一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法
【专利摘要】一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，属于药物中间体合成【技术领域】。它是一种生产多种药物的重要中间体，被广泛的应用于有机合成与制药工业领域，本发明提供了一种以间氟苯胺为原料，依次通过氯化苄实现氨基保护，Vilsmeier-Haack反应甲酰化，Pinnick氧化成羧酸，再通过Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸的方法，适用于批量生产。本发明的优点为以已工业化生产的间氟苯胺为原料，可以大大降低成本和生产周期；工艺操作简单、安全，中间体及产品纯度高98%以上，以间氟苯胺计四步收率高达57.4%。
【专利说明】—种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物中间体合成【技术领域】，具体涉及一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]4-氨基-2-氟苯甲酸是多种药物的重要中间体，被广泛应用于有机合成与制药工业领域。
[0003]目前，4-氨基-2-氟苯甲酸的工艺制备方法主要有W02001042198，W02004011460，W02007138033, W02010034796, W02010132615报道的以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，经过Pd/C加氧还原制备得到，而其原料2_氣_4_硝基苯甲酸也往往是通过2_氣_4_硝基甲苯与强氧化性的高锰酸钾或重铬酸钾氧化制备；此外，还有W02008118758，W02010035166报道的以2-氟-4-氨基苯甲腈为原料通过碱性水解制备得到。以上方法，不管是哪种方法，其原料都不是常规中间体，需要定制，价格比较昂贵，而且使用高锰酸钾或者重铬酸钾会产生大量的废水和重金属污染，并且存在着很大的安全隐患。
[0004]间氟苯胺是一种常见的医药、农药中间体，已实现大规模工业化商品生产，来源广泛，价格便宜。有相关文献(Lennart Florvall, et al.J.Med.Chem.1986, 29,2250-2256)报道以间氟苯胺为原料，通过苄基保护，再通过Vilsmeier-Haack反应甲酰化能制备4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛。醛类化合物可以通过Pinnick氧化制备羧酸，但是芳胺醒类化合物Pin nick氧化的效果往往不好。
【发明内容】
[0005]针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种原材料价廉易得、操作简单、对设备要求低且收率高的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法。
[0006]所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于以间氟苯胺为原料，依次通过氯化节进行氨基保护、ViIsmeier-Haack反应甲酰化、Pinnick氧化成羧酸、再由Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸。
[0007]所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于具体步骤如下:
O以间氟苯胺为原料，依次加入碳酸钾、碘化钾和N，N-二甲基甲酰胺，溶解后将反应液加热至100°C，滴加氯化苄，1-3小时滴加完毕继续反应至原料消失，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入冰水，降温至0-5°C，搅拌析出固体，静置，抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到白色固体N，N- 二苄基-3-氟苯胺；
2)向步骤I)制得的N，N-二苄基-3-氟苯胺加入N，N- 二甲基甲酰胺溶解，滴加三氯氧磷，滴加结束后继续反应，反应结束后，倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到淡黄色固体4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛；
3)向步骤2)制得的4-(二苄基氨基)-2-氟苯甲醛加入有机溶剂、磷酸二氢钠溶液和双氧水，控制体系温度为10-40°C，滴加亚氯酸钠溶液，HPLC跟踪反应，待4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛反应完毕后，降温至0-5°C，静置，抽滤，干燥后得到白色固体4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲酸，母液减压回收溶剂；
4)向步骤3)制得的4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲酸加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下通入氢气除去氧气，再升温至40-60°C，在4-10个大气压下反应3-10小时，HPLC跟踪反应，反应完毕后，过滤回收催化剂，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸。
[0008]所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤I)所述的氯化苄与间氟苯胺的摩尔比为2.4 - 3.0:1。
[0009]所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2)滴加三氯氧磷前控制水浴温度为10-20°C，滴加三氯氧磷时控制内温不超过20°C，滴加完毕后在20°C反应半小时，再升温至100°C，GC跟踪反应原料消失，反应结束。
[0010]所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的冰碱水由110 g氢氧化钠溶于2 L水中制得。
[0011]所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述有机溶剂为丙酮或乙腈，4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛与有机溶剂的质量体积比为0.05-0.2 g/ml。
[0012]所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述的磷酸二氢钠溶液的溶度为0.67-2.67mol.Ι^，4- (二苄基氨基)_2_氟苯甲醛与磷酸二氢钠溶液中的磷酸二氢钠质量比为1:0.08-0.32。
[0013]所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述亚氯酸钠溶液的浓度为3-6mol *^,4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛与亚氯酸钠溶液中的亚氯酸钠摩尔比为 1:2-4。
所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛与双氧水溶液的双氧水摩尔比为1:1-3。
[0014]所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤4)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲酸与Pd/C催化剂的质量比1:0.05-0.2。
[0015]上述反应过程如下:
【权利要求】
1.一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于以间氟苯胺为原料，依次通过氯化节进行氨基保护、Vilsmeier-Haack反应甲酰化、Pinnick氧化成羧酸、再由Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于具体步骤如下: O以间氟苯胺为原料，依次加入碳酸钾、碘化钾和N，N-二甲基甲酰胺，溶解后将反应液加热至100°C，滴加氯化苄，1-3小时滴加完毕继续反应至原料消失，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入冰水，降温至0-5°C，搅拌析出固体，静置，抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到白色固体N，N- 二苄基-3-氟苯胺； 2)向步骤I)制得的N，N-二苄基-3-氟苯胺加入N，N- 二甲基甲酰胺溶解，滴加三氯氧磷，滴加结束后继续反应，反应结束后，倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到淡黄色固体4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛； 3)向步骤2)制得的4-(二苄基氨基)-2-氟苯甲醛加入有机溶剂、磷酸二氢钠溶液和双氧水，控制体系温度为10-40°C，滴加亚氯酸钠溶液，HPLC跟踪反应，待4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛反应完毕后，降温至0-5°C，静置，抽滤，干燥后得到白色固体4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲酸，母液减压回收溶剂； 4)向步骤3)制得的4-(二苄基氨基)-2-氟苯甲酸加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下通入氢气除去氧气， 再升温至40-60°C，在4-10个大气压下反应3-10小时，HPLC跟踪反应，反应完毕后，过滤回收催化剂，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤I)所述的氯化苄与间氟苯胺的摩尔比为2.4 - 3.0:10
4.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2)滴加三氯氧磷前控制水浴温度为10_20°C，滴加三氯氧磷时控制内温不超过20°C，滴加完毕后在20°C反应半小时，再升温至100°C，GC跟踪反应原料消失，反应结束。
5.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的冰碱水由110 g氢氧化钠溶于2 L水中制得。
6.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述有机溶剂为丙酮或乙腈，4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛与有机溶剂的质量体积比为0.05-0.2g/ml0
7.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述的磷酸二氢钠溶液的溶度为0.67-2.67mol *^,4- (二苄基氨基)_2_氟苯甲醛与磷酸二氢钠溶液中的磷酸二氢钠质量比为1:0.08-0.32。
8.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述亚氯酸钠溶液的浓度为3-6mol *^,4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛与亚氯酸钠溶液中的亚氯酸钠摩尔比为1:2-4。
9.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3)所述4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲醛与双氧水溶液的双氧水摩尔比为1:1-3。
10.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤4)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，4- (二苄基氨基)-2-氟苯甲酸与Pd/C催化剂的质量比1:0.0 5_0.2ο
【文档编号】C07C227/18GK103980135SQ201410210552
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月19日 优先权日:2014年5月19日
【发明者】陈丹峰, 王忠美, 安友, 林邦平 申请人:浙江朗华制药有限公司