搅拌边加入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱静置I小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体38.5g，收率88%。
【权利要求】
1.一种制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，其特征在于包括以下内容:将氟苯尼考及琥珀酸酐溶于有机溶剂中搅拌下加入催化剂后反应4~10小时，减压蒸馏，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠至无气泡后过滤，滤液调PH至2左右，搅拌待析出晶体后，抽滤，水洗，烘箱中烘干，得固体后，将所得固体溶于水溶性有机试剂中，加入少量活性炭加热至40~45°C搅拌20~30分钟，过滤，滤液搅拌下倒入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱中静置，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体，收率85 %以上。
2.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，其特征在于氟苯尼考与琥珀酸酐的摩尔比为1:0.9~1.5效果最好。
3.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，其特征在于将氟苯尼考及琥珀酸酐置于丙酮溶剂中效果最好。
4.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，其特征在于65°C搅拌下加入4- 二甲氨基吡啶作催化剂后，反应6小时效果最好。
5.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，其特征在于将将上一步所得固体溶于甲醇中，活性炭的量为0.2倍效果最好。
6.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考琥珀酸酯的方法，其特征在于加热至45°C搅拌30分钟，加入蒸 馏水后，冰箱中静置I小时效果最好。
【文档编号】C07C315/04GK103880719SQ201410116236
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】张梅, 彭学东, 赵金召, 叶俊 申请人:张家港威胜生物医药有限公司